MANEJO PRACTICO DE ANTIDIABETICOS ORALES EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL.

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Asesores : Javier Acha, Fernando de Alvaro, Victor Férnandez Gallego, Pablo Gómez García, Martín López de la Torre, Alberto Martínez Castelao, Ramón Romero. INTRODUCCIÓN: IMPORTANCIA DE LA ENFERMEDAD RENAL EN LA DIABETES MELLITUS. PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIDIABÉTICOS DE ADMINISTRACIÓN ORAL.INDICACIONES CLINICAS DE LOS ANTIDIABÉTICOS ORALES EN LA INSUFICIENCIA RENAL ANTES DEL TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO.USO DE ANTIDIABÉTICOS ORALES EN PACIENTES SOMETIDOS A TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO:Hemodiálisis y diálisis peritoneal.Trasplante renal.ANTIDIABÉTICOS ORALES EN LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RENAL. IMPORTANCIA DE LA ENFERMEDAD RENAL EN LA DIABETES MELLITUSLa diabetes mellitus (DM) y la enfermedad renal crónica (ERC) representan hoy día dos de los principales problemas de salud pública del siglo XXI, tanto por su elevada prevalencia, como por su importante morbimortalidad cardiovascular. Son dos enfermedades estrechamente relacionadas, ya que la DM es la principal causa de ERC en tratamiento renal sustitutivo en el mundo desarrollado, y la ERC representa una de las complicaciones más graves de la DM y la que condiciona su pronóstico.La DM es la principal causa de insuficiencia renal en tratamiento sustitutivo (diálisis o trasplante) en nuestro medio. Los datos del registro de diálisis y trasplante de la Sociedad Española de Nefrología correspondiente al año 2002 y que recogen datos del 85 % de la población española, muestran que la incidencia de pacientes que precisaron tratamiento renal sustitutivo fue de 131 p.m.p., representando la DM el 21 % de esta incidencia (1). En EEUU las cifras son más alarmantes con una incidencia de 338 casos p.m.p. en el año 2003, siendo la DM la causa del 44,8 %(2). La DM tipo 2 es la que experimenta un mayor aumento. En un trabajo reciente se estima que la prevalencia de DM pasará de un 2,8 % en el año 2000 al 4,4 % de la población general en el año 2030 (3).Por otra parte se calcula que en el año 2005 había más de 40.000 personas, sólo en España, en tratamiento renal sustitutivo, cifra que se estima que se duplicará en los próximos 10 años debido al envejecimiento progresivo de la población y al aumento, entre otros, en la prevalencia de otros procesos crónicos como la DM. Es importante reseñar que la ERC tiene un curso progresivo, con varias fases (4) (Tabla 1), en las que el tratamiento renal sustitutivo es el estadio final al que solo llegan un pequeño número de pacientes, ya que la mayoría fallecen, fundamentalmente por eventos cardiovasculares, antes de llegar a la diálisis o al trasplante. En un seguimiento a 5 años de 27.998 adultos en EEUU con filtrado glomerular (FG) estimado inferior a 90 ml/min, la necesidad de diálisis en aquellos pacientes que inicialmente tenían estadios 2, 3 y 4 de ERC fue de 1.1, 1.3 y 19.9 %. Sin embargo la mortalidad fue del 19.5, 24.3 y 45.7 % respectivamente (5). La importancia de la ERC se pone todavía más de manifiesto si se tiene en cuenta que un porcentaje importante de estos pacientes, y al igual que ocurre con los diabéticos tipo 2 están sin diagnosticar. En la población americana, la encuesta de salud NANHES III mostró una prevalencia de ERC del 11 % de la población adulta (6). En la población española, las estimaciones iniciales muestran una prevalencia al menos similar (7-9). El estudio EPIRCE (Epidemiología de la Insuficiencia Renal Crónica en España) definirá con claridad la realidad de la ERC en España. Datos del estudio piloto en Orense confirman una prevalencia de ERC del 12,7 %. Un 5,7 % corresponden a pacientes con ERC en estadios 3-5, esto es, con FG estimado inferior a 60 ml/min (10). Traducido a la población española actual (INE censo 2005), se traduciría en 4.425.000 adultos con ERC Estadios 1-5 y 1.770.000 con ERC E-3-5, esto es, con insuficiencia renal. La prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, y especialmente la DM tipo 2 en esta población con ERC es muy superior a la población sana. (OR para DM: 4,481) (10)En esta dicotomía DM - ERC no puede establecerse en todos los casos una relación causa-efecto, sino que los mismos factores patogénicos pueden influir en el desarrollo de estas dos patologías. Así, el síndrome metabólico, caracterizado por obesidad abdominal, hipertensión, hipertrigliceridemia, descenso de las HDL e hiperglucemia se ha asociado no sólo a un aumento en el riesgo de desarrollar DM y de sufrir eventos cardiovasculares, sino también ERC (11,12). Así, recientemente se ha sugerido que el riesgo de aparición de microalbuminuria y ERC aumenta de forma paralela al número de componentes del síndrome metabólico, independientemente de la edad, sexo, raza y la presencia de otros factores de riesgo de la ERC (13). Además, en un trabajo reciente del Estudio Framingham Heart, en un seguimiento a 7 años de 2398 pacientes, un 7 % desarrollaron ERC estadios 3-5. El riesgo de desarrollar ERC fue proporcional al estado glucémico de los pacientes. Así, en aquellos que basalmente presentaban intolerancia hidrocarbonada el riesgo fue de 1,65. En los que desarrollaron DM durante el seguimiento, el riesgo fue de 3,22 y los que ya tenían DM al inicio del seguimiento tuvieron un riesgo del 4,69 (14).La microalbuminuria continua siendo el indicador más importante de fallo renal tanto en los diabéticos tipo 1 como los del tipo 2 y es el primer signo de nefropatía incipiente. Aproximadamente un 20-40 % de los pacientes con DM tipo 2 desarrollarán microalbuminuria (15) El riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular tanto de la microalbuminuria como de la nefropatía diabética establecida es bien conocido (16-18) La propia ERC representa un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular (19-20). Por todo ello se hace necesario implementar estrategias que permitan detectar precozmente la existencia de ERC en todo paciente diabético, lo que permitirá iniciar tratamientos efectivos para prevenir la progresión de la lesión renal, optimizar el tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular modificables coexistentes y, lo que es especialmente importante en los DM añosos, disminuir la yatrogenia derivada de tratamientos no ajustados al grado de insuficiencia renal (21)La enfermedad renal en la DM no sólo es el bien caracterizado curso evolutivo de la nefropatía diabética. De hecho hasta un 33 % de los adultos diabéticos con ERC estadios 3-5 no presentan albuminuria o retinopatía (22). En la mayoría de estos casos la ERC es consecuencia del ambiente aterogénico y del daño vascular sistémico consecuencia de los múltiples factores de riesgo cardiovascular de los pacientes con DM tipo 2. DESPISTAJE DE ENFERMEDAD RENAL EN EL PACIENTE DIABETICOA pesar de las recomendaciones de las distintas guías clínicas (23-25), en una gran proporción de diabéticos tipo 2 no se hacen pruebas de función renal (26). Las recomendaciones de la Nacional Kidney Foundation- KDOQI (27) y las de las Guías de HTA y Riñón de la Sociedad Española de Nefrología (28) son las de que en los pacientes en riesgo de ERC, entre los que se incluyen todos los diabéticos, debe de efectuarse una proteinuria y/o microalbuminuria en muestra simple de orina, un sedimento de orina y una estimación del FG a través de la creatinina sérica. (Tabla 2). - En los DM tipo 2 se recomienda determinar la proteinuria al menos al diagnóstico de la enfermedad y una vez al año. En caso de que sea negativa, debe determinarse la microalbuminuria en muestra simple (Tabla 2) (29)- La Creatinina sérica de forma aislada no es un buen marcador del FG, especialmente en los ancianos y en las mujeres, en los en un aproporción importante, la creatinina sérica puede estar en el rango de normalidad del laboratorio y existir insuficiencia renal (ERC estadio 3: Filtrado glomerular < 60 ml/min) (30). El aclaramiento de creatinina tampoco es un buen marcador, fundamentalmente por errores en la recogida de la muestra. Es por ello por lo que la utilización de estimaciones del filtrado glomerular a través de formulas a partir de la Creatinina sérica, especialmente la MDRD, o en su defecto, la de Cockcroft aporta una información mucho más exacta, y es la que debe de utilizarse anualmente en los DM tipo 2 como cribaje de ERC. (Tabla 2). Estudios recientes en grandes poblaciones han demostrado la conexión entre el filtrado glomerular estimado y la incidencia de eventos cardiovasculares y renales (31, 32). La tendencia de los últimos años es que los laboratorios incorporen a sus informes de laboratorio el filtrado glomerular estimado junto al valor de la creatinina sérica.ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN EL DIABÉTICO CON ERCEl abordaje es multifactorial e incluye la utilización de fármacos hipotensores, preferentemente con bloqueantes del sistema renina-angiotensina, un buen control glucémico y el tratamiento de la dislipemia. La utilización de hipotensores y especialmente de fármacos bloqueantes del sistema renina-angiotensina ha sido extensivamente evaluada y se han demostrado eficaces tanto en prevención primaria de la nefropatía diabética como en el tratamiento de la nefropatía ya establecida, ya que permiten disminuir la velocidad de progresión de la misma (16, 23). Los efectos beneficiosos de estos fármacos son mayores cuanto más precoz se detecta la ERC y han demostrado su coste-efectividad en varios estudios, tanto en EEUU como en España (33-37).La hiperglucemia es necesaria para el desarrollo de nefropatía diabética. Sin embargo, el grado de control metabólico que es capaz de proteger a los pacientes de las complicaciones renales ha sido objeto de debate, ya que la evidencia científica disponible es mucho menor que la que existe con el tratamiento hipotensor. Sin embargo, el estudio UKPDS se demostró una relación lineal entre la hiperglucemia y el desarrollo y progresión del daño renal. Cualquier descenso del 1 % de la HbA1c, incluso por debajo del 7 % se acompañó de reducciones de 21% en la mortalidad y de un 37 % de descenso en la tasa de incidencia de micro-macroalbuminuria y retinopatía diabética (38). El objetivo a conseguir en el diabético es el mejor control glucémico posible mediante un tratamiento individualizado, combinando las diversas opciones de antidiabéticos orales que hoy existen y/o insulina, siempre teniendo en cuenta que si ya existe ERC, debe de ajustarse la dosis de los fármacos al FG o incluso evitarse la utilización de determinados fármacos..La opción terapéutica que ha resultado más eficaz es el intensivo y multifactorial (39). El estudio Steno 2 demostró que este abordaje (consejo dietético, dejar de fumar, tratamiento intensivo de la dislipemia, hiperglucemia e hipertensión arterial, IECAs y aspirina), fue capaz de disminuir en un 50 % la progresión de las complicaciones microvasculares de la DM (40). En un análisis posterior tras 7,8 años de seguimiento, se confirmaron los datos anteriores y, además, un descenso del 53 % de los eventos cardiovasculares (41). Otros trabajos han demostrado que este abordaje permite también mantener a largo plazo la función renal y la normoalbuminuria en pacientes con DM y microalbuminuria (42)Hay dos aspectos más a tener en cuenta en el tratamiento del diabético con ERC. El primero es la necesidad de un enfoque multidisciplinario en el que varios especialistas estén implicados. Así, diversos estudios prospectivos y retrospectivos han demostrado que los pacientes con ERC remitidos precozmente al nefrólogo mantienen más tiempo la función renal y, tienen menos morbi-mortalidad en fases avanzadas de la ERC (43-46). El segundo, y punto importante a tener en cuenta en todo paciente con ERC, es el de evitar la yatrogenia. Para ello es muy importante conoce el FG estimado y ajustar la dosis de fármaco a este filtrado glomerular. El paciente diabético con ERC es muy propenso al hipoaldosteronismo hiporreninémico y, por tanto a la hiperpotasemia, con lo que una especial precaución y una rigurosa monitorización debe hacerse con todos los fármacos que retengan potasio (IECAs, ARAII, AINEs, betabloqueantes y diuréticos ahorradores de potasio). Las pruebas radiológicas con contrastes deben de restringirse a lo estrictamente necesario, por el riesgo de agravar la nefropatía. Por último, el tipo y la dosis de antidiabético oral debe de ajustarse según las indicaciones que se harán en capítulos posteriores. PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIDIABÉTICOS ORALESEn este apartado citaremos las características más relevantes de esta clase de fármacos centrándonos sobre todo en aquellas que puedan ayudar a comprender mejor su efecto y a facilitar su buena utilización.Los fármacos antidiabéticos orales (ADO) comercializados en España junto con sus nombres comerciales, las diversas presentaciones y las dosis más frecuentemente utilizadas figuran en la Tabla 4.1. Fármacos estimulantes de la liberación de insulina: sulfonilureas y meglitinidas 1.1. Sulfonilureas Hace más de 50 años que se comenzaron a utilizar las sulfonilureas para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Son derivados de las sulfamidas en los que la estructura sulfonilurea es esencial para su efecto hipoglucemiante. Reducen la glucemia en ayunas una media de 60-70 mg/dl y la HbA1c entre un 0,8 y un 2%. 1.1.1. Mecanismo de acción Tienen un mecanismo de acción antidiabético complejo, por un lado actúan sobre las células beta induciendo la secreción de insulina preformada, tanto basal como estimulada por la ingesta, para ello es preciso que las células beta sean funcionantes y por otra parte mejoran la captación y utilización de glucosa mediada por insulina en los tejidos periféricos. Reducen ligeramente la liberación de glucagón y pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de insulina al reducir su aclaramiento hepático (47).La potencia intrínseca de cada fármaco es importante para determinar la dosis más eficaz. No obstante, la respuesta clínica para controlar la hiperglucemia no es significativamente diferente entre los diversos secretagogos de insulina cuando se utilizan a sus dosis eficaces.1.1.2. Características de sulfonilureas. La gama de dosis que se utiliza es función de su potencia intrínseca, el inicio y la duración de la acción dependen de sus propiedades farmacocinéticas (Tabla 5).Las sulfonilureas se metabolizan en el hígado dando lugar a metabolitos activos (glipizida), parcialmente activos (glibenclamida, glimiperida, gliquidona) e inactivos, que se excretan en cantidades mas o menos significativas por vía renal. La excreción biliar es significativa en gliburida y glimeperida y algo menor con glipizida. En el caso de las sulfonilureas que se eliminan por vía renal debe evitarse su utilización en pacientes con insuficiencia renal estadio 3,4 y 5. Es conveniente evitar la glibenclamida en pacientes con insuficiencia renal, incluso leve, debido a que varios de sus metabolitos se excretan por vía renal y son moderadamente activos con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, en alguna de ellas, la participación renal en su eliminación es limitada por lo que pueden utilizarse en insuficiencia renal aunque teniendo presente que siempre puede existir un cierto riesgo de aparición de hipoglucemias (48). Las sulfonilureas se metabolizan en el hígado dando lugar a diversos metabolitos activos, parcialmente activos e inactivos, que se excretan en cantidades mas o menos importantes por vía renal. La excreción biliar es significativa en gliquidona y en menor grado pero también significativo en glimeperida y glipizida. En caso de utilizar sulfonilureas en pacientes con insuficiencia renal se aconseja utilizar las de excreción biliar (Tabla 5).El efecto secundario más frecuente de las sulfonilureas es la hipoglucemia. Además pueden producir: náuseas, vómitos, hiperacidez gástrica, dolor epigástrico, anorexia, diarrea, disgeusia, cefaleas, mareos y parestesias.Muchos fármacos interaccionan con las sulfonilureas y siempre que el control de la diabetes se modifique inesperadamente, debe sospecharse una interacción medicamentosa. Entre los fármacos que potencian la acción de las sulfonilureas están el alcohol, ácido acetilsalicílico, beta bloqueantes, sulfonamidas, fenilbutazona, dicumarol, fibratos, IMAO, antidepresivos tricíclicos, IECA, AINE, alopurinol, antihistaminicos H2 y los esteroides anabolizantes. Reducen el efecto hipoglicemiante de las sulfonilureas: rifampicina, barbitúricos, anticonceptivos orales, tiazidas, corticoides y hormonas tiroideas. Las sulfonilureas están contraindicadas durante el embarazo. 1.2. Análogos de la meglitinida Estimulan la secreción de insulina de forma similar a las sulfonilureas sus propiedades farmacocinéticas les confieren una rápida aparición de su efecto y una corta duración de acción. . Reducen la glucemia en ayunas una media de 60-75 mg/dl y la HbA1c entre un 0,8 y un 2%. Como todos los estimulantes de la secreción de insulina su efecto secundario mas importante es la inducción de hipoglucemia.1.2.1. Repaglinida Es un secretagogo de insulina no sulfonilurea (49). Su absorción oral es rápida alcanzando su concentración plasmática máxima (Cmax) en 1 hora. Su vida media en plasma es de 1 h. Se metaboliza en el hígado y sus metabolitos son inactivos. La duración de la acción de la repaglinida es de unas 4 h. Debido a su corta duración de acción, debe administrarse 15 minutos antes de cada comida y la incidencia de hipoglucemia es baja. La dosis usual es de 0,5 a 2 mg al inicio de cada comida. La dosis máxima por comida es de 4 mg y de 16 mg al día. La repaglinida reduce las oscilaciones de la glucemia tanto en ayunas como postpandrial.La repaglinida se elimina principalmente por la bilis y por lo tanto, la excreción no se modifica en presencia de insuficiencia renal y no es necesario ajustar las. Solo el 8% de la dosis administrada se elimina por vía renal. Está contraindicada su utilización junto con el gemfibrozilo.1.2.2. Nateglinida La nateglinida es un secretagogo de insulina no sulfonilurea derivado de la fenilalanina. Su absorción oral es rápida (Cmax plasmática a las 1,5-2 h). Su vida media en plasma es de 1,4 h. Su indicación es casi exclusivamente la de reducir las oscilaciones de glucemia postpandrial (GPA). La nateglinida se administra a dosis de 120 mg antes de cada comida. Se puede reducir la dosis a 60 mg en pacientes con aumentos mínimos de la GPA.En pacientes con insuficiencia renal estadios 3 y 4 es necesario reducir la dosis. Aunque existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, la disponibilidad sistémica y la semivida en los pacientes diabéticos con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min) es comparable entre los pacientes que requieren hemodiálisis y las personas sanas. Aunque la seguridad no está comprometida en esta población, podría ser necesario ajustar la dosis ante una posible Cmax baja. No obstante, el hecho de que en España solo esté autorizado su uso asociada a metformina dificulta su uso en insuficiencia renal.Las diferencias más significativas entre las sulfonilureas y las meglitinidas quedan reflejadas en la tabla 62. Metformina En 1995 se introdujo en Estados Unidos la metformina para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DM2, después de haberse utilizado en Europa desde principios de la década de los 60. Actúa frente a factores de riesgo cardiovascular independientes del control glucémico. Puede ser útil en otras enfermedades asociadas a insulino-resistencia como el síndrome del ovario poliquístico.La metformina es un miembro de la clase de las biguanidas, derivados de la guanidina. La metformina no conlleva el riesgo de producción de acidosis láctica, que tienen otras biguanidas, si se prescribe de forma adecuada y en la actualidad se utiliza como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos. .Reduce la glucemia en ayunas una media de 50-70 mg/dl y la HbA1c entre un 1,4 y un 1,8%.3.1. Mecanismos de acción Los principales mecanismos de acción de la metformina son (50): reduce la gluconeogenesis y aumenta la utilización de glucosa por el tejido muscular, disminuye la absorción intestinal de glucosa y sensibiliza los tejidos a la acción de la insulina reduciendo la resistencia a ella en los pacientes diabéticos.Otros efectos de la metformina que contribuyen a reducir la glucemia comprenden la supresión (independiente de la insulina) de la oxidación de los ácidos grasos y la reducción de la hipertrigliceridemia. A través de estos efectos, la metformina reduce el suministro de energía para la gluconeogénesis y mejora el ciclo glucosa-ácido graso. La metformina también aumenta el metabolismo de la glucosa, sobre todo en el lecho esplénico, lo que puede tener efectos beneficiosos tanto sobre la reducción de la glucemia como sobre la estabilización del peso (51).2.2. Farmacocinética Las características farmacocinéticas de la metformina se resumen en la tabla 7.2.3. Indicaciones La metformina está indicada como monoterapia para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DM2 que no consiguen un buen control glucémico con medidas higiénico-dietéticas. Puede utilizarse en combinación con: secretagogos de insulina, inhibidores de la alfaglucosidasa, tiazolidindionas o insulina(52).Los efectos beneficiosos potenciales contra varios factores de riesgo aterogénicos asociados a la resistencia a la insulina, no constituyen indicaciones específicas, pero resulta útil tenerlos en cuenta para la indicación de la metformina.Los pacientes ancianos pueden ser tratados con metformina teniendo en cuenta las contraindicaciones, especialmente las referentes a la función renal. Los niños también pueden recibir metformina hasta una dosis máxima de 2000 mg diarios, aunque no se han realizado estudios con menores de 10 años. El uso en ancianos y en niños requiere su revisión frecuente (53).2.4. Interacciones Se debe utilizar con precaución cuando se administra con cimetidina, ranitidina, trimetoprim, etc. ya que disminuyen su eliminación. También se recomienda precaución al administrar fármacos que antagonizan la secreción de insulina o su acción (b-bloqueantes, corticoides, diuréticos, antagonistas del calcio).2.5.Reacciones adversasLas reacciones adversas que produce la metformina suelen ser bastante frecuentes pero de carácter leve. Las reacciones mas frecuentes consisten en síntomas digestivos. En general, los síntomas guardan relación con las dosis y suelen ser transitorios. Aparecen en el 5-20% de los pacientes. Los síntomas digestivos más frecuentes son : sabor metálico, anorexia, náuseas, dolor abdominal, vomitos y diarrea. Estos síntomas se pueden reducir iniciando el tratamiento con dosis bajas (medio comp) preferiblemente en la cena, con los alimentos y aumentando la dosis paulatinamente. La reacción adversa más grave es la acidosis láctica. Aunque su frecuencia es muy baja (0.03/1000 pacientes/año) se produce sobre todo en pacientes con insuficiencia renal, hepática o cardiaca. El cuadro clínico suele comenzar por sensación de malestar general, mialgias, disnea y dolor abdominal. En los casos más graves aparece hipotermia , hipotensión y bradicardia que evolucionan hacia el coma(53). Es muy raro que la metformina produzca hipoglucemia cuando se utiliza como monoterapia aunque puede aparecer cuando se maneja en asociación con otros antidiabéticos. Otras reacciones adversas que pueden presentarse son: cefaleas, calambres musculares, etc. Se recomienda suspender la administración del fármaco en el caso de que aparezca diarrea. 2.6. Contraindicaciones del tratamiento con metformina: § - Disminución de la función renal: Creatinina plasmática >1¿5 en varones y >1¿4 en mujeres o un aclaramiento < 60 ml/min § - Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que precisan tratamiento farmacológico § - Pacientes > 80 años a menos que se confirme un aclaramiento de creatinina con función renal adecuada § - Hepatopatía § - Abuso crónico de alcohol § - Septicemia u otra enfermedad con disminución de la perfusión tisular § - Durante la administración intravenosa de contrastes radiológicos3. Inhibidores de la alfaglucosidasa La oscilación glucémica postpandrial contribuye al desarrollo de complicaciones específicas de la diabetes (retinopatía, neuropatía, complicaciones vasculares). Los inhibidores de la alfaglucosidasa retrasan la digestión de los carbohidratos complejos y reducen significativamente la oscilación insulinémica y glucémica postpandrial, independientemente del tratamiento que se esté siguiendo y del tipo de diabetes (tipo 1 o tipo 2) (54). Reducen la glucemia en ayunas una media de 35-40 mg/dl y la HbA1c entre un 0,4 y un 0,7%.3.1. Mecanismo de acción Los inhibidores de la alfaglucosidasa son supresores competitivos de las enzimas del borde en cepillo de los enterocitos que son necesarias para hidrolizar los oligosacáridos y los polisacáridos y convertirlos en monosacáridos. En general, los carbohidratos se absorben rápidamente y casi en su totalidad en la primera parte del intestino delgado. Con los inhibidores de la alfaglucosidasa, la absorción y la digestión de los carbohidratos se retrasa y se prolonga por todo el intestino delgado, lo que conlleva un menor aumento de la glucosa plasmática postpandrial en la diabetes mellitus tanto tipo 1, como tipo 2. Hay dos inhibidores de la alfaglucosidasa: acarbosa , y miglitol. Sus perfiles farmacológicos son similares y la acarbosa es la más ampliamente disponible y utilizada. Debido a su mecanismo de acción, los inhibidores de la alfaglucosidasa deberían tomarse durante los primeros 15 minutos de cada una de las tres principales comidas. El mecanismo de acción también explica la necesidad de iniciar el tratamiento con una dosis baja y aumentarlo lentamente para reducir al mínimo los efectos secundarios gastrointestinales. Cuando se inicia el tratamiento con una dosis pequeña, la escasa cantidad de carbohidratos que llega a la parte distal del intestino delgado inducirá la síntesis de alfaglucosidasas con lo que se reduce al mínimo la carga de carbohidratos que llegan a intestino grueso. En el colon su fermentación es la responsable de que se produzca flatulencia y diarreas.La monoterapia , per se , de estos fármacos no produce hipoglucemia. La adición de un secretagogo o insulina puede producir hipoglucemia. En estos caso de hipoglucemia se aconseja corregirla con glucosa, ya que la digestión de sacarosa u otros hidratos de carbono complejos estaría retrasada.3.2. Farmacocinética La acarbosa prácticamente no se absorbe. El miglitol se absorbe bien, no se metaboliza y se elimina por vía renal con una semivida de 2-3 horas. Sus concentraciones plasmáticas aumentan en pacientes con insuficiencia renal. 3.3. Dosificación Se recomienda comenzar con una dosis pequeña y después aumentar lentamente dependiendo de la tolerancia gastrointestinal y de la eficacia clínica. Algunos estudios, pero no todos, sugieren que se obtiene el mejor balance beneficio/riesgo con dosis de 50 mg, 3 veces al día(55,56). La titulación debería basarse en la glucemia postpandrial al cabo de una hora. Si los efectos secundarios gastrointestinales se convierten en significativos durante la titulación, se debe reducir la dosis temporalmente porque se reducen con el tiempo. La eficacia del tratamiento se manifiesta ya en la primera semana y se mantiene a largo plazo. 3.4. Contraindicaciones Las contraindicaciones son: malabsorción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, obstrucción intestinal y la insuficiencia hepática. Sin embargo, algunos estudios han sugerido que la acarbosa es segura en pacientes con insuficiencia hepática grave. También está contraindicada en insuficiencia renal estadio 3-4, en mujeres gestantes o lactantes y en niños menores de 12 años, debido a falta de datos en estos grupos de pacientes. El miglitol esta contraindicado en todas las fases de insuficiencia renal4. Tiazolidindionas (glitazonas) Su acción primaria es reducir la resistencia periférica a la insulina e incrementar su acción pero sin que aumente su secreción. También actúan frente a varios componentes del síndrome metabólico. Están aprobadas para uso clínico dos tiazolidindionas que son la pioglitazona y la rosiglitazona. Amplios ensayos clínicos y su utilización en varios millones de pacientes con DM2 han demostrado su eficacia y seguridad y sobre todo que no presentan una hepatotoxicidad significativa (52,57) .Reducen la HbA1c entre un 0,5 y un 1,5%. Las glitazonas producen un efecto gradual sobre la reducción de la glucosa al principio del tratamiento, alcanzándose la respuesta máxima tras aproximadamente 8 semanas de su inicio. 4.1. Mecanismo de acciónLas glitazonas ejercen sus efectos primarios a través de la activación de receptores nucleares específicos denominados receptores activados por proliferadores de perosixomas (PPAR). Hay tres subtipos de estos receptores: PPAR-α, PPAR-γ y PPAR-δ. La mayoría de los datos sugiere que los efectos antidiabéticos de las glitazonas están relacionados con su capacidad para unirse al subtipo PPAR-γ y activarlo(58,59)4.2. RosiglitazonaEl tratamiento con rosiglitazona se suele iniciar con 4 mg/día y se puede incrementar hasta 8 mg al día después de ocho semanas si se precisa un mejor control de la glucemia. Se puede administrar en una o dos tomas diarias, con o sin alimentos.La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosis oral de 4 o de 8 mg. La Cmax de rosiglitazona se alcanza aproximadamente una hora después de la administración. La rosiglitazona es metabolizada fundamentalmente en el hígado (CYP2C8/9) y aunque su principal metabolito es excretado por vía renal, este es inactivo(60,61). Su semivida es de 3-4 horas. No se precisa ajuste de dosis en enfermos con insuficiencia renal leve o moderada. Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), por tanto rosiglitazona debe utilizarse con precaución en estos pacientes aunque no se ha observado ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de la rosiglitazona entre los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal en régimen de diálisis crónica. En principio, no es necesario ajustar la dosis en los ancianos. No se debe utilizar rosiglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (enfermedad hepática establecida o elevación de las transaminasas por encima de 2¿5 de sus valores de normalidad) e insuficiencia cardiaca. La rosiglitazona se utiliza tanto en monoterapia como en combinación con otros antidiabéticos de administración oral. En España no está indicada su asociación con insulina aunque esta asociación se utiliza en Estados Unidos y Europa.4.3. Pioglitazona Pioglitazona está indicada como monoterapia oral en pacientes con DM2, especialmente en pacientes con sobrepeso, controlados inadecuadamente por la dieta y el ejercicio, para los que la metformina no es apropiada por contraindicaciones o intolerancia. Pioglitazona está también indicada para el tratamiento en combinación en pacientes con DM2 con control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada, con metformina o sulfonilurea: en combinación con metformina especialmente en pacientes con sobrepeso, o en combinación con una sulfonilurea en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o para los que la metformina está contraindicada.La pioglitazona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la pioglitazona o a alguno de los excipientes, en insuficiencia cardíaca, en insuficiencia hepática (enfermedad hepática establecida o elevación de las transaminasas por encima de 2¿5 de su valores de normalidad) y en asociación con insulina. Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina y metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética de la sulfonilurea. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es esperable que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas (p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueadores de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa).En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la función renal normal. Sin embargo, el aclaramiento de la sustancia original es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre permanece inalterada, por lo que su uso no está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal. Tanto con la rosiglitazona como con la pioglitazona, en casos de insuficiencia renal estadio 2 y 3 pueden producir alguna retención de líquidos, por lo que se recomienda vigilar más estrechamente a los pacientes con insuficiencia cardiaca. En los pacientes en diálisis no existiría este problema ya que el manejo de la eliminación de agua y sal por la diálisis no está afectado. Producen también anemia, con reducción de las concentraciones de hemoglobina y aumento de peso. No se han evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal estadio 4 y 5, aunque la pioglitazona no muestra acumulación renal con aclaramientos superiores a 4 ml/min y por tanto no parece precisar ajuste de dosis. Su uso en estos estadios debe ser acompañado de una vigilancia estrecha. 4.3. Reacciones adversas.Las reacciones adversas que producen suelen ser de escasa entidad y frecuencia (2%). Las más frecuentes son diarrea, aumento del apetito, flatulencia, cefalea y anemia. Con la pioglitazona se ha descrito la presencia de trastornos de la visión sobre todo al principio del tratamiento, debido probablemente a alteraciones temporales de la turgencia y el índice refractario de las lentes oculares por la modificación de la glucemia. INDICACIONES CLINICAS DE LOS ANTIDIABÉTICOS ORALES EN INSUFICIENCIA RENAL ANTES DEL TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO. Introducción La diabetes tipo 2 (DM 2) constituye una enfermedad con una alta prevalencia en la sociedad. Así se estima que en España es del 6-10% con un porcentaje similar de diabetes desconocida (62) Para llegar a comprender la DM-2 y todo lo referente a su manejo es necesario conocer su fisiopatología y cual es el proceso que sigue hasta su aparición. La DM tipo 2 representa aproximadamente el 90-95% de los individuos con diabetes. Probablemente el determinante más importante para el incremento de la prevalencia de DM tipo 2 es el enorme aumento de la obesidad y sobrepeso. La relevancia clínica de la obesidad viene dada porque predispone al desarrollo de DM tipo 2 y a enfermedad cardiovascular. Se estima que el 80 % de la diabetes tipo 2 puede ser atribuible al efecto combinado de la inactividad y el sobrepeso/obesidad.No obstante la etiología específica de la diabetes es desconocida. Para llegar a la hiperglucemia clínica suele ser necesario que el paciente presente resistencia a la insulina y cierto grado de disfunción de la célula beta (63). En la mayoría de las ocasiones el mecanismo inicial predomínate es la resistencia a la insulina. Además, cada uno de esto factores puede estar influenciado por otros elementos ambientales o genéticos , lo que dificulta determinar la causa exacta de la DM-2 en un individuo. Es de destacar que la DM 2 es una enfermedad crónica y compleja que dificulta la eficacia del tratamiento a largo plazo. En la actualidad, existe un extenso rango de antidiabéticos orales (ver sección 2) eficaces para el tratamiento de la DM 2. Por otro lado, es importante destacar que en el momento del diagnostico de la DM 2, entre un 20-50% de los pacientes presentan complicaciones microvasculares y macrovasculares. El control metabólico ha demostrado ser eficaz para la prevención de las complicaciones microvasculares (38,64).La elección inicial del fármaco antidiabético oral en monoterapia se basa en las condiciones clínicas y bioquímicas del paciente, en su tolerabilidad y en su seguridadLos antidiabéticos orales deben iniciarse cuando el control metabólico con las medidas no farmacológicas (mediadas dietéticas y actividad física) no alcanzan el control de glucemia deseable. La mayoría se inician en monoterapia a dosis bajas y se va titulando la dosis dependiendo del control de glucemia alcanzado, para lo cual se monitoriza los valores de Hba1c. Es de destacar que la eficacia terapéutica es de similar magnitud con cualquiera de ellos con un descenso en la HbA1c de aproximadamente 1-1.5% (41,65-68); excepto acarbosa que es menor (aproximadamente 0.5-1%) (59-71). La dosis en monoterapia son gradualmente aumentadas, aunque determinadas clases farmacológicas como las sulfonilureas tienen su eficacia máxima a dosis del 50% sobre su posible dosis máxima comercializada.La mayoría de los antidiabéticos orales pueden utilizarse en combinación entre ellos o con insulina. Lo que es más el uso combinado de distintos antidiabéticos orales a dosis submáximas consigue mayor control metabólico que la monoterapia a dosis máximas y con menos efecto adversos (72). En numerosos pacientes diabéticos de larga evolución suele ser necesario añadir insulina al tratamiento con agentes orales para el control metabólico ya que en fases avanzadas de la enfermedad existe un déficit de insulina. Por otro lado, los pacientes con DM 2 e insuficiencia renal añaden una mayor dificultadad a la hora de elegir el tratamiento hipoglucemiante adecuado por dos motivos principalmente. Por un lado, la insulina se aclara por el riñón, de manera que, en casos de insuficiencia renal, la vida media de la insulina se prolonga y sus necesidades descienden (73). En segundo, lugar gran parte de los antidiabéticos orales son eliminados por vía renal, la falta de función de este órgano puede implicar su acumulación con las consecuencias tóxicas o la prolongación de su efectos secundarios (74,75). Por estas razones el uso de antidiabéticos orales en insuficiencia renal suele estar limitado.INDICACIONES DE LOS SECRETAGOGOS DE INSULINA Sulfonilureas.La sulfonilureas han sido los fármacos antidiabéticos orales más ampliamente utilizados en los últimos 50 años; fueron consideradas fármacos de primera elección en los pacientes con DM 2. En la actualidad, son preferiblemente utilizadas en los pacientes sin obesidad y sin sobrepeso. En general, los candidatos ideales para el tratamiento con sulfonilureas son los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen una deficiencia significativa de insulina, pero mantienen un funcionamiento de las células beta suficiente para responder a la estimulación por los secretagogos.Las sulfonilureas presentan como principal efecto secundario la hipoglucemia especialmente en pacientes con insuficiencia renal. La clorpropamida (sulfonilurea de primera generación) presenta una larga vida media y excreción renal; sería la sulfonilurea menos recomendada en pacientes con alteración de la función renal. Esta contraindicada en insuficiencia renal, estadios 3, 4 y 5.Las sulfonilureas de segunda generación (gliburide, glipizida, glimepirida) tienen menor vida media. El aclaramiento renal de gliburide o glibenclamida no se correlaciona con la función renal y la droga no parece acumularse en insuficiencia rena (76). Sin embargo, se recomienda evitarla en insuficiencia renal debido a que varios de sus metabolitos se excretan por vía renal y son moderadamente activos con el consiguiente riesgo de hipoglucemia(77-79).La glipizida y glimepirida son de eliminación fundamentalmente renal. De manera, que la glipizida se elimina en forma de metabolitos la mayoría inactivos, por lo que puede ser utilizada en insuficiencia renal, estadios 1, 2 y 3 debe evitarse en insuficiencia renal, estadios 4 y 5. La glimepirida debe evitarse en insuficiencia renal, se han descrito numerosos casos de hipoglucemias severas por acumulación de sus metabolitos (79). Por último la gliquidona, al ser eliminada exclusivamente por bilis, es la sulfonilurea con menor eliminación renal por lo que seria de elección pacientes con insuficiencia renal estadios 1 y 2.En resumen, en insuficiencia renal avanzada, (estadios 4 y 5) debe evitarse el uso de sulfonilureas. En insuficiencia renal leve-moderada (estadio 3), pueden utilizarse siendo de elección la gliquidona, y en segundo lugar al glipizida y glimepirida. Repaglinida y Nateglinida Están indicados en DM 2 para el control de los picos postprandiales de hiperglucemia.La repaglinida se elimina principalmente por la bilis y por lo tanto, la excreción no se modifica en presencia de insuficiencia renal. Solo el 8% de la dosis administrada se elimina por vía renal. No es necesario ajustar la dosis en insuficiencia renal (80). Por el contrario, la nateglidina tiene un metabolismo hepático con la formación de numerosos metabolitos activos, que se elimina por vía renal. Debe contraindicarse en insuficiencia renal, estadios 3 y 4 (81). El problema en el uso práctico de nateglinida es que precisa visado de inspección técnica. Su uso es en combinación con metformina, por lo cual su uso tiene las contraindicaciones de la metformina.Metformina Constituye una biguanida de amplio uso en la actualidad en el tratamiento de la DM2, especialmente en los pacientes con sobrepeso/obesidad o resistencia a la insulina. La metformina está indicada como monoterapia para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DM2 que no consiguen un buen control glucémico con medidas higiénico-dietéticas. Puede utilizarse en combinación con: secretagogos de insulina, inhibidores de la alfaglucosidasa, tiazolidindionas o insulina.Los efectos beneficiosos potenciales contra varios factores de riesgo aterogénicos asociados a la resistencia a la insulina, no constituyen indicaciones específicas, pero resulta útil tenerlos en cuenta para la indicación de la metformina.Los pacientes ancianos pueden ser tratados con metformina teniendo en cuenta las contraindicaciones, especialmente las referentes a la función renal. Los niños también pueden recibir metformina hasta una dosis máxima de 2000 mg diarios, aunque no se han realizado estudios con menores de 10 años. El uso en ancianos y en niños requiere su revisión frecuente.La eliminación de la metformina es renal, por lo que está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal (creatinina sérica > 1,5 mg/dl en hombres; > 1,4 mg/dl en mujeres), fundamentalmente por el riesgo de acidosis láctica. En personas ancianas, para quienes la creatinina sérica no es una medida fiable de la función renal, la metformina está contraindicada si el aclaramiento de creatinina está bastante alterado (< 60 ml/min/1,73 m2). No obstante, su uso en estadio 3 podría realizarse siempre que se realice una valoración clínica cuidadosa de las necesidades y los problemas del paciente y además un seguimiento analítico frecuente de la función renal y la gasometria del enfermo. En el resto de los casos debería revisarse la función renal al menos cada año mientras se sigue el tratamiento con metformina.Se sugiere suspender temporalmente el tratamiento con metformina durante unas 48 h durante y después del uso de un medio de contraste intravascular o cirugía hasta que resulte evidente que se ha restablecido la función renal normal(82). En general, debería suspenderse su administración siempre que exista algún procedimiento intercurrente que pueda afectar a la función renal o al equilibrio acido-base del enfermo.Además, la metformina está contraindicada en ancianos (>80 años) y en pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los resultados de grandes meta-análisis han demostrado que metformina no incrementa el riesgo de acidosis láctica en DM2, incluso en aquellos con contraindicaciones(83).En resumen las contraindicaciones de la metormina son:<ul><li>Hipersensibilidad a metformina. </li><li>Insuficiencia renal si el aclaramiento de creatinina está bastante alterado (< 60 ml/min/1,73 m2), o creatinina sérica > 1,5 mg/dl en hombres; > 1,4 mg/dl en mujeres</li><li>Patología aguda que indique riesgo de alteración de la función renal: deshidratación, shock, infección grave, administración intravascular de contrastes yodados.</li><li>Insuficiencia hepática, alcoholismo agudo, </li><li>Lactancia</li><li>En ancianos (>80 años) y en pacientes con insuficiencia cardiaca.</li></ul>Inhibidores de la alfaglucosidasa La acarbosa es la más utilizada. Se absorbe escasamente un 5% desde el tracto gastrointestinal. Su metabolismo intestinal produce hasta 13 metabolitos activos. Su uso en insuficiencia renal, estadios 3,4 y5 está contraindicada por la acumulación de sus metabolitos (84). Miglitol tienen una amplia absorción sistémica. Se acumula en pacientes con disfunción renal, por lo que en cualquier grado de insuficiencia renal está contraindicado(85). Además, los efecto adversos fundamentales son la alteración de las enzimas hepáticas y gastrointestinales. Es de destacar que suelen utilizarse en combinación con otros antidiabéticos orales, y que tanto la acarbosa como miglitol reducen la absorción de estos. También es de destacar que su uso dificulta el tratamiento oral de una hipoglucemia sintomática.TiazolidindionasSon hipoglicemiantes cuya acción primaria es reducir la resistencia periférica a la insulina e incrementar su acción pero si que aumente su secreción. También actúan frente a varios componentes del síndrome metabólico. Son agonista selectivo del receptor nuclear PPAR-γ (86). Reduce la glucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. Su metabolismo es hepático, formándose varios metabolitos. No se acumulan en insuficiencia renal, de hecho ambas glitazonas presentan un area bajo la curva menor en pacientes con insuficiencia renal severa, quizás por su reducción en al unión a proteinas. Por lo tanto, no se precisa ajuste de dosis en enfermos con insuficiencia renal leve o moderada. Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), por tanto rosiglitazona debe utilizarse con precaución en estos pacientes aunque no se ha observado ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de la rosiglitazona entre los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal en régimen de diálisis crónica. En principio, no es necesario ajustar la dosis en los ancianos. No se debe utilizar rosiglitazona a pacientes con insuficiencia hepática, definida por elevación de los niveles de transaminasas (GOT y GPT) >2.5 el limite superior de la normalidad. En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la función renal normal. Sin embargo, el aclaramiento de la sustancia original es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre permanece inalterada, por lo que su uso no está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal leve. No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes dializados por lo que no se debe utilizar en estas circunstancias (87-89). Tanto con la rosiglitazona como con la pioglitazona, en casos de insuficiencia renal leve o moderada (ClCr entre 30-90 ml/minuto) pueden producir alguna retención de líquidos, por lo que se recomienda vigilar más estrechamente a los pacientes con insuficiencia cardiaca.Están contraindicadas en caso de insuficiencia cardíaca (90) o hepatopatía. En Europa está contraindicada su uso asociado a insulina. Algoritmo práctico para el tratamiento de DM2 Los objetivos de control son mantener cifras de HbA1c < 7%. Para ello se debe iniciar siempre medidas higiénico dietéticas y no se alcanza el objetivo se debe iniciar tratamiento hipoglucemiante. En la figura 1 se visualiza el abordaje terapéutico adaptado del documento de consenso parta el manejo de la diabetes tipo 2.En los casos de insuficiencia renal los fármacos antidiabéticos orales que pueden usarse dependiendo del grado de alteración de la función renal está recogido en al tabla 1. ANTIDIABETICOS EN HEMODIÁLISIS Y DIÁLISIS PERITONEALA principios del tratamiento diálitico crónico se publicaron varios casos de hipoglucemia mantenida y refractaria a tratamiento en pacientes en hemodiálisis, la mayor parte de ellos con clorpropamida, un antidiabético actualmente de escaso uso cuya vida media se prolonga hasta 200 horas en la insuficiencia renal (91). Desde entonces en nuestro país se ha recomendado el uso de insulina en estos pacientes aunque hay escasos casos publicados posteriormente de hipoglucemia con antidiabéticos orales en hemodiálisis, sin embargo, la ausencia de datos puede estar sesgada por no considerarse interesante su publicación. No obstante, un 28% de los enfermos diabéticos en hemodiálisis en Estados Unidos recibe tratamiento con ADO, la mayor parte de ellos con sulfonilureas y el resto con tiazolidindionas (92). Por otra parte, un dato importante a considerar es que los casos publicados recibían tratamiento con dializado sin glucosa, lo que es infrecuente en la actualidad.Se ha sugerido que la tolbutamida (una droga no utilizada en la actualidad por haberse comunicado un aumento de mortalidad cardiovascular con su uso(93) podría estar indicada en estos casos por su corta vida media y la ausencia de actividad de su metabolitos eliminados por vía renal, pero no existe ningún estudio que atestigüe la seguridad de este fármaco(94-96). Por el contrario, la nateglinida administrada durante 3 meses a pacientes en hemodiálisis mostró una acumulación de su metabolito activo, que disminuía tras hemodiálisis, pero sin que se describieran episodios de hipoglucemia(97). La hemodiálisis tampoco parece modificar la farmacocinética de la rosiglitazona(98).Un pequeño estudio retrospectivo recoge los resultados de un grupo de 40 pacientes hemodializados que recibían tratamiento con rosiglitazona o pioglitazona indistintamente: No se comunican episodios hipoglucémicos pese a la mejoría del control metabólico, pero si un aumento de la ganancia de peso interdiálisis y tres episodios de insuficiencia cardiaca. También se detectó un pequeño descenso del hematocrito. Además se observó una pequeña reducción de la presión arterial(99).La diálisis peritoneal presenta características diferenciales con la hemodiálisis, particularmente su mayor duración en el tiempo lo que mejora su eficacia depurativa. La rosiglitazona asociada a insulinoterapia se ha ensayado en pacientes tratados con esta técnica permitiendo reducir la insulina utilizada sin que aparecieran episodios de hipoglucemia(100). No hay datos con otros antidiabéticos orales solos o en asociación.<ul><li>Mientras no existan otros datos, los pacientes en hemodiálisis deben ser tratados con insulinoterapia, al igual que los pacientes en diálisis peritoneal. La nateglinida sería la única alternativa posible, aunque su seguridad debería ser confirmada en estudios más amplios y este uso no se encuentra recogido en su ficha técnica. </li><li>La rosiglitazona, con cuidadosa monitorización, podría ser un coadyuvante para controlar la glucemia en pacientes insulinizados en diálisis peritoneal pero la asociación de insulina y tiazolidindionas no está autorizada en Europa. </li><li>La posibilidad de usar antidiabéticos orales en hemodiálisis merecería estudios de seguridad adecuados que hasta ahora no han sido realizados y no debería ser excluida en los usos clínicos habituales puesto que es utilizada habitualmente en otros países. No obstante, será preciso buscar los fármacos con mejor perfil de seguridad.</li></ul> DIABETES MELLITUS Y TRASPLANTE RENALEl tratamiento de la diabetes mellitus después del trasplante renal (DMPT)se está convirtiendo en un importante problema para los nefrólogos trasplantadores. Las razones para ello son múltiples:1. Hoy en día la nefropatía secundaria a la diabetes mellitus es la causa más frecuente de entrada en tratamiento renal sustitutivo (TRS) en casi todas las naciones desarrolladas, comenzando por España (101). En consecuencia, el número de pacientes diabéticos se ha incrementado pese a que la comorbilidad asociada a estos enfermos frecuentemente dificulta su inclusión en las listas de trasplante. Sin embargo este grupo de enfermos bien son diabéticos insulin-dependientes en origen o bien han evolucionado a la fase insulin-dependiente de la diabetes tipo II y por tanto raramente pueden ser tributarios del uso de ADO.2. Un pequeño grupo de pacientes diabéticos pueden alcanzar el trasplante renal sin haber llegado a la fase de insulin-dependencia (probablemente por enfermedades renales diferentes a la nefropatía diabética). La diabetes mellitus es el factor de comorbilidad mas frecuentemente asociado al TRS en Europa (de tal manera que un 27% de los diabéticos dializados lo son por causas diferentes a la nefropatía diabética) (102). Aunque generalmente estos pacientes habrán sido tratados con insulina durante el periodo previo de TRS, podrían recibir tratamiento con ADO si la función renal postrasplante lo permitiera.3. Por último, la recepción de un injerto renal puede ser una causa de la aparición, o quizá debería decirse el desenmascaramiento, de la diabetes mellitus. Es un hecho conocido hace tiempo que la DM puede aparecer después del trasplante y en su génesis influyen diversos factores que serán discutidos en el siguiente apartado(103). La modificación de las cifras de glucemia diagnósticas de diabetes mellitus en los últimos documentos de consenso ha significado también un incremento del número de diabéticos ¿de novo¿ con hiperglucemia leve que aparecen después de un trasplante renal(104). Además, la aparición de este problema condiciona un incremento del riesgo cardiovascular desde el primer momento del diagnóstico (105,106).PATOGENIA DE LA DMPTLa inmunosupresión juega un papel fundamental en la aparición de diabetes postrasplante. por el uso de dosis elevadas de corticoides (diabetes esteroidea similar a la de los pacientes no trasplantados). Este trastorno se minimiza a medida que las dosis de esteroides se van reduciendo(107,108). Puesto que las dosis de esteroides se han reducido en los últimos años o incluso se han preconizado protocolos de retirada temprana o a medio plazo de los mismos el problema también debería haber tendido a disminuir, pero entre los últimos inmunosupresores introducidos en el arsenal terapéutico el tacrolimus posee una importante capacidad diabetógena, más acusada en los pacientes de raza no caucásica. Comparado con la ciclosporina el tacrolimus duplica el número de casos de diabetes postrasplante (109). El tacrolimus no actúa sobre la inhibición de la secreción de insulina ni de toxicidad para la célula pancreática. El tacrolimus produce un descenso de la producción de insulina inducido probablemente en relación con su propio mecanismo de acción, suprimir la expresión estimulada por Ca de ciertos genes en los linfocitos T, eliminando la transcripción de los genes de la insulina (110). Al igual que ocurre con los corticoides, el descenso progresivo de las dosis de tacrolimus después del trasplante corrige en buena parte este problema, puesto que la acción del fármaco es reversible y no persistente tras interrumpir su administración. Una posible alternativa, tanto desde el punto de vista de la inmunosupresión como de la corrección de la diabetes, es la sustitución del tacrolimus por otro agente anticalcineurínico, como puede ser la ciclosporina (111). Pero este cambio en el tratamiento tan sólo reduce las dosis de insulina necesarias para un adecuado control glucémico, no disminuye el número de pacientes que necesitan el uso de ADO (112). La influencia de la ciclosporina y la rapamicina no está clara.Estos agentes actúan sobre la resistencia a la insulina presente en el paciente trasplantado renal y particularmente en aquéllos que presentan diabetes ¿de novo¿ después de recibir un injerto renal(113). Puesto que la insulin-resistencia también se asocia a la presencia de hipertensión arterial en el trasplante, todo ésto podría contemplarse dentro del proceso que se ha dado en llamar de síndrome metabólico. De hecho, se ha confirmado en trasplantados renales la presencia de las alteraciones metabólicas constitutivas del síndrome metabólico(114) y, lo que es más importante, su asociación con la existencia de complicaciones cardiovasculares(115). No obstante, la existencia de un probable defecto funcional pancreático puede ser un elemento importante en algunos pacientes y es una señal de mal pronóstico en cuanto a la recuperación (116). Al ser un problema relacionado con la edad, explicaría también que la edad sea un factor relacionado en diversos estudios con la aparición de DMPT (117-119).Otro factor que se ha asociado a la presencia de resistencia a la insulina después del trasplante es el tratamiento con betabloqueantes, lo cual concuerda con los efectos conocidos de los betabloqueantes y los resultados de ciertos estudios recientes en hipertensión sobre la aparición de nuevos casos de diabetes. Lo mismo ocurre con el uso de diuréticos. En el sentido contrario los inhibidores del enzima conversora de angiotensina aumentan la secreción de insulina(118).Las infecciones por virus se han relacionado epidemiológicamente con la aparición de diabetes mellitus después del trasplante renal es pacientes con infección previa por virus de la hepatitis C(120). También se ha señalado la posible influencia de la infección por citomegalovirus(118).En un estudio de corte transversal trealizado en España (Estudio HIGLU) entre Noviembre y Diciembre de 2004, en portadores de un trasplante de órgano sólido, se ha analizado la incidencia de DMPT en 96 Unidades de Trasplante se ha incluído 2.178 pacientes portadores de un trasplante:. La prevalencia global de DMPT en dicho estudio es del 17,4%, correspondiendo a un 13,4% en el caso del trasplante renal. El 24,2 % de los pacientes presentaron la DMPT ya durante la primera semana del mismo, y un 59,7% dentro del primer año post TR. Globalmente se constató que la DMPT se presentaba con mayor frecuencia en los pacientes tratados con tacrolimus que con ciclosporina. El antecedente familiar de DM se comprobó más frecuentemente en los pacientes que desarrollaron DMPT renal. También fue más frecuente en los trasplantados VHC positivo (23,7%)(121).Los factores implicados en el desarrollo de DMPT se resumen en la Figura 4. En la Tabla 8 se explican someramente los mecanismos implicados en la diabetogénesis de los fármacos inmunosupresores.USO DE ANTIDIABÉTICOS ORALES DESPUES DEL TRASPLANTE La glizipida no afecta el metabolismo ni los niveles de la ciclosporina(122), pero entre las sulfonilureas utilizadas en España es la que presenta mayor eliminación por via renal (80%) y no existen estudios prospectivos sobre su seguridad. Datos de un estudio sobre inmosupresión sugieren que la gliclazida ha sido utilizada sin problemas en pacientes inmunosuprimidos con micofenolato y tacrolimus con una creatinina media de 1,54 mg/dl(123). La gliburida no parece afectar los niveles de sirolimus pero no hay datos directos sobre su seguridad o efectividad después del trasplante renal (ver más abajo en asociación con rosiglitazona)(124). La glibenclamida, por inhibición del citocromo P3A4, eleva los los niveles de ciclosporina(125). No se han encontrado datos valorables con otras sulfonilureas. Tampoco hay datos publicados sobre el uso de metiglinidas en la diabetes postrasplante. No existen estudios controlados sobre el uso de inhibidores de la alfaglucosidasa ni de metformina.La rosiglitazona ha sido ensayada en pequeños estudios prospectivos no controlados después del trasplante renal. Según estos estudios, administrada sola en pacientes con un aclaramiento medio de 54 ml/min, reduce la resistencia a la insulina, los niveles plasmáticos de glucosa y mejora la función endotelial con escasos efectos secundarios(126). Asociada a gliburida o insulina obtiene una disminución significativa de la hemoglobina glicosilada hasta los niveles recomendados (6.3%), alcanzando simultáneamente una reducción de la dosis de insulina y/o de ADO. No se apreciaron variaciones en los niveles sanguíneos de ciclosporina o tacrolimus(127). 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ANTIDIABÉTICOS ORALES EN LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL MECANISMOS PATOLÓGICOS DEL SÍNDROME METABOLICO EN EL RIÑON.La insulina tiene una acción específica sobre el túbulo renal próximal aumentando la reabsorción de Na a este nivel. La consecuencia es un aumento del volumen circulante efectivo lo que induce un aumento de la presión arterial y consecuentemente de la presión intraglomerular. Generalmente la primera alteración detectable de la diabetes mellitus sobre el riñón es un aumento del filtrado glomerular(130). Cada glomérulo perdido aumenta el trabajo del riñón restante y acelera la destrucción final del órgano(131). 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Practical management of oral antidiabetics in patients with renal disease

Roberto Alcazar Nefrologia Hospital de Fuenlabrada, Olga Gonzalez Albarran Endocrinologia Hospital Ramon y Cajal, Jesus Honorato Farmacologia Clínica

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y la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; representan hoy d&#237;a dos de los principales problemas de salud p&#250;blica del siglo XXI&#44; tanto por su elevada prevalencia&#44; como por su importante morbimortalidad cardiovascular&#46; Son dos enfermedades estrechamente relacionadas&#44; ya que la DM es la principal causa de ERC en tratamiento renal sustitutivo en el mundo desarrollado&#44; y la ERC representa una de las complicaciones m&#225;s graves de la DM y la que condiciona su pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La DM es la principal causa de insuficiencia renal en tratamiento sustitutivo &#40;di&#225;lisis o trasplante&#41; en nuestro medio&#46; Los datos del registro de di&#225;lisis y trasplante de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a correspondiente al a&#241;o 2002 y que recogen datos del 85 &#37; de la poblaci&#243;n espa&#241;ola&#44; muestran que la incidencia de pacientes que precisaron tratamiento renal sustitutivo fue de 131 p&#46;m&#46;p&#46;&#44; representando la DM el 21 &#37; de esta incidencia &#40;1&#41;&#46; En EEUU las cifras son m&#225;s alarmantes con una incidencia de 338 casos p&#46;m&#46;p&#46; en el a&#241;o 2003&#44; siendo la DM la causa del 44&#44;8 &#37;&#40;2&#41;&#46; La DM tipo 2 es la que experimenta un mayor aumento&#46; En un trabajo reciente se estima que la prevalencia de DM pasar&#225; de un 2&#44;8 &#37; en el a&#241;o 2000 al 4&#44;4 &#37; de la poblaci&#243;n general en el a&#241;o 2030 &#40;3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte se calcula que en el a&#241;o 2005 hab&#237;a m&#225;s de 40&#46;000 personas&#44; s&#243;lo en Espa&#241;a&#44; en tratamiento renal sustitutivo&#44; cifra que se estima que se duplicar&#225; en los pr&#243;ximos 10 a&#241;os debido al envejecimiento progresivo de la poblaci&#243;n y al aumento&#44; entre otros&#44; en la prevalencia de otros procesos cr&#243;nicos como la DM&#46; Es importante rese&#241;ar que la ERC tiene un curso progresivo&#44; con varias fases &#40;4&#41; &#40;Tabla 1&#41;&#44; en las que el tratamiento renal sustitutivo es el estadio final al que solo llegan un peque&#241;o n&#250;mero de pacientes&#44; ya que la mayor&#237;a fallecen&#44; fundamentalmente por eventos cardiovasculares&#44; antes de llegar a la di&#225;lisis o al trasplante&#46; En un seguimiento a 5 a&#241;os de 27&#46;998 adultos en EEUU con filtrado glomerular &#40;FG&#41; estimado inferior a 90 ml&#47;min&#44; la necesidad de di&#225;lisis en aquellos pacientes que inicialmente ten&#237;an estadios 2&#44; 3 y 4 de ERC fue de 1&#46;1&#44; 1&#46;3 y 19&#46;9 &#37;&#46; Sin embargo la mortalidad fue del 19&#46;5&#44; 24&#46;3 y 45&#46;7 &#37; respectivamente &#40;5&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La importancia de la ERC se pone todav&#237;a m&#225;s de manifiesto si se tiene en cuenta que un porcentaje importante de estos pacientes&#44; y al igual que ocurre con los diab&#233;ticos tipo 2 est&#225;n sin diagnosticar&#46; En la poblaci&#243;n americana&#44; la encuesta de salud NANHES III mostr&#243; una prevalencia de ERC del 11 &#37; de la poblaci&#243;n adulta &#40;6&#41;&#46; En la poblaci&#243;n espa&#241;ola&#44; las estimaciones iniciales muestran una prevalencia al menos similar &#40;7-9&#41;&#46; El estudio EPIRCE &#40;Epidemiolog&#237;a de la Insuficiencia Renal Cr&#243;nica en Espa&#241;a&#41; definir&#225; con claridad la realidad de la ERC en Espa&#241;a&#46; Datos del estudio piloto en Orense confirman una prevalencia de ERC del 12&#44;7 &#37;&#46; Un 5&#44;7 &#37; corresponden a pacientes con ERC en estadios 3-5&#44; esto es&#44; con FG estimado inferior a 60 ml&#47;min &#40;10&#41;&#46; Traducido a la poblaci&#243;n espa&#241;ola actual &#40;INE censo 2005&#41;&#44; se traducir&#237;a en 4&#46;425&#46;000 adultos con ERC Estadios 1-5 y 1&#46;770&#46;000 con ERC E-3-5&#44; esto es&#44; con insuficiencia renal&#46; La prevalencia de factores de riesgo cardiovascular&#44; y especialmente la DM tipo 2 en esta poblaci&#243;n con ERC es muy superior a la poblaci&#243;n sana&#46; &#40;OR para DM&#58; 4&#44;481&#41; &#40;10&#41;</p><p class="elsevierStylePara">En esta dicotom&#237;a DM - ERC no puede establecerse en todos los casos una relaci&#243;n causa-efecto&#44; sino que los mismos factores patog&#233;nicos pueden influir en el desarrollo de estas dos patolog&#237;as&#46; As&#237;&#44; el s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; caracterizado por obesidad abdominal&#44; hipertensi&#243;n&#44; hipertrigliceridemia&#44; descenso de las HDL e hiperglucemia se ha asociado no s&#243;lo a un aumento en el riesgo de desarrollar DM y de sufrir eventos cardiovasculares&#44; sino tambi&#233;n ERC &#40;11&#44;12&#41;&#46; As&#237;&#44; recientemente se ha sugerido que el riesgo de aparici&#243;n de microalbuminuria y ERC aumenta de forma paralela al n&#250;mero de componentes del s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; independientemente de la edad&#44; sexo&#44; raza y la presencia de otros factores de riesgo de la ERC &#40;13&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en un trabajo reciente del Estudio Framingham Heart&#44; en un seguimiento a 7 a&#241;os de 2398 pacientes&#44; un 7 &#37; desarrollaron ERC estadios 3-5&#46; El riesgo de desarrollar ERC fue proporcional al estado gluc&#233;mico de los pacientes&#46; As&#237;&#44; en aquellos que basalmente presentaban intolerancia hidrocarbonada el riesgo fue de 1&#44;65&#46; En los que desarrollaron DM durante el seguimiento&#44; el riesgo fue de 3&#44;22 y los que ya ten&#237;an DM al inicio del seguimiento tuvieron un riesgo del 4&#44;69 &#40;14&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La microalbuminuria continua siendo el indicador m&#225;s importante de fallo renal tanto en los diab&#233;ticos tipo 1 como los del tipo 2 y es el primer signo de nefropat&#237;a incipiente&#46; Aproximadamente un 20-40 &#37; de los pacientes con DM tipo 2 desarrollar&#225;n microalbuminuria &#40;15&#41; El riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular tanto de la microalbuminuria como de la nefropat&#237;a diab&#233;tica establecida es bien conocido &#40;16-18&#41; La propia ERC representa un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular &#40;19-20&#41;&#46; Por todo ello se hace necesario implementar estrategias que permitan detectar precozmente la existencia de ERC en todo paciente diab&#233;tico&#44; lo que permitir&#225; iniciar tratamientos efectivos para prevenir la progresi&#243;n de la lesi&#243;n renal&#44; optimizar el tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular modificables coexistentes y&#44; lo que es especialmente importante en los DM a&#241;osos&#44; disminuir la yatrogenia derivada de tratamientos no ajustados al grado de insuficiencia renal &#40;21&#41;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad renal en la DM no s&#243;lo es el bien caracterizado curso evolutivo de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; De hecho hasta un 33 &#37; de los adultos diab&#233;ticos con ERC estadios 3-5 no presentan albuminuria o retinopat&#237;a &#40;22&#41;&#46; En la mayor&#237;a de estos casos la ERC es consecuencia del ambiente aterog&#233;nico y del da&#241;o vascular sist&#233;mico consecuencia de los m&#250;ltiples factores de riesgo cardiovascular de los pacientes con DM tipo 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara">DESPISTAJE DE ENFERMEDAD RENAL EN EL PACIENTE DIABETICO</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de las recomendaciones de las distintas gu&#237;as cl&#237;nicas &#40;23-25&#41;&#44; en una gran proporci&#243;n de diab&#233;ticos tipo 2 no se hacen pruebas de funci&#243;n renal &#40;26&#41;&#46; Las recomendaciones de la Nacional Kidney Foundation- KDOQI &#40;27&#41; y las de las Gu&#237;as de HTA y Ri&#241;&#243;n de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;28&#41; son las de que en los pacientes en riesgo de ERC&#44; entre los que se incluyen todos los diab&#233;ticos&#44; debe de efectuarse una proteinuria y&#47;o microalbuminuria en muestra simple de orina&#44; un sedimento de orina y una estimaci&#243;n del FG a trav&#233;s de la creatinina s&#233;rica&#46; &#40;Tabla 2&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">- En los DM tipo 2 se recomienda determinar la proteinuria al menos al diagn&#243;stico de la enfermedad y una vez al a&#241;o&#46; En caso de que sea negativa&#44; debe determinarse la microalbuminuria en muestra simple &#40;Tabla 2&#41; &#40;29&#41;</p><p class="elsevierStylePara">- La Creatinina s&#233;rica de forma aislada no es un buen marcador del FG&#44; especialmente en los ancianos y en las mujeres&#44; en los en un aproporci&#243;n importante&#44; la creatinina s&#233;rica puede estar en el rango de normalidad del laboratorio y existir insuficiencia renal &#40;ERC estadio 3&#58; Filtrado glomerular &#60; 60 ml&#47;min&#41; &#40;30&#41;&#46; El aclaramiento de creatinina tampoco es un buen marcador&#44; fundamentalmente por errores en la recogida de la muestra&#46; Es por ello por lo que la utilizaci&#243;n de estimaciones del filtrado glomerular a trav&#233;s de formulas a partir de la Creatinina s&#233;rica&#44; especialmente la MDRD&#44; o en su defecto&#44; la de Cockcroft aporta una informaci&#243;n mucho m&#225;s exacta&#44; y es la que debe de utilizarse anualmente en los DM tipo 2 como cribaje de ERC&#46; &#40;Tabla 2&#41;&#46; Estudios recientes en grandes poblaciones han demostrado la conexi&#243;n entre el filtrado glomerular estimado y la incidencia de eventos cardiovasculares y renales &#40;31&#44; 32&#41;&#46; La tendencia de los &#250;ltimos a&#241;os es que los laboratorios incorporen a sus informes de laboratorio el filtrado glomerular estimado junto al valor de la creatinina s&#233;rica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS EN EL DIAB&#201;TICO CON ERC</p><p class="elsevierStylePara">El abordaje es multifactorial e incluye la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos hipotensores&#44; preferentemente con bloqueantes del sistema renina-angiotensina&#44; un buen control gluc&#233;mico y el tratamiento de la dislipemia&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de hipotensores y especialmente de f&#225;rmacos bloqueantes del sistema renina-angiotensina ha sido extensivamente evaluada y se han demostrado eficaces tanto en prevenci&#243;n primaria de la nefropat&#237;a diab&#233;tica como en el tratamiento de la nefropat&#237;a ya establecida&#44; ya que permiten disminuir la velocidad de progresi&#243;n de la misma &#40;16&#44; 23&#41;&#46; Los efectos beneficiosos de estos f&#225;rmacos son mayores cuanto m&#225;s precoz se detecta la ERC y han demostrado su coste-efectividad en varios estudios&#44; tanto en EEUU como en Espa&#241;a &#40;33-37&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiperglucemia es necesaria para el desarrollo de nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Sin embargo&#44; el grado de control metab&#243;lico que es capaz de proteger a los pacientes de las complicaciones renales ha sido objeto de debate&#44; ya que la evidencia cient&#237;fica disponible es mucho menor que la que existe con el tratamiento hipotensor&#46; Sin embargo&#44; el estudio UKPDS se demostr&#243; una relaci&#243;n lineal entre la hiperglucemia y el desarrollo y progresi&#243;n del da&#241;o renal&#46; Cualquier descenso del 1 &#37; de la HbA1c&#44; incluso por debajo del 7 &#37; se acompa&#241;&#243; de reducciones de 21&#37; en la mortalidad y de un 37 &#37; de descenso en la tasa de incidencia de micro-macroalbuminuria y retinopat&#237;a diab&#233;tica &#40;38&#41;&#46; El objetivo a conseguir en el diab&#233;tico es el mejor control gluc&#233;mico posible mediante un tratamiento individualizado&#44; combinando las diversas opciones de antidiab&#233;ticos orales que hoy existen y&#47;o insulina&#44; siempre teniendo en cuenta que si ya existe ERC&#44; debe de ajustarse la dosis de los f&#225;rmacos al FG o incluso evitarse la utilizaci&#243;n de determinados f&#225;rmacos&#46;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La opci&#243;n terap&#233;utica que ha resultado m&#225;s eficaz es el intensivo y multifactorial &#40;39&#41;&#46; El estudio Steno 2 demostr&#243; que este abordaje &#40;consejo diet&#233;tico&#44; dejar de fumar&#44; tratamiento intensivo de la dislipemia&#44; hiperglucemia e hipertensi&#243;n arterial&#44; IECAs y aspirina&#41;&#44; fue capaz de disminuir en un 50 &#37; la progresi&#243;n de las complicaciones microvasculares de la DM &#40;40&#41;&#46; En un an&#225;lisis posterior tras 7&#44;8 a&#241;os de seguimiento&#44; se confirmaron los datos anteriores y&#44; adem&#225;s&#44; un descenso del 53 &#37; de los eventos cardiovasculares &#40;41&#41;&#46; Otros trabajos han demostrado que este abordaje permite tambi&#233;n mantener a largo plazo la funci&#243;n renal y la normoalbuminuria en pacientes con DM y microalbuminuria &#40;42&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Hay dos aspectos m&#225;s a tener en cuenta en el tratamiento del diab&#233;tico con ERC&#46; El primero es la necesidad de un enfoque multidisciplinario en el que varios especialistas est&#233;n implicados&#46; As&#237;&#44; diversos estudios prospectivos y retrospectivos han demostrado que los pacientes con ERC remitidos precozmente al nefr&#243;logo mantienen m&#225;s tiempo la funci&#243;n renal y&#44; tienen menos morbi-mortalidad en fases avanzadas de la ERC &#40;43-46&#41;&#46; El segundo&#44; y punto importante a tener en cuenta en todo paciente con ERC&#44; es el de evitar la yatrogenia&#46; Para ello es muy importante conoce el FG estimado y ajustar la dosis de f&#225;rmaco a este filtrado glomerular&#46; El paciente diab&#233;tico con ERC es muy propenso al hipoaldosteronismo hiporrenin&#233;mico y&#44; por tanto a la hiperpotasemia&#44; con lo que una especial precauci&#243;n y una rigurosa monitorizaci&#243;n debe hacerse con todos los f&#225;rmacos que retengan potasio &#40;IECAs&#44; ARAII&#44; AINEs&#44; betabloqueantes y diur&#233;ticos ahorradores de potasio&#41;&#46; Las pruebas radiol&#243;gicas con contrastes deben de restringirse a lo estrictamente necesario&#44; por el riesgo de agravar la nefropat&#237;a&#46; Por &#250;ltimo&#44; el tipo y la dosis de antidiab&#233;tico oral debe de ajustarse seg&#250;n las indicaciones que se har&#225;n en cap&#237;tulos posteriores&#46; </p><br></br><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRINCIPALES CARACTER&#205;STICAS FARMACOL&#211;GICAS DE LOS ANTIDIAB&#201;TICOS ORALES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"></span></p><p class="elsevierStylePara">En este apartado citaremos las caracter&#237;sticas m&#225;s relevantes de esta clase de f&#225;rmacos centr&#225;ndonos sobre todo en aquellas que puedan ayudar a comprender mejor su efecto y a facilitar su buena utilizaci&#243;n&#46;Los f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos orales &#40;ADO&#41; comercializados en Espa&#241;a junto con sus nombres comerciales&#44; las diversas presentaciones y las dosis m&#225;s frecuentemente utilizadas figuran en la Tabla 4&#46;</p>1&#46; F&#225;rmacos estimulantes de la liberaci&#243;n de insulina&#58; sulfonilureas y meglitinidas 1&#46;1&#46; Sulfonilureas <p class="elsevierStylePara">Hace m&#225;s de 50 a&#241;os que se comenzaron a utilizar las sulfonilureas para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con Diabetes mellitus tipo 2 &#40;DM2&#41;&#46; Son derivados de las sulfamidas en los que la estructura sulfonilurea es esencial para su efecto hipoglucemiante&#46; Reducen la glucemia en ayunas una media de 60-70 mg&#47;dl y la HbA1c entre un 0&#44;8 y un 2&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline">  </span></p>1&#46;1&#46;1&#46; Mecanismo de acci&#243;n <p class="elsevierStylePara">Tienen un mecanismo de acci&#243;n antidiab&#233;tico complejo&#44; por un lado act&#250;an sobre las c&#233;lulas beta induciendo la secreci&#243;n de insulina preformada&#44; tanto basal como estimulada por la ingesta&#44; para ello es preciso que las c&#233;lulas beta sean funcionantes y por otra parte mejoran la captaci&#243;n y utilizaci&#243;n de glucosa mediada por insulina en los tejidos perif&#233;ricos&#46; Reducen ligeramente la liberaci&#243;n de glucag&#243;n y pueden incrementar las concentraciones plasm&#225;ticas de insulina al reducir su aclaramiento hep&#225;tico &#40;47&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La potencia intr&#237;nseca de cada f&#225;rmaco es importante para determinar la dosis m&#225;s eficaz&#46; No obstante&#44; la respuesta cl&#237;nica para controlar la hiperglucemia no es significativamente diferente entre los diversos secretagogos de insulina cuando se utilizan a sus dosis eficaces&#46;</p>1&#46;1&#46;2&#46; Caracter&#237;sticas de sulfonilureas&#46; <p class="elsevierStylePara">La gama de dosis que se utiliza es funci&#243;n de su potencia intr&#237;nseca&#44; el inicio y la duraci&#243;n de la acci&#243;n dependen de sus propiedades farmacocin&#233;ticas &#40;Tabla 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Las sulfonilureas se metabolizan en el h&#237;gado dando lugar a metabolitos activos &#40;glipizida&#41;&#44; parcialmente activos &#40;glibenclamida&#44; glimiperida&#44; gliquidona&#41; e inactivos&#44; que se excretan en cantidades mas o menos significativas por v&#237;a renal&#46; La excreci&#243;n biliar es significativa en gliburida y glimeperida y algo menor con glipizida&#46; En el caso de las sulfonilureas que se eliminan por v&#237;a renal debe evitarse su utilizaci&#243;n en pacientes con insuficiencia renal estadio 3&#44;4 y 5&#46; Es conveniente evitar la glibenclamida en pacientes con insuficiencia renal&#44; incluso leve&#44; debido a que varios de sus metabolitos se excretan por v&#237;a renal y son moderadamente activos con el consiguiente riesgo de hipoglucemia&#46; Sin embargo&#44; en alguna de ellas&#44; la participaci&#243;n renal en su eliminaci&#243;n es limitada por lo que pueden utilizarse en insuficiencia renal aunque teniendo presente que siempre puede existir un cierto riesgo de aparici&#243;n de hipoglucemias &#40;48&#41;&#46; Las sulfonilureas se metabolizan en el h&#237;gado dando lugar a diversos metabolitos activos&#44; parcialmente activos e inactivos&#44; que se excretan en cantidades mas o menos importantes por v&#237;a renal&#46; La excreci&#243;n biliar es significativa en gliquidona y en menor grado pero tambi&#233;n significativo en glimeperida y glipizida&#46; En caso de utilizar sulfonilureas en pacientes con insuficiencia renal se aconseja utilizar las de excreci&#243;n biliar &#40;Tabla 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto secundario m&#225;s frecuente de las sulfonilureas es la hipoglucemia&#46; Adem&#225;s pueden producir&#58; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; hiperacidez g&#225;strica&#44; dolor epig&#225;strico&#44; anorexia&#44; diarrea&#44; disgeusia&#44; cefaleas&#44; mareos y parestesias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muchos f&#225;rmacos interaccionan con las sulfonilureas y siempre que el control de la diabetes se modifique inesperadamente&#44; debe sospecharse una interacci&#243;n medicamentosa&#46; Entre los f&#225;rmacos que potencian la acci&#243;n de las sulfonilureas est&#225;n el alcohol&#44; &#225;cido acetilsalic&#237;lico&#44; beta bloqueantes&#44; sulfonamidas&#44; fenilbutazona&#44; dicumarol&#44; fibratos&#44; IMAO&#44; antidepresivos tric&#237;clicos&#44; IECA&#44; AINE&#44; alopurinol&#44; antihistaminicos H<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los esteroides anabolizantes&#46; Reducen el efecto hipoglicemiante de las sulfonilureas&#58; rifampicina&#44; barbit&#250;ricos&#44; anticonceptivos orales&#44; tiazidas&#44; corticoides y hormonas tiroideas&#46; Las sulfonilureas est&#225;n contraindicadas durante el embarazo&#46; </p>1&#46;2&#46; An&#225;logos de la meglitinida <p class="elsevierStylePara">Estimulan la secreci&#243;n de insulina de forma similar a las sulfonilureas sus propiedades farmacocin&#233;ticas les confieren una r&#225;pida aparici&#243;n de su efecto y una corta duraci&#243;n de acci&#243;n&#46; &#46; Reducen la glucemia en ayunas una media de 60-75 mg&#47;dl y la HbA1c entre un 0&#44;8 y un 2&#37;&#46; Como todos los estimulantes de la secreci&#243;n de insulina su efecto secundario mas importante es la inducci&#243;n de hipoglucemia&#46;</p>1&#46;2&#46;1&#46; Repaglinida <p class="elsevierStylePara">Es un secretagogo de insulina no sulfonilurea &#40;49&#41;&#46; Su absorci&#243;n oral es r&#225;pida alcanzando su concentraci&#243;n plasm&#225;tica m&#225;xima &#40;Cmax&#41; en 1 hora&#46; Su vida media en plasma es de 1 h&#46; Se metaboliza en el h&#237;gado y sus metabolitos son inactivos&#46; La duraci&#243;n de la acci&#243;n de la repaglinida es de unas 4 h&#46; Debido a su corta duraci&#243;n de acci&#243;n&#44; debe administrarse 15 minutos antes de cada comida y la incidencia de hipoglucemia es baja&#46; La dosis usual es de 0&#44;5 a 2 mg al inicio de cada comida&#46; La dosis m&#225;xima por comida es de 4 mg y de 16 mg al d&#237;a&#46; La repaglinida reduce las oscilaciones de la glucemia tanto en ayunas como postpandrial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La repaglinida se elimina principalmente por la bilis y por lo tanto&#44; la excreci&#243;n no se modifica en presencia de insuficiencia renal y no es necesario ajustar las&#46; Solo el 8&#37; de la dosis administrada se elimina por v&#237;a renal&#46; Est&#225; contraindicada su utilizaci&#243;n junto con el gemfibrozilo&#46;</p>1&#46;2&#46;2&#46; Nateglinida <p class="elsevierStylePara">La nateglinida es un secretagogo de insulina no sulfonilurea derivado de la fenilalanina&#46; Su absorci&#243;n oral es r&#225;pida &#40;Cmax plasm&#225;tica a las 1&#44;5-2 h&#41;&#46; Su vida media en plasma es de 1&#44;4 h&#46; Su indicaci&#243;n es casi exclusivamente la de reducir las oscilaciones de glucemia postpandrial &#40;GPA&#41;&#46; La nateglinida se administra a dosis de 120 mg antes de cada comida&#46; Se puede reducir la dosis a 60 mg en pacientes con aumentos m&#237;nimos de la GPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con insuficiencia renal estadios 3 y 4 es necesario reducir la dosis&#46; Aunque existe una disminuci&#243;n del 49&#37; en la Cmax de nateglinida en pacientes sometidos a di&#225;lisis&#44; la disponibilidad sist&#233;mica y la semivida en los pacientes diab&#233;ticos con insuficiencia renal moderada o grave &#40;aclaramiento de creatinina 15-50 ml&#47;min&#41; es comparable entre los pacientes que requieren hemodi&#225;lisis y las personas sanas&#46; Aunque la seguridad no est&#225; comprometida en esta poblaci&#243;n&#44; podr&#237;a ser necesario ajustar la dosis ante una posible Cmax baja&#46; No obstante&#44; el hecho de que en Espa&#241;a solo est&#233; autorizado su uso asociada a metformina dificulta su uso en insuficiencia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las diferencias m&#225;s significativas entre las sulfonilureas y las meglitinidas quedan reflejadas en la tabla 6</p>2&#46; Metformina <p class="elsevierStylePara">En 1995 se introdujo en Estados Unidos la metformina para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DM2&#44; despu&#233;s de haberse utilizado en Europa desde principios de la d&#233;cada de los 60&#46; Act&#250;a frente a factores de riesgo cardiovascular independientes del control gluc&#233;mico&#46; Puede ser &#250;til en otras enfermedades asociadas a insulino-resistencia como el s&#237;ndrome del ovario poliqu&#237;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La metformina es un miembro de la clase de las biguanidas&#44; derivados de la guanidina&#46; La metformina no conlleva el riesgo de producci&#243;n de acidosis l&#225;ctica&#44; que tienen otras biguanidas&#44; si se prescribe de forma adecuada y en la actualidad se utiliza como monoterapia o en combinaci&#243;n con otros antidiab&#233;ticos&#46; &#46;Reduce la glucemia en ayunas una media de 50-70 mg&#47;dl y la HbA1c entre un 1&#44;4 y un 1&#44;8&#37;&#46;</p>3&#46;1&#46; Mecanismos de acci&#243;n <p class="elsevierStylePara">Los principales mecanismos de acci&#243;n de la metformina son &#40;50&#41;&#58; reduce la gluconeogenesis y aumenta la utilizaci&#243;n de glucosa por el tejido muscular&#44; disminuye la absorci&#243;n intestinal de glucosa y sensibiliza los tejidos a la acci&#243;n de la insulina reduciendo la resistencia a ella en los pacientes diab&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros efectos de la metformina que contribuyen a reducir la glucemia comprenden la supresi&#243;n &#40;independiente de la insulina&#41; de la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos y la reducci&#243;n de la hipertrigliceridemia&#46; A trav&#233;s de estos efectos&#44; la metformina reduce el suministro de energ&#237;a para la gluconeog&#233;nesis y mejora el ciclo glucosa-&#225;cido graso&#46; La metformina tambi&#233;n aumenta el metabolismo de la glucosa&#44; sobre todo en el lecho espl&#233;nico&#44; lo que puede tener efectos beneficiosos tanto sobre la reducci&#243;n de la glucemia como sobre la estabilizaci&#243;n del peso &#40;51&#41;&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p>2&#46;2&#46; Farmacocin&#233;tica <p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas de la metformina se resumen en la tabla 7&#46;</p>2&#46;3&#46; Indicaciones <p class="elsevierStylePara">La metformina est&#225; indicada como monoterapia para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DM2 que no consiguen un buen control gluc&#233;mico con medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas&#46; Puede utilizarse en combinaci&#243;n con&#58; secretagogos de insulina&#44; inhibidores de la alfaglucosidasa&#44; tiazolidindionas o insulina&#40;52&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos beneficiosos potenciales contra varios factores de riesgo aterog&#233;nicos asociados a la resistencia a la insulina&#44; no constituyen indicaciones espec&#237;ficas&#44; pero resulta &#250;til tenerlos en cuenta para la indicaci&#243;n de la metformina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes ancianos pueden ser tratados con metformina teniendo en cuenta las contraindicaciones&#44; especialmente las referentes a la funci&#243;n renal&#46; Los ni&#241;os tambi&#233;n pueden recibir metformina hasta una dosis m&#225;xima de 2000 mg diarios&#44; aunque no se han realizado estudios con menores de 10 a&#241;os&#46; El uso en ancianos y en ni&#241;os requiere su revisi&#243;n frecuente &#40;53&#41;&#46;</p>2&#46;4&#46; Interacciones <p class="elsevierStylePara">Se debe utilizar con precauci&#243;n cuando se administra con cimetidina&#44; ranitidina&#44; trimetoprim&#44; etc&#46; ya que disminuyen su eliminaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se recomienda precauci&#243;n al administrar f&#225;rmacos que antagonizan la secreci&#243;n de insulina o su acci&#243;n &#40;b-bloqueantes&#44; corticoides&#44; diur&#233;ticos&#44; antagonistas del calcio&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46;5&#46;Reacciones adversas</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">Las reacciones adversas que produce la metformina suelen ser bastante frecuentes pero de car&#225;cter leve&#46; Las reacciones mas frecuentes consisten en s&#237;ntomas digestivos&#46; En general&#44; los s&#237;ntomas guardan relaci&#243;n con las dosis y suelen ser transitorios&#46; Aparecen en el 5-20&#37; de los pacientes&#46; Los s&#237;ntomas digestivos m&#225;s frecuentes son </p>  &#58;  sabor met&#225;lico&#44; anorexia&#44; n&#225;useas&#44; dolor abdominal&#44; vomitos y diarrea&#46; Estos s&#237;ntomas se pueden reducir iniciando el tratamiento con dosis bajas &#40;medio comp&#41; preferiblemente en la cena&#44; con los alimentos y aumentando la dosis paulatinamente&#46; La reacci&#243;n adversa m&#225;s grave es la acidosis l&#225;ctica&#46; Aunque su frecuencia es muy baja &#40;0&#46;03&#47;1000 pacientes&#47;a&#241;o&#41; se produce sobre todo en pacientes con insuficiencia renal&#44; hep&#225;tica o cardiaca&#46; El cuadro cl&#237;nico suele comenzar por sensaci&#243;n de malestar general&#44; mialgias&#44; disnea y dolor abdominal&#46; En los casos m&#225;s graves aparece hipotermia &#44; hipotensi&#243;n y bradicardia que evolucionan hacia el coma&#40;53&#41;&#46; <p class="elsevierStylePara">Es muy raro que la metformina produzca hipoglucemia cuando se utiliza como monoterapia aunque puede aparecer cuando se maneja en asociaci&#243;n con otros antidiab&#233;ticos&#46; Otras reacciones adversas que pueden presentarse son&#58; cefaleas&#44; calambres musculares&#44; etc&#46; Se recomienda suspender la administraci&#243;n del f&#225;rmaco en el caso de que aparezca diarrea&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46;6&#46; Contraindicaciones del tratamiento con metformina&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></p><p class="elsevierStylePara"></p>   &#167; - Disminuci&#243;n de la funci&#243;n renal&#58; Creatinina plasm&#225;tica &#62;1&#191;5 en varones y &#62;1&#191;4 en mujeres o un aclaramiento &#60; 60 ml&#47;min <p class="elsevierStylePara"></p>   &#167; - Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que precisan tratamiento farmacol&#243;gico <p class="elsevierStylePara"></p>   &#167; - Pacientes &#62; 80 a&#241;os a menos que se confirme un aclaramiento de creatinina con funci&#243;n renal adecuada <p class="elsevierStylePara"></p>   &#167; - Hepatopat&#237;a <p class="elsevierStylePara"></p>   &#167; - Abuso cr&#243;nico de alcohol <p class="elsevierStylePara"></p>   &#167; - Septicemia u otra enfermedad con disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n tisular <p class="elsevierStylePara"></p>   &#167; - Durante la administraci&#243;n intravenosa de contrastes radiol&#243;gicos3&#46; Inhibidores de la alfaglucosidasa <p class="elsevierStylePara">La oscilaci&#243;n gluc&#233;mica postpandrial contribuye al desarrollo de complicaciones espec&#237;ficas de la diabetes &#40;retinopat&#237;a&#44; neuropat&#237;a&#44; complicaciones vasculares&#41;&#46; Los inhibidores de la alfaglucosidasa retrasan la digesti&#243;n de los carbohidratos complejos y reducen significativamente la oscilaci&#243;n insulin&#233;mica y gluc&#233;mica postpandrial&#44; independientemente del tratamiento que se est&#233; siguiendo y del tipo de diabetes &#40;tipo 1 o tipo 2&#41; &#40;54&#41;&#46; Reducen la glucemia en ayunas una media de 35-40 mg&#47;dl y la HbA1c entre un 0&#44;4 y un 0&#44;7&#37;&#46;</p>3&#46;1&#46; Mecanismo de acci&#243;n <p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de la alfaglucosidasa son supresores competitivos de las enzimas del borde en cepillo de los enterocitos que son necesarias para hidrolizar los oligosac&#225;ridos y los polisac&#225;ridos y convertirlos en monosac&#225;ridos&#46; En general&#44; los carbohidratos se absorben r&#225;pidamente y casi en su totalidad en la primera parte del intestino delgado&#46; Con los inhibidores de la alfaglucosidasa&#44; la absorci&#243;n y la digesti&#243;n de los carbohidratos se retrasa y se prolonga por todo el intestino delgado&#44; lo que conlleva un menor aumento de la glucosa plasm&#225;tica postpandrial en la diabetes mellitus tanto tipo 1&#44; como tipo 2&#46; Hay dos inhibidores de la alfaglucosidasa&#58; acarbosa </p>  &#44;  y miglitol&#46; Sus perfiles farmacol&#243;gicos son similares y la acarbosa es la m&#225;s ampliamente disponible y utilizada&#46; <p class="elsevierStylePara">Debido a su mecanismo de acci&#243;n&#44; los inhibidores de la alfaglucosidasa deber&#237;an tomarse durante los primeros 15 minutos de cada una de las tres principales comidas&#46; El mecanismo de acci&#243;n tambi&#233;n explica la necesidad de iniciar el tratamiento con una dosis baja y aumentarlo lentamente para reducir al m&#237;nimo los efectos secundarios gastrointestinales&#46; Cuando se inicia el tratamiento con una dosis peque&#241;a&#44; la escasa cantidad de carbohidratos que llega a la parte distal del intestino delgado inducir&#225; la s&#237;ntesis de alfaglucosidasas con lo que se reduce al m&#237;nimo la carga de carbohidratos que llegan a intestino grueso&#46; En el colon su fermentaci&#243;n es la responsable de que se produzca flatulencia y diarreas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La monoterapia </p>  &#44;  <span class="elsevierStyleItalic">per se </span>  &#44;  de estos f&#225;rmacos no produce hipoglucemia&#46; La adici&#243;n de un secretagogo o insulina puede producir hipoglucemia&#46; En estos caso de hipoglucemia se aconseja corregirla con glucosa&#44; ya que la digesti&#243;n de sacarosa u otros hidratos de carbono complejos estar&#237;a retrasada&#46;3&#46;2&#46; Farmacocin&#233;tica <p class="elsevierStylePara">La acarbosa pr&#225;cticamente no se absorbe&#46; El miglitol se absorbe bien&#44; no se metaboliza y se elimina por v&#237;a renal con una semivida de 2-3 horas&#46; Sus concentraciones plasm&#225;ticas aumentan en pacientes con insuficiencia renal&#46; </p>3&#46;3&#46; Dosificaci&#243;n <p class="elsevierStylePara">Se recomienda comenzar con una dosis peque&#241;a y despu&#233;s aumentar lentamente dependiendo de la tolerancia gastrointestinal y de la eficacia cl&#237;nica&#46; Algunos estudios&#44; pero no todos&#44; sugieren que se obtiene el mejor balance beneficio&#47;riesgo con dosis de 50 mg&#44; 3 veces al d&#237;a&#40;55&#44;56&#41;&#46; La titulaci&#243;n deber&#237;a basarse en la glucemia postpandrial al cabo de una hora&#46; Si los efectos secundarios gastrointestinales se convierten en significativos durante la titulaci&#243;n&#44; se debe reducir la dosis temporalmente porque se reducen con el tiempo&#46; La eficacia del tratamiento se manifiesta ya en la primera semana y se mantiene a largo plazo&#46; </p>3&#46;4&#46; Contraindicaciones <p class="elsevierStylePara">Las contraindicaciones son&#58; malabsorci&#243;n intestinal&#44; enfermedad inflamatoria intestinal&#44; obstrucci&#243;n intestinal y la insuficiencia hep&#225;tica&#46; Sin embargo&#44; algunos estudios han sugerido que la acarbosa es segura en pacientes con insuficiencia hep&#225;tica grave&#46; Tambi&#233;n est&#225; contraindicada en insuficiencia renal estadio 3-4&#44; en mujeres gestantes o lactantes y en ni&#241;os menores de 12 a&#241;os&#44; debido a falta de datos en estos grupos de pacientes&#46; El miglitol esta contraindicado en todas las fases de insuficiencia renal</p>4&#46; Tiazolidindionas &#40;glitazonas&#41; <p class="elsevierStylePara">Su acci&#243;n primaria es reducir la resistencia perif&#233;rica a la insulina e incrementar su acci&#243;n pero sin que aumente su secreci&#243;n&#46; Tambi&#233;n act&#250;an frente a varios componentes del s&#237;ndrome metab&#243;lico&#46; Est&#225;n aprobadas </p> para uso cl&#237;nico dos tiazolidindionas que son la pioglitazona y la rosiglitazona&#46; Amplios ensayos cl&#237;nicos y su utilizaci&#243;n en varios millones de pacientes con DM2 han demostrado su eficacia y seguridad y sobre todo que no presentan una hepatotoxicidad significativa &#40;52&#44;57&#41; &#46;Reducen la HbA1c entre un 0&#44;5 y un 1&#44;5&#37;&#46; Las glitazonas producen un efecto gradual sobre la reducci&#243;n de la glucosa al principio del tratamiento&#44; alcanz&#225;ndose la respuesta m&#225;xima tras aproximadamente 8 semanas de su inicio&#46; <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4</span><span class="elsevierStyleBold">&#46;1&#46; Mecanismo de acci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Las glitazonas ejercen sus efectos primarios a trav&#233;s de la activaci&#243;n de receptores nucleares espec&#237;ficos denominados receptores activados por proliferadores de perosixomas &#40;PPAR&#41;&#46; Hay tres subtipos de estos receptores&#58; PPAR-&#945;&#44; PPAR-&#947; y PPAR-&#948;&#46; La mayor&#237;a de los datos sugiere que los efectos antidiab&#233;ticos de las glitazonas est&#225;n relacionados con su capacidad para unirse al subtipo PPAR-&#947; y activarlo&#40;58&#44;59&#41;<span class="elsevierStyleSup"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleSup"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46;2&#46; </span><span class="elsevierStyleBold">Rosiglitazona</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con rosiglitazona se suele iniciar con 4 mg&#47;d&#237;a y se puede incrementar hasta 8 mg al d&#237;a despu&#233;s de ocho semanas si se precisa un mejor control de la glucemia&#46; Se puede administrar en una o dos tomas diarias&#44; con o sin alimentos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona se aproxima al 99&#37; despu&#233;s de administrar una dosis oral de 4 o de 8 mg&#46; La Cmax de rosiglitazona se alcanza aproximadamente una hora despu&#233;s de la administraci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La rosiglitazona es metabolizada fundamentalmente en el h&#237;gado &#40;CYP2C8&#47;9&#41; y aunque su principal metabolito es excretado por v&#237;a renal&#44; este es inactivo&#40;60&#44;61&#41;&#46; Su semivida es de 3-4 horas&#46; No se precisa ajuste de dosis en enfermos con insuficiencia renal leve o moderada&#46; Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa &#40;aclaramiento de creatinina &#60; 30 ml&#47;min&#41;&#44; por tanto rosiglitazona debe utilizarse con precauci&#243;n en estos pacientes aunque no se ha observado ninguna diferencia cl&#237;nicamente significativa en la farmacocin&#233;tica de la rosiglitazona entre los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal en r&#233;gimen de di&#225;lisis cr&#243;nica&#46; En principio&#44; no es necesario ajustar la dosis en los ancianos&#46; No se debe utilizar rosiglitazona en pacientes con insuficiencia hep&#225;tica &#40;enfermedad hep&#225;tica establecida o elevaci&#243;n de las transaminasas por encima de 2&#191;5 de sus valores de normalidad&#41; e insuficiencia cardiaca&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La rosiglitazona se utiliza tanto en monoterapia como en combinaci&#243;n con otros antidiab&#233;ticos de administraci&#243;n oral&#46; En Espa&#241;a no est&#225; indicada su asociaci&#243;n con insulina aunque esta asociaci&#243;n se utiliza en Estados Unidos y Europa&#46;</p>4&#46;3&#46; Pioglitazona <p class="elsevierStylePara">Pioglitazona est&#225; indicada como monoterapia oral en pacientes con DM2&#44; especialmente en pacientes con sobrepeso&#44; controlados inadecuadamente por la dieta y el ejercicio&#44; para los que la metformina no es apropiada por contraindicaciones o intolerancia&#46; Pioglitazona est&#225; tambi&#233;n indicada para el tratamiento en combinaci&#243;n en pacientes con DM2 con control gluc&#233;mico inadecuado&#44; independientemente de la dosis m&#225;xima tolerada&#44; con metformina o sulfonilurea&#58; en combinaci&#243;n con metformina especialmente en pacientes con sobrepeso&#44; o en combinaci&#243;n con una sulfonilurea en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o para los que la metformina est&#225; contraindicada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La pioglitazona est&#225; contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la pioglitazona o a alguno de los excipientes&#44; en insuficiencia card&#237;aca&#44; en insuficiencia hep&#225;tica &#40;enfermedad hep&#225;tica establecida o elevaci&#243;n de las transaminasas por encima de 2&#191;5 de su valores de normalidad&#41; y en asociaci&#243;n con insulina&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocin&#233;tica ni a la farmacodinamia de la digoxina&#44; warfarina y metformina&#46; La administraci&#243;n concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocin&#233;tica de la sulfonilurea&#46; Los estudios en humanos no sugieren inducci&#243;n sobre el principal citocromo inducible&#44; el P450 1A&#44; 2C8&#47;9 y 3A4&#46; Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro </span>no han mostrado inhibici&#243;n de ninguno de los subtipos del citocromo P450&#46; No es esperable que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas &#40;p&#46; ej&#46; anticonceptivos orales&#44; ciclosporinas&#44; bloqueadores de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con insuficiencia renal&#44; las concentraciones plasm&#225;ticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la funci&#243;n renal normal&#46; Sin embargo&#44; el aclaramiento de la sustancia original es similar&#46; Por tanto&#44; la concentraci&#243;n de pioglitazona libre permanece inalterada&#44; por lo que su uso no est&#225; contraindicado en pacientes con insuficiencia renal&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Tanto con la rosiglitazona como con la pioglitazona&#44; en casos de insuficiencia renal estadio 2 y 3 pueden producir alguna retenci&#243;n de l&#237;quidos&#44; por lo que se recomienda vigilar m&#225;s estrechamente a los pacientes con insuficiencia cardiaca&#46; En los pacientes en di&#225;lisis no existir&#237;a este problema ya que el manejo de la eliminaci&#243;n de agua y sal por la di&#225;lisis no est&#225; afectado&#46; Producen tambi&#233;n anemia&#44; con reducci&#243;n de las concentraciones de hemoglobina y aumento de peso&#46; No se han evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal estadio 4 y 5&#44; aunque la pioglitazona no muestra acumulaci&#243;n renal con aclaramientos superiores a 4 ml&#47;min y por tanto no parece precisar ajuste de dosis&#46; Su uso en estos estadios debe ser acompa&#241;ado de una vigilancia estrecha&#46; <span class="elsevierStyleSup"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleSup"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46;3&#46; </span><span class="elsevierStyleBold">Reacciones adversas&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Las reacciones adversas que producen suelen ser de escasa entidad y frecuencia &#40;2&#37;&#41;&#46; Las m&#225;s frecuentes son diarrea&#44; aumento del apetito&#44; flatulencia&#44; cefalea y anemia&#46; Con la pioglitazona se ha descrito la presencia de trastornos de la visi&#243;n sobre todo al principio del tratamiento&#44; debido probablemente a alteraciones temporales de la turgencia y el &#237;ndice refractario de las lentes oculares por la modificaci&#243;n de la glucemia&#46;</p><span class="elsevierStyleBold"></span><br></br> INDICACIONES CLINICAS DE LOS ANTIDIAB&#201;TICOS ORALES EN INSUFICIENCIA RENAL ANTES DEL TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO&#46; Introducci&#243;n <p class="elsevierStylePara">La diabetes tipo 2 &#40;DM 2&#41; constituye una enfermedad con una alta prevalencia en la sociedad&#46; As&#237; se estima que en Espa&#241;a es del 6-10&#37; con un porcentaje similar de diabetes desconocida &#40;62&#41; Para llegar a comprender la DM-2 y todo lo referente a su manejo es necesario conocer su fisiopatolog&#237;a y cual es el proceso que sigue hasta su aparici&#243;n&#46; La DM tipo 2 representa aproximadamente el 90-95&#37; de los individuos con diabetes&#46; Probablemente el determinante m&#225;s importante para el incremento de la prevalencia de DM tipo 2 es el enorme aumento de la obesidad y sobrepeso&#46; La relevancia cl&#237;nica de la obesidad viene dada porque predispone al desarrollo de DM tipo 2 y a enfermedad cardiovascular&#46; Se estima que el 80 &#37; de la diabetes tipo 2 puede ser atribuible al efecto combinado de la inactividad y el sobrepeso&#47;obesidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante la etiolog&#237;a espec&#237;fica de la diabetes es desconocida&#46; Para llegar a la hiperglucemia cl&#237;nica suele ser necesario que el paciente presente resistencia a la insulina y cierto grado de disfunci&#243;n de la c&#233;lula beta &#40;63&#41;&#46; En la mayor&#237;a de las ocasiones el mecanismo inicial predom&#237;nate es la resistencia a la insulina&#46; Adem&#225;s&#44; cada uno de esto factores puede estar influenciado por otros elementos ambientales o gen&#233;ticos &#44; lo que dificulta determinar la causa exacta de la DM-2 en un individuo&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Es de destacar que la DM 2 es una enfermedad cr&#243;nica y compleja que dificulta la eficacia del tratamiento a largo plazo&#46; En la actualidad&#44; existe un extenso rango de antidiab&#233;ticos orales &#40;ver secci&#243;n 2&#41; eficaces para el tratamiento de la DM 2&#46; Por otro lado&#44; es importante destacar que en el momento del diagnostico de la DM 2&#44; entre un 20-50&#37; de los pacientes presentan complicaciones microvasculares y macrovasculares&#46; El control metab&#243;lico ha demostrado ser eficaz para la prevenci&#243;n de las complicaciones microvasculares &#40;38&#44;64&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La elecci&#243;n inicial del f&#225;rmaco antidiab&#233;tico oral en monoterapia se basa en las condiciones cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas del paciente&#44; en su tolerabilidad y en su seguridad</p><p class="elsevierStylePara">Los antidiab&#233;ticos orales deben iniciarse cuando el control metab&#243;lico con las medidas no farmacol&#243;gicas &#40;mediadas diet&#233;ticas y actividad f&#237;sica&#41; no alcanzan el control de glucemia deseable&#46; La mayor&#237;a se inician en monoterapia a dosis bajas y se va titulando la dosis dependiendo del control de glucemia alcanzado&#44; para lo cual se monitoriza los valores de Hba1c&#46; Es de destacar que la eficacia terap&#233;utica es de similar magnitud con cualquiera de ellos con un descenso en la HbA1c de aproximadamente 1-1&#46;5&#37; &#40;41&#44;65-68&#41;&#59; excepto acarbosa que es menor &#40;aproximadamente 0&#46;5-1&#37;&#41; &#40;59-71&#41;&#46; La dosis en monoterapia son gradualmente aumentadas&#44; aunque determinadas clases farmacol&#243;gicas como las sulfonilureas tienen su eficacia m&#225;xima a dosis del 50&#37; sobre su posible dosis m&#225;xima comercializada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los antidiab&#233;ticos orales pueden utilizarse en combinaci&#243;n entre ellos o con insulina&#46; Lo que es m&#225;s el uso combinado de distintos antidiab&#233;ticos orales a dosis subm&#225;ximas consigue mayor control metab&#243;lico que la monoterapia a dosis m&#225;ximas y con menos efecto adversos &#40;72&#41;&#46; En numerosos pacientes diab&#233;ticos de larga evoluci&#243;n suele ser necesario a&#241;adir insulina al tratamiento con agentes orales para el control metab&#243;lico ya que en fases avanzadas de la enfermedad existe un d&#233;ficit de insulina&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; los pacientes con DM 2 e insuficiencia renal a&#241;aden una mayor dificultadad a la hora de elegir el tratamiento hipoglucemiante adecuado por dos motivos principalmente&#46; Por un lado&#44; la insulina se aclara por el ri&#241;&#243;n&#44; de manera que&#44; en casos de insuficiencia renal&#44; la vida media de la insulina se prolonga y sus necesidades descienden &#40;73&#41;&#46; En segundo&#44; lugar gran parte de los antidiab&#233;ticos orales son eliminados por v&#237;a renal&#44; la falta de funci&#243;n de este &#243;rgano puede implicar su acumulaci&#243;n con las consecuencias t&#243;xicas o la prolongaci&#243;n de su efectos secundarios &#40;74&#44;75&#41;&#46; Por estas razones el uso de antidiab&#233;ticos orales en insuficiencia renal suele estar limitado&#46;</p>INDICACIONES DE LOS SECRETAGOGOS DE INSULINA <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sulfonilureas&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La sulfonilureas han sido los f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos orales m&#225;s ampliamente utilizados en los &#250;ltimos 50 a&#241;os&#59; fueron consideradas f&#225;rmacos de primera elecci&#243;n en los pacientes con DM 2&#46; En la actualidad&#44; son preferiblemente utilizadas en los pacientes sin obesidad y sin sobrepeso&#46; En general&#44; los candidatos ideales para el tratamiento con sulfonilureas son los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen una deficiencia significativa de insulina&#44; pero mantienen un funcionamiento de las c&#233;lulas beta suficiente para responder a la estimulaci&#243;n por los secretagogos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las sulfonilureas presentan como principal efecto secundario la hipoglucemia especialmente en pacientes con insuficiencia renal&#46; La clorpropamida &#40;sulfonilurea de primera generaci&#243;n&#41; presenta una larga vida media y excreci&#243;n renal&#59; ser&#237;a la sulfonilurea menos recomendada en pacientes con alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal&#46; Esta contraindicada en insuficiencia renal&#44; estadios 3&#44; 4 y 5&#46;Las sulfonilureas de segunda generaci&#243;n &#40;gliburide&#44; glipizida&#44; glimepirida&#41; tienen menor vida media&#46; El aclaramiento renal de gliburide o glibenclamida no se correlaciona con la funci&#243;n renal y la droga no parece acumularse en insuficiencia rena &#40;76&#41;&#46; Sin embargo&#44; se recomienda evitarla en insuficiencia renal debido a que varios de sus metabolitos se excretan por v&#237;a renal y son moderadamente activos con el consiguiente riesgo de hipoglucemia&#40;77-79&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La glipizida y glimepirida son de eliminaci&#243;n fundamentalmente renal&#46; De manera&#44; que la glipizida se elimina en forma de metabolitos la mayor&#237;a inactivos&#44; por lo que puede ser utilizada en insuficiencia renal&#44; estadios 1&#44; 2 y 3 debe evitarse en insuficiencia renal&#44; estadios 4 y 5&#46; La glimepirida debe evitarse en insuficiencia renal&#44; se han descrito numerosos casos de hipoglucemias severas por acumulaci&#243;n de sus metabolitos &#40;79&#41;&#46; Por &#250;ltimo la gliquidona&#44; al ser eliminada exclusivamente por bilis&#44; es la sulfonilurea con menor eliminaci&#243;n renal por lo que seria de elecci&#243;n pacientes con insuficiencia renal estadios 1 y 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; en insuficiencia renal avanzada&#44; &#40;estadios 4 y 5&#41; debe evitarse el uso de sulfonilureas&#46; En insuficiencia renal leve-moderada &#40;estadio 3&#41;&#44; pueden utilizarse siendo de elecci&#243;n la gliquidona&#44; y en segundo lugar al glipizida y glimepirida&#46; </p>Repaglinida y Nateglinida <p class="elsevierStylePara">Est&#225;n indicados en DM 2 para el control de los picos postprandiales de hiperglucemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La repaglinida se elimina principalmente por la bilis y por lo tanto&#44; la excreci&#243;n no se modifica en presencia de insuficiencia renal&#46; Solo el 8&#37; de la dosis administrada se elimina por v&#237;a renal&#46; No es necesario ajustar la dosis en insuficiencia renal &#40;80&#41;&#46; Por el contrario&#44; la nateglidina tiene un metabolismo hep&#225;tico con la formaci&#243;n de numerosos metabolitos activos&#44; que se elimina por v&#237;a renal&#46; Debe contraindicarse en insuficiencia renal&#44; estadios 3 y 4 &#40;81&#41;&#46; El problema en el uso pr&#225;ctico de nateglinida es que precisa visado de inspecci&#243;n t&#233;cnica&#46; Su uso es en combinaci&#243;n con metformina&#44; por lo cual su uso tiene las contraindicaciones de la metformina&#46;</p>Metformina <p class="elsevierStylePara">Constituye una biguanida de amplio uso en la actualidad en el tratamiento de la DM2&#44; especialmente en los pacientes con sobrepeso&#47;obesidad o resistencia a la insulina&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La metformina est&#225; indicada como monoterapia para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DM2 que no consiguen un buen control gluc&#233;mico con medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas&#46; Puede utilizarse en combinaci&#243;n con&#58; secretagogos de insulina&#44; inhibidores de la alfaglucosidasa&#44; tiazolidindionas o insulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos beneficiosos potenciales contra varios factores de riesgo aterog&#233;nicos asociados a la resistencia a la insulina&#44; no constituyen indicaciones espec&#237;ficas&#44; pero resulta &#250;til tenerlos en cuenta para la indicaci&#243;n de la metformina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes ancianos pueden ser tratados con metformina teniendo en cuenta las contraindicaciones&#44; especialmente las referentes a la funci&#243;n renal&#46; Los ni&#241;os tambi&#233;n pueden recibir metformina hasta una dosis m&#225;xima de 2000 mg diarios&#44; aunque no se han realizado estudios con menores de 10 a&#241;os&#46; El uso en ancianos y en ni&#241;os requiere su revisi&#243;n frecuente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eliminaci&#243;n de la metformina es renal&#44; por lo que est&#225; contraindicada en pacientes con insuficiencia renal &#40;creatinina s&#233;rica <span class="elsevierStyleUnderline"> &#62; </span> 1&#44;5 mg&#47;dl en hombres&#59; <span class="elsevierStyleUnderline"> &#62; </span> 1&#44;4 mg&#47;dl en mujeres&#41;&#44; fundamentalmente por el riesgo de acidosis l&#225;ctica&#46; En personas ancianas&#44; para quienes la creatinina s&#233;rica no es una medida fiable de la funci&#243;n renal&#44; la metformina est&#225; contraindicada si el aclaramiento de creatinina est&#225; bastante alterado &#40;&#60; 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; No obstante&#44; su uso en estadio 3 podr&#237;a realizarse siempre que se realice una valoraci&#243;n cl&#237;nica cuidadosa de las necesidades y los problemas del paciente y adem&#225;s un seguimiento anal&#237;tico frecuente de la funci&#243;n renal y la gasometria del enfermo&#46; En el resto de los casos deber&#237;a revisarse la funci&#243;n renal al menos cada a&#241;o mientras se sigue el tratamiento con metformina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se sugiere suspender temporalmente el tratamiento con metformina durante unas 48 h durante y despu&#233;s del uso de un medio de contraste intravascular o cirug&#237;a hasta que resulte evidente que se ha restablecido la funci&#243;n renal normal&#40;82&#41;&#46; En general&#44; deber&#237;a suspenderse su administraci&#243;n siempre que exista alg&#250;n procedimiento intercurrente que pueda afectar a la funci&#243;n renal o al equilibrio acido-base del enfermo&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; la metformina est&#225; contraindicada en ancianos &#40;&#62;80 a&#241;os&#41; y en pacientes con insuficiencia cardiaca&#46; Sin embargo&#44; los resultados de grandes meta-an&#225;lisis han demostrado que metformina no incrementa el riesgo de acidosis l&#225;ctica en DM2&#44; incluso en aquellos con contraindicaciones&#40;83&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen las contraindicaciones de la metormina son&#58;</p><ul><li>Hipersensibilidad a metformina&#46; </li><li>Insuficiencia renal si el aclaramiento de creatinina est&#225; bastante alterado &#40;&#60; 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; o creatinina s&#233;rica <span class="elsevierStyleUnderline"> &#62; </span> 1&#44;5 mg&#47;dl en hombres&#59; <span class="elsevierStyleUnderline"> &#62; </span> 1&#44;4 mg&#47;dl en mujeres<span class="elsevierStyleBold"></span></li><li>Patolog&#237;a aguda que indique riesgo de alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal&#58; deshidrataci&#243;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">shock&#44;</span> infecci&#243;n grave&#44; administraci&#243;n intravascular de contrastes yodados&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></li><li>Insuficiencia hep&#225;tica&#44; alcoholismo agudo&#44; <span class="elsevierStyleBold"></span></li><li>Lactancia<span class="elsevierStyleBold"></span></li><li>En ancianos &#40;&#62;80 a&#241;os&#41; y en pacientes con insuficiencia cardiaca&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></li></ul><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p>Inhibidores de la alfaglucosidasa <p class="elsevierStylePara">La acarbosa es la m&#225;s utilizada&#46; Se absorbe escasamente un 5&#37; desde el tracto gastrointestinal&#46; Su metabolismo intestinal produce hasta 13 metabolitos activos&#46; Su uso en insuficiencia renal&#44; estadios 3&#44;4 y5 est&#225; contraindicada por la acumulaci&#243;n de sus metabolitos &#40;84&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Miglitol tienen una amplia absorci&#243;n sist&#233;mica&#46; Se acumula en pacientes con disfunci&#243;n renal&#44; por lo que en cualquier grado de insuficiencia renal est&#225; contraindicado&#40;85&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; los efecto adversos fundamentales son la alteraci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas y gastrointestinales&#46; Es de destacar que suelen utilizarse en combinaci&#243;n con otros antidiab&#233;ticos orales&#44; y que tanto la acarbosa como miglitol reducen la absorci&#243;n de estos&#46; Tambi&#233;n es de destacar que su uso dificulta el tratamiento oral de una hipoglucemia sintom&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tiazolidindionas</span></p><p class="elsevierStylePara">Son hipoglicemiantes cuya acci&#243;n primaria es reducir la resistencia perif&#233;rica a la insulina e incrementar su acci&#243;n pero si que aumente su secreci&#243;n&#46; Tambi&#233;n act&#250;an frente a varios componentes del s&#237;ndrome metab&#243;lico&#46; Son agonista selectivo del receptor nuclear PPAR-&#947; &#40;86&#41;&#46; Reduce la glucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo&#44; el m&#250;sculo esquel&#233;tico y el h&#237;gado&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Su metabolismo es hep&#225;tico&#44; form&#225;ndose varios metabolitos&#46; No se acumulan en insuficiencia renal&#44; de hecho ambas glitazonas presentan un area bajo la curva menor en pacientes con insuficiencia renal severa&#44; quiz&#225;s por su reducci&#243;n en al uni&#243;n a proteinas&#46; Por lo tanto&#44; no se precisa ajuste de dosis en enfermos con insuficiencia renal leve o moderada&#46; Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa &#40;aclaramiento de creatinina &#60; 30 ml&#47;min&#41;&#44; por tanto rosiglitazona debe utilizarse con precauci&#243;n en estos pacientes aunque no se ha observado ninguna diferencia cl&#237;nicamente significativa en la farmacocin&#233;tica de la rosiglitazona entre los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal en r&#233;gimen de di&#225;lisis cr&#243;nica&#46; En principio&#44; no es necesario ajustar la dosis en los ancianos&#46; No se debe utilizar rosiglitazona a pacientes con insuficiencia hep&#225;tica&#44; definida por elevaci&#243;n de los niveles de transaminasas &#40;GOT y GPT&#41; &#62;2&#46;5 el limite superior de la normalidad&#46; En pacientes con insuficiencia renal&#44; las concentraciones plasm&#225;ticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la funci&#243;n renal normal&#46; Sin embargo&#44; el aclaramiento de la sustancia original es similar&#46; Por tanto&#44; la concentraci&#243;n de pioglitazona libre permanece inalterada&#44; por lo que su uso no est&#225; contraindicado en pacientes con insuficiencia renal leve&#46; No se dispone de informaci&#243;n sobre el uso de pioglitazona en pacientes dializados por lo que no se debe utilizar en estas circunstancias &#40;87-89&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Tanto con la rosiglitazona como con la pioglitazona&#44; en casos de insuficiencia renal leve o moderada &#40;ClCr entre 30-90 ml&#47;minuto&#41; pueden producir alguna retenci&#243;n de l&#237;quidos&#44; por lo que se recomienda vigilar m&#225;s estrechamente a los pacientes con insuficiencia cardiaca&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Est&#225;n contraindicadas en caso de insuficiencia card&#237;aca &#40;90&#41; o hepatopat&#237;a&#46; En Europa est&#225; contraindicada su uso asociado a insulina&#46; </p>Algoritmo pr&#225;ctico para el tratamiento de DM2 <p class="elsevierStylePara">Los objetivos de control son mantener cifras de HbA1c &#60; 7&#37;&#46; Para ello se debe iniciar siempre medidas higi&#233;nico diet&#233;ticas y no se alcanza el objetivo se debe iniciar tratamiento hipoglucemiante&#46; En la figura 1 se visualiza el abordaje terap&#233;utico adaptado del documento de consenso parta el manejo de la diabetes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los casos de insuficiencia renal los f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos orales que pueden usarse dependiendo del grado de alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal est&#225; recogido en al tabla 1&#46;</p><br></br><p class="elsevierStylePara">ANTIDIABETICOS EN HEMODI&#193;LISIS Y DI&#193;LISIS PERITONEAL</p><p class="elsevierStylePara">A principios del tratamiento di&#225;litico cr&#243;nico se publicaron varios casos de hipoglucemia mantenida y refractaria a tratamiento en pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; la mayor parte de ellos con clorpropamida&#44; un antidiab&#233;tico actualmente de escaso uso cuya vida media se prolonga hasta 200 horas en la insuficiencia renal &#40;91&#41;&#46; Desde entonces en nuestro pa&#237;s se ha recomendado el uso de insulina en estos pacientes aunque hay escasos casos publicados posteriormente de hipoglucemia con antidiab&#233;ticos orales en hemodi&#225;lisis&#44; sin embargo&#44; la ausencia de datos puede estar sesgada por no considerarse interesante su publicaci&#243;n&#46; No obstante&#44; un 28&#37; de los enfermos diab&#233;ticos en hemodi&#225;lisis en Estados Unidos recibe tratamiento con ADO&#44; la mayor parte de ellos con sulfonilureas y el resto con tiazolidindionas &#40;92&#41;&#46; Por otra parte&#44; un dato importante a considerar es que los casos publicados recib&#237;an tratamiento con dializado sin glucosa&#44; lo que es infrecuente en la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha sugerido que la tolbutamida &#40;una droga no utilizada en la actualidad por haberse comunicado un aumento de mortalidad cardiovascular con su uso&#40;93&#41; podr&#237;a estar indicada en estos casos por su corta vida media y la ausencia de actividad de su metabolitos eliminados por v&#237;a renal&#44; pero no existe ning&#250;n estudio que atestig&#252;e la seguridad de este f&#225;rmaco&#40;94-96&#41;&#46; Por el contrario&#44; la nateglinida administrada durante 3 meses a pacientes en hemodi&#225;lisis mostr&#243; una acumulaci&#243;n de su metabolito activo&#44; que disminu&#237;a tras hemodi&#225;lisis&#44; pero sin que se describieran episodios de hipoglucemia&#40;97&#41;&#46; La hemodi&#225;lisis tampoco parece modificar la farmacocin&#233;tica de la rosiglitazona&#40;98&#41;&#46;Un peque&#241;o estudio retrospectivo recoge los resultados de un grupo de 40 pacientes hemodializados que recib&#237;an tratamiento con rosiglitazona o pioglitazona indistintamente&#58; No se comunican episodios hipogluc&#233;micos pese a la mejor&#237;a del control metab&#243;lico&#44; pero si un aumento de la ganancia de peso interdi&#225;lisis y tres episodios de insuficiencia cardiaca&#46; Tambi&#233;n se detect&#243; un peque&#241;o descenso del hematocrito&#46; Adem&#225;s se observ&#243; una peque&#241;a reducci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#40;99&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La di&#225;lisis peritoneal presenta caracter&#237;sticas diferenciales con la hemodi&#225;lisis&#44; particularmente su mayor duraci&#243;n en el tiempo lo que mejora su eficacia depurativa&#46; La rosiglitazona asociada a insulinoterapia se ha ensayado en pacientes tratados con esta t&#233;cnica permitiendo reducir la insulina utilizada sin que aparecieran episodios de hipoglucemia&#40;100&#41;&#46; No hay datos con otros antidiab&#233;ticos orales solos o en asociaci&#243;n&#46;</p><ul><li>Mientras no existan otros datos&#44; los pacientes en hemodi&#225;lisis deben ser tratados con insulinoterapia&#44; al igual que los pacientes en di&#225;lisis peritoneal&#46; La nateglinida ser&#237;a la &#250;nica alternativa posible&#44; aunque su seguridad deber&#237;a ser confirmada en estudios m&#225;s amplios y este uso no se encuentra recogido en su ficha t&#233;cnica&#46; </li><li>La rosiglitazona&#44; con cuidadosa monitorizaci&#243;n&#44; podr&#237;a ser un coadyuvante para controlar la glucemia en pacientes insulinizados en di&#225;lisis peritoneal pero la asociaci&#243;n de insulina y tiazolidindionas no est&#225; autorizada en Europa&#46; </li><li>La posibilidad de usar antidiab&#233;ticos orales en hemodi&#225;lisis merecer&#237;a estudios de seguridad adecuados que hasta ahora no han sido realizados y no deber&#237;a ser excluida en los usos cl&#237;nicos habituales puesto que es utilizada habitualmente en otros pa&#237;ses&#46; No obstante&#44; ser&#225; preciso buscar los f&#225;rmacos con mejor perfil de seguridad&#46;</li></ul><span class="elsevierStyleBold"><br></br></span><p class="elsevierStylePara">DIABETES MELLITUS Y TRASPLANTE RENAL</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la diabetes mellitus despu&#233;s del trasplante renal &#40;DMPT&#41;se est&#225; convirtiendo en un importante problema para los nefr&#243;logos trasplantadores&#46; Las razones para ello son m&#250;ltiples&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Hoy en d&#237;a la nefropat&#237;a secundaria a la diabetes mellitus es la causa m&#225;s frecuente de entrada en tratamiento renal sustitutivo &#40;TRS&#41; en casi todas las naciones desarrolladas&#44; comenzando por Espa&#241;a &#40;101&#41;&#46; En consecuencia&#44; el n&#250;mero de pacientes diab&#233;ticos se ha incrementado pese a que la comorbilidad asociada a estos enfermos frecuentemente dificulta su inclusi&#243;n en las listas de trasplante&#46; Sin embargo este grupo de enfermos bien son diab&#233;ticos insulin-dependientes en origen o bien han evolucionado a la fase insulin-dependiente de la diabetes tipo II y por tanto raramente pueden ser tributarios del uso de ADO&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Un peque&#241;o grupo de pacientes diab&#233;ticos pueden alcanzar el trasplante renal sin haber llegado a la fase de insulin-dependencia &#40;probablemente por enfermedades renales diferentes a la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#41;&#46; La diabetes mellitus es el factor de comorbilidad mas frecuentemente asociado al TRS en Europa &#40;de tal manera que un 27&#37; de los diab&#233;ticos dializados lo son por causas diferentes a la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#41; &#40;102&#41;&#46; Aunque generalmente estos pacientes habr&#225;n sido tratados con insulina durante el periodo previo de TRS&#44; podr&#237;an recibir tratamiento con ADO si la funci&#243;n renal postrasplante lo permitiera&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Por &#250;ltimo&#44; la recepci&#243;n de un injerto renal puede ser una causa de la aparici&#243;n&#44; o quiz&#225; deber&#237;a decirse el desenmascaramiento&#44; de la diabetes mellitus&#46; Es un hecho conocido hace tiempo que la DM puede aparecer despu&#233;s del trasplante y en su g&#233;nesis influyen diversos factores que ser&#225;n discutidos en el siguiente apartado&#40;103&#41;&#46; La modificaci&#243;n de las cifras de glucemia diagn&#243;sticas de diabetes mellitus en los &#250;ltimos documentos de consenso ha significado tambi&#233;n un incremento del n&#250;mero de diab&#233;ticos &#191;de novo&#191; con hiperglucemia leve que aparecen despu&#233;s de un trasplante renal&#40;104&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la aparici&#243;n de este problema condiciona un incremento del riesgo cardiovascular desde el primer momento del diagn&#243;stico &#40;105&#44;106&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PATOGENIA DE LA DMPT</span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunosupresi&#243;n juega un papel fundamental en la aparici&#243;n de diabetes postrasplante&#46; por el uso de dosis elevadas de corticoides &#40;diabetes esteroidea similar a la de los pacientes no trasplantados&#41;&#46; Este trastorno se minimiza a medida que las dosis de esteroides se van reduciendo&#40;107&#44;108&#41;&#46; Puesto que las dosis de esteroides se han reducido en los &#250;ltimos a&#241;os o incluso se han preconizado protocolos de retirada temprana o a medio plazo de los mismos el problema tambi&#233;n deber&#237;a haber tendido a disminuir&#44; pero entre los &#250;ltimos inmunosupresores introducidos en el arsenal terap&#233;utico el tacrolimus posee una importante capacidad diabet&#243;gena&#44; m&#225;s acusada en los pacientes de raza no cauc&#225;sica&#46; Comparado con la ciclosporina el tacrolimus duplica el n&#250;mero de casos de diabetes postrasplante &#40;109&#41;&#46; El tacrolimus no act&#250;a sobre la inhibici&#243;n de la secreci&#243;n de insulina ni de toxicidad para la c&#233;lula pancre&#225;tica&#46; El tacrolimus produce un descenso de la producci&#243;n de insulina inducido probablemente en relaci&#243;n con su propio mecanismo de acci&#243;n&#44; suprimir la expresi&#243;n estimulada por Ca de ciertos genes en los linfocitos T&#44; eliminando la transcripci&#243;n de los genes de la insulina &#40;110&#41;&#46; Al igual que ocurre con los corticoides&#44; el descenso progresivo de las dosis de tacrolimus despu&#233;s del trasplante corrige en buena parte este problema&#44; puesto que la acci&#243;n del f&#225;rmaco es reversible y no persistente tras interrumpir su administraci&#243;n&#46; Una posible alternativa&#44; tanto desde el punto de vista de la inmunosupresi&#243;n como de la correcci&#243;n de la diabetes&#44; es la sustituci&#243;n del tacrolimus por otro agente anticalcineur&#237;nico&#44; como puede ser la ciclosporina &#40;111&#41;&#46; Pero este cambio en el tratamiento tan s&#243;lo reduce las dosis de insulina necesarias para un adecuado control gluc&#233;mico&#44; no disminuye el n&#250;mero de pacientes que necesitan el uso de ADO &#40;112&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La influencia de la ciclosporina y la rapamicina no est&#225; clara&#46;Estos agentes act&#250;an sobre la resistencia a la insulina presente en el paciente trasplantado renal y particularmente en aqu&#233;llos que presentan diabetes &#191;de novo&#191; despu&#233;s de recibir un injerto renal&#40;113&#41;&#46; Puesto que la insulin-resistencia tambi&#233;n se asocia a la presencia de hipertensi&#243;n arterial en el trasplante&#44; todo &#233;sto podr&#237;a contemplarse dentro del proceso que se ha dado en llamar de s&#237;ndrome metab&#243;lico&#46; De hecho&#44; se ha confirmado en trasplantados renales la presencia de las alteraciones metab&#243;licas constitutivas del s&#237;ndrome metab&#243;lico&#40;114&#41; y&#44; lo que es m&#225;s importante&#44; su asociaci&#243;n con la existencia de complicaciones cardiovasculares&#40;115&#41;&#46; No obstante&#44; la existencia de un probable defecto funcional pancre&#225;tico puede ser un elemento importante en algunos pacientes y es una se&#241;al de mal pron&#243;stico en cuanto a la recuperaci&#243;n &#40;116&#41;&#46; Al ser un problema relacionado con la edad&#44; explicar&#237;a tambi&#233;n que la edad sea un factor relacionado en diversos estudios con la aparici&#243;n de DMPT &#40;117-119&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro factor que se ha asociado a la presencia de resistencia a la insulina despu&#233;s del trasplante es el tratamiento con betabloqueantes&#44; lo cual concuerda con los efectos conocidos de los betabloqueantes y los resultados de ciertos estudios recientes en hipertensi&#243;n sobre la aparici&#243;n de nuevos casos de diabetes&#46; Lo mismo ocurre con el uso de diur&#233;ticos&#46; En el sentido contrario los inhibidores del enzima conversora de angiotensina aumentan la secreci&#243;n de insulina&#40;118&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las infecciones por virus se han relacionado epidemiol&#243;gicamente con la aparici&#243;n de diabetes mellitus despu&#233;s del trasplante renal es pacientes con infecci&#243;n previa por virus de la hepatitis C&#40;120&#41;&#46; Tambi&#233;n se ha se&#241;alado la posible influencia de la infecci&#243;n por citomegalovirus&#40;118&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de corte transversal trealizado en Espa&#241;a &#40;Estudio HIGLU&#41; entre Noviembre y Diciembre de 2004&#44; en portadores de un trasplante de &#243;rgano s&#243;lido&#44; se ha analizado la incidencia de DMPT en 96 Unidades de Trasplante se ha inclu&#237;do 2&#46;178 pacientes portadores de un trasplante&#58;&#46; La prevalencia global de DMPT en dicho estudio es del 17&#44;4&#37;&#44; correspondiendo a un 13&#44;4&#37; en el caso del trasplante renal&#46; El 24&#44;2 &#37; de los pacientes presentaron la DMPT ya durante la primera semana del mismo&#44; y un 59&#44;7&#37; dentro del primer a&#241;o post TR&#46; Globalmente se constat&#243; que la DMPT se presentaba con mayor frecuencia en los pacientes tratados con tacrolimus que con ciclosporina&#46; El antecedente familiar de DM se comprob&#243; m&#225;s frecuentemente en los pacientes que desarrollaron DMPT renal&#46; Tambi&#233;n fue m&#225;s frecuente en los trasplantados VHC positivo &#40;23&#44;7&#37;&#41;&#40;121&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los factores implicados en el desarrollo de DMPT se resumen en la Figura 4<span class="elsevierStyleBold">&#46; </span>En la<span class="elsevierStyleBold"> Tabla 8 </span>se explican someramente los mecanismos implicados en la diabetog&#233;nesis de los f&#225;rmacos inmunosupresores&#46;</p>USO DE ANTIDIAB&#201;TICOS ORALES DESPUES DEL TRASPLANTE <p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">glizipida</span> no afecta el metabolismo ni los niveles de la ciclosporina&#40;122&#41;&#44; pero entre las sulfonilureas utilizadas en Espa&#241;a es la que presenta mayor eliminaci&#243;n por via renal &#40;80&#37;&#41; y no existen estudios prospectivos sobre su seguridad&#46; Datos de un estudio sobre inmosupresi&#243;n sugieren que la <span class="elsevierStyleBold">gliclazida</span> ha sido utilizada sin problemas en pacientes inmunosuprimidos con micofenolato y tacrolimus con una creatinina media de 1&#44;54 mg&#47;dl&#40;123&#41;&#46; La <span class="elsevierStyleBold">gliburida</span> no parece afectar los niveles de sirolimus pero no hay datos directos sobre su seguridad o efectividad despu&#233;s del trasplante renal &#40;ver m&#225;s abajo en asociaci&#243;n con rosiglitazona&#41;&#40;124&#41;&#46; La <span class="elsevierStyleBold">glibenclamida&#44; </span>por inhibici&#243;n del citocromo P3A4&#44; eleva los los niveles de ciclosporina&#40;125&#41;&#46; No se han encontrado datos valorables con otras sulfonilureas&#46; Tampoco hay datos publicados sobre el uso de <span class="elsevierStyleBold">metiglinidas</span> en la diabetes postrasplante&#46; No existen estudios controlados sobre el uso de inhibidores de la alfaglucosidasa ni de metformina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">rosiglitazona</span> ha sido ensayada en peque&#241;os estudios prospectivos no controlados despu&#233;s del trasplante renal&#46; Seg&#250;n estos estudios&#44; administrada sola en pacientes con un aclaramiento medio de 54 ml&#47;min&#44; reduce la resistencia a la insulina&#44; los niveles plasm&#225;ticos de glucosa y mejora la funci&#243;n endotelial con escasos efectos secundarios&#40;126&#41;&#46; Asociada a gliburida o insulina obtiene una disminuci&#243;n significativa de la hemoglobina glicosilada hasta los niveles recomendados &#40;6&#46;3&#37;&#41;&#44; alcanzando simult&#225;neamente una reducci&#243;n de la dosis de insulina y&#47;o de ADO&#46; No se apreciaron variaciones en los niveles sangu&#237;neos de ciclosporina o tacrolimus&#40;127&#41;&#46; Los pacientes incluidos ten&#237;an funci&#243;n renal normal o insuficiencia renal leve en la mayor parte de los casos&#46; Su asociaci&#243;n permitir&#237;a reducir e incluso suspender la insulina con excelente control metab&#243;lico&#40;128&#41;&#46; Resultados similares se han comunicado con la asociaci&#243;n de insulina y pioglitazona en el &#250;nico estudio publicado&#40;129&#41;&#46; </p>RECOMENDACIONES FINALES  <p class="elsevierStylePara">1&#46; Iniciar tratamiento con insulina en los casos de diabetes mellitus &#191;de novo&#191; postrasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Una vez estabilizado el paciente intentar sustituir progresivamente la insulina por una tiazolindiona sin suspender previamente la insulinoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Asociar sulfonilureas a la tiazolindiona &#40;preferiblemente gliburida o glicazida&#41; si no es suficientemente efectiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; No hay datos sobre uso en enfermos con aclaramiento inferior a 40 ml&#47;min&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; No hay datos sobre el uso de inhibidores de la alfaglucosidasa&#44; metformina o metiglinidas&#46;</p><br></br><p class="elsevierStylePara">ANTIDIAB&#201;TICOS ORALES EN LA PREVENCI&#211;N DE LA ENFERMEDAD RENAL</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">MECANISMOS PATOL&#211;GICOS DEL S&#205;NDROME METABOLICO EN EL RI&#209;ON&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La insulina tiene una acci&#243;n espec&#237;fica sobre el t&#250;bulo renal pr&#243;ximal aumentando la reabsorci&#243;n de Na a este nivel&#46; La consecuencia es un aumento del volumen circulante efectivo lo que induce un aumento de la presi&#243;n arterial y consecuentemente de la presi&#243;n intraglomerular&#46; Generalmente la primera alteraci&#243;n detectable de la diabetes mellitus sobre el ri&#241;&#243;n es un aumento del filtrado glomerular&#40;130&#41;&#46; Cada glom&#233;rulo perdido aumenta el trabajo del ri&#241;&#243;n restante y acelera la destrucci&#243;n final del &#243;rgano&#40;131&#41;&#46; Pero este no ser&#237;a el &#250;nico mecanismo que pueda producir este efecto </p>"
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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	130	15	145
2024 Octubre	1824	99	1923
2024 Septiembre	1819	111	1930
2024 Agosto	1632	138	1770
2024 Julio	1579	87	1666
2024 Junio	1435	100	1535
2024 Mayo	1641	96	1737
2024 Abril	2201	105	2306
2024 Marzo	2964	73	3037
2024 Febrero	1614	87	1701
2024 Enero	1674	87	1761
2023 Diciembre	1291	109	1400
2023 Noviembre	1670	118	1788
2023 Octubre	1650	105	1755
2023 Septiembre	1522	119	1641
2023 Agosto	1455	94	1549
2023 Julio	1741	144	1885
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2023 Abril	1152	130	1282
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2023 Febrero	1081	114	1195
2023 Enero	1016	153	1169
2022 Diciembre	923	145	1068
2022 Noviembre	1494	179	1673
2022 Octubre	1386	201	1587
2022 Septiembre	1421	187	1608
2022 Agosto	1259	160	1419
2022 Julio	893	175	1068
2022 Junio	1198	156	1354
2022 Mayo	1508	176	1684
2022 Abril	1249	95	1344
2022 Marzo	1344	187	1531
2022 Febrero	1289	223	1512
2022 Enero	1014	187	1201
2021 Diciembre	1036	141	1177
2021 Noviembre	1303	226	1529
2021 Octubre	1713	266	1979
2021 Septiembre	1132	213	1345
2021 Agosto	1144	174	1318
2021 Julio	1094	191	1285
2021 Junio	1257	175	1432
2021 Mayo	1525	205	1730
2021 Abril	2019	520	2539
2021 Marzo	1882	231	2113
2021 Febrero	1154	220	1374
2021 Enero	861	118	979
2020 Diciembre	1115	166	1281
2020 Noviembre	1260	146	1406
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2020 Septiembre	1199	154	1353
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2018 Diciembre	650	63	713
2018 Noviembre	741	27	768
2018 Octubre	799	27	826
2018 Septiembre	624	24	648
2018 Agosto	662	30	692
2018 Julio	782	22	804
2018 Junio	795	31	826
2018 Mayo	809	37	846
2018 Abril	760	29	789
2018 Marzo	792	34	826
2018 Febrero	689	29	718
2018 Enero	652	71	723
2017 Diciembre	633	72	705
2017 Noviembre	779	102	881
2017 Octubre	841	101	942
2017 Septiembre	711	59	770
2017 Agosto	790	109	899
2017 Julio	737	74	811
2017 Junio	828	79	907
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2017 Enero	1191	116	1307
2016 Diciembre	957	105	1062
2016 Noviembre	1135	185	1320
2016 Octubre	1161	203	1364
2016 Septiembre	1538	206	1744
2016 Agosto	2000	88	2088
2016 Julio	1339	145	1484
2016 Junio	1000	0	1000
2016 Mayo	862	0	862
2016 Abril	668	0	668
2016 Marzo	689	0	689
2016 Febrero	624	0	624
2016 Enero	663	0	663
2015 Diciembre	548	0	548
2015 Noviembre	609	0	609
2015 Octubre	689	0	689
2015 Septiembre	549	0	549
2015 Agosto	480	0	480
2015 Julio	664	0	664
2015 Junio	540	0	540
2015 Mayo	695	0	695
2015 Abril	126	0	126
2015 Febrero	4387	0	4387

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