array:19 [
  "pii" => "X0211699503028943"
  "issn" => "02116995"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2003-04-01"
  "documento" => "article"
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Nefrologia. 2003;23 Supl 2:27-31"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 3232
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 194
      "HTML" => 2529
      "PDF" => 509
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "X0211699503028935"
    "issn" => "02116995"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2003-04-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2003;23 Supl 2:32-6"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2429
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 189
        "HTML" => 1851
        "PDF" => 389
      ]
    ]
    "es" => array:8 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Influencia del polimorfismo del gen receptor de la vitamina D y de la 25-hidroxivitamina D en la tensión arterial de individuos sanos"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "32"
          "paginaFinal" => "36"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "E. FERNÁNDEZ , S. MURAY , M. P. MARCO , L. CRAVER , E. PARISI , A. CARDÚS"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "nombre" => "E. FERNÁNDEZ , S. MURAY , M. P. MARCO , L. CRAVER , E. PARISI , A. CARDÚS"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699503028935?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/00000023000000S2/v0_201502091324/X0211699503028935/v0_201502091324/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "X0211699503028951"
    "issn" => "02116995"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2003-04-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2003;23 Supl 2:23-6"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3560
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 199
        "HTML" => 2914
        "PDF" => 447
      ]
    ]
    "es" => array:8 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Efecto de la hormona de crecimiento y del calcitriol sobre la placa de crecimiento de ratas urémicas"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "23"
          "paginaFinal" => "26"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "F. SANTOS , E. GARCÍA , J. RODRIGUEZ , M. FERNÁNDEZ-FUENTE , L. DÍAZ-TEJÓN , E. CARBAJO , B. AMIL"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "nombre" => "F. SANTOS , E. GARCÍA , J. RODRIGUEZ , M. FERNÁNDEZ-FUENTE , L. DÍAZ-TEJÓN , E. CARBAJO , B. AMIL"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699503028951?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/00000023000000S2/v0_201502091324/X0211699503028951/v0_201502091324/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:8 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Efecto de la desferrioxamina y deferiprona sobre la secreción de osteocalcina en células tipo osteoblasto"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "27"
        "paginaFinal" => "31"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "autoresLista" => "J. L. FERNÁNDEZ MARTÍN , J. B. CANNATA , I. GONZÁLEZ SUÁREZ , M. NAVES DÍAZ"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:1 [
            "nombre" => "J. L. FERNÁNDEZ MARTÍN , J. B. CANNATA , I. GONZÁLEZ SUÁREZ , M. NAVES DÍAZ"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Suplemento 2. 2003 Efecto de la desferrioxamina y de la deferiprona sobre la secreción de osteocalcina en células tipo osteoblasto I. González Suárez, J. L. Fernández Martín, M. Naves Díaz y J. B. Cannata Andía Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral. Instituto Reina Sofía de Investigación. Hospital Universitario Central de Asturias. Universidad de Oviedo. Oviedo. RESUMEN La desferrioxamina y la deferiprona son dos drogas quelantes de metales que se emplean en la sobrecarga alumínica de los pacientes en diálisis. Se ha descrito que la desferrioxamina mejora la mineralización ósea, sin descensos importantes de la concentración de aluminio en hueso. Esto sugiere un efecto directo de la desferrioxamina sobre las células óseas. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de desferrioxamina y deferiprona sobre células óseas de estirpe osteoblástica. El estudió se realizó en cultivos de células MG-63. Las células se sembraron a una densidad de 15.000 cel/cm2 y se llevaron a confluencia en un medio DMEM con 10% FCS. Tras 72 horas, se reemplazó el medio por el de ensayo: 1% BSA, 10-9M 1,25(OH)2D3 y desferrioxamina 5, 10, 20, 40, 60, 80 µM o deferiprona 15, 30, 60, 120, 180, 240 µM. Como control se utilizó Tris-HCl a pH 7,4. A las 48 horas se recogieron los sobrenadantes y se midió la osteocalcina secretada. La desferrioxamina y la deferiprona inhibieron la secreción de osteocalcina inducida por vitamina D a concentraciones elevadas (desferrioxamina: 60 µM, 80 µM&#59; deferiprona: 180 µM, 240 µM) mientras que la estimularon a bajas concentraciones (desferrioxamina 5 µM&#59; deferiprona 15 µM). Estos resultados sugieren que tanto la desferrioxamina como la deferiprona son capaces de ejercer un efecto directo sobre el metabolismo del hueso independientemente de su capacidad quelante de metales. Palabras clave: Desferrioxamina. Deferiprona. Osteocalcina EFFECT OF DESFERRIOXAMINE AND DETERIPRONE ON THE 1,25(OH)2D3STIMULATED OSTEOCALCIN SECRETION IN OSTEOBLAST-LIKE CELLS SUMMARY Desferrioxamine and deferiprone are both metal-chelating drugs often used in aluminum-overloaded dialysis patients. In these patients, desferrioxamine produces an improvement on bone mineralisation without a relevant decrease in bone aluminum. Thus, desferrioxamine might have a direct effect on bone cells. The aim of this study was to assess the effect of desferrioxamine and deferiprone on 1,25(OH)2D3-stimulated osteocalcin secretion in osteoblast-like cells. Correspondencia: Dr. Jorge B. Cannata Andía Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral Instituto Reina Sofía de Investigación. Hospital Central de Asturias C/ Julián Clavería, 6 33006 Oviedo. Asturias E-mail: metoseo@hca.es 27 I. GONZÁLEZ-SUÁREZ y cols. The study was carried out in MG-63 cell cultures. Cells were seeded at a density of 15,000 cel/cm2 and grown to confluence for 72 hours in DMEM supplemented with 10% FCS. The medium was then replaced by another medium containing 1% BSA, 10-9M 1,25(OH)2D3 and desferrioxamine 5, 10, 20, 40, 60, 80 µM or deferiprone 15, 30, 60, 120, 180, 240 µM. Tris-HCl at pH 7.4 was used as control. After 48 hours, supernatants were collected for the measurement of secreted osteocalcin. Desferrioxamine and deferiprone, at high doses (desferrioxamine: 60 µM, 80 µM&#59; deferiprone: 180 µM, 240 µM), inhibited the 1,25(OH)2D3-induced osteocalcin secretion. On the contrary, at lower doses (desferrioxamine 5 µM&#59; deferiprone 15 µM) stimulated the secretion. In summary, these results suggest that desferrioxamine and deferiprone exert a direct effect on bone cell metabolism that might be independent from their metalchelating properties. Key words: Desferrioxamine. Deferiprone. Osteocalcin. INTRODUCCIÓN La desferrioxamina (DFO) y la deferiprona (L1) son dos drogas utilizadas tanto en el tratamiento de la sobrecarga férrica en pacientes talasémicos 1, 2 como en el tratamiento de la intoxicación alumínica 3, 4, en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC). En estos últimos, la eliminación del aluminio durante la diálisis se ve muy limitada ya que el metal se encuentra unido a proteínas plasmáticas de elevado peso molecular que no son dializables. Tanto la desferrioxamina como la deferiprona son capaces de desplazar el metal de sus proteínas transportadoras, con lo que se elevan los niveles séricos de Al ultrafiltrable 5. También son capaces de eliminar Al de los tejidos 3. Así, se ha descrito que el tratamiento con desferrioxamina mejora la mineralización ósea en pacientes con osteodistrofia renal inducida por aluminio. Sin embargo, aunque se observa un descenso en los niveles de Al en la superficie de osteoide, la concentración total de aluminio en el hueso no disminuye significativamente 6, 7. Además, se ha descrito que la desferrioxamina es capaz de alterar el metabolismo de las células óseas, incrementando la producción de fosfatasa alcalina y la secreción de osteocalcina en osteoblastos in vivo 8, 9. Todo ello, en conjunto, sugeriría un posible efecto directo de la desferrioxamina sobre el hueso, el cual sería independiente de su capacidad para extraer Al del mismo. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de la desferrioxamina y la deferiprona sobre la producción de osteocalcina --un conocido marcador de recambio óseo-- estimulada por calcitriol en células tipo osteoblasto. 28 MATERIAL Y MÉTODOS Para llevar a cabo este estudio se utilizó una línea celular de osteosarcoma humano (MG-63). Aunque se trata de una línea de origen tumoral, varios estudios han demostrado su capacidad para proporcionar una respuesta similar a la de osteoblastos diferenciados. Esto es, la capacidad para síntetizar fosfatasa alcalina, osteocalcina y otras proteínas dependientes de vitamina K cuando su diferenciación se ve estimulada con calcitriol 10, 11. Durante el estudio las células se mantuvieron en frascos de cultivo de 75 cm2 (NUNC®) en un medio DMEM suplementado con FCS al 10% (Seromed) según condiciones previamente descritas 9. La desferrioxamina utilizada fue mesilato de desferrioxamina (Ciba-Geigy, Desferal) y la deferiprona (L1 ó 1,2 dimetil-3-hidroxipiridin-4-ona) fue cedida por el Dr. G. J. Kontoghiorghes. Para estudiar el efecto de ambas drogas sobre la secreción de osteocalcina se sembraron las células en placas de 96 pocillos a una densidad de 15.000 células/cm2 en 200 µl de medio suplementado con un 10% FCS. Las células se mantuvieron en un incubador a 37ºC y en atmósfera húmeda con un 5% de CO2. Las células se llevaron a confluencia manteniéndolas en este medio durante 72 h. En ese momento se sustituyó el medio por otro sin FCS pero con BSA 0,1% y calcitriol 10-9M. Se añadieron las distintas concentraciones a ensayar de desferrioxamina (5, 10, 20, 40, 60, 80 µM) y deferiprona (15, 30, 60, 120, 180, 240 µM) diluidas en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Como control se utilizó Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Para cada una de las concentraciones se realizaron 6 replicados y cada experimento se llevó a cabo por triplicado. EFECTO DE LA DESFERRIOXAMINA Y DE LA DEFERIPRONA SOBRE LA SECRECIÓN... 50 ** 40 30 Tratamiento con L1 50 ng OC/mg proteína Total 40 30 20 10 0 * Tratamiento con DFO ng IC/mg proteína Total ** ** ** 20 10 0 15 µM 30µM 60µM 120 µM ** 180 µM 240 µM 15 µM 30µM 60µM 120 µM 180 µM 240 µM ** p < 0,005 (frente al control) ** p < 0,005 (frente al control) Fig. 1.--Secreción de osteocalcina en cultivos tratados con Deferiprona (valores normalizados frente a mg de proteína total). La línea central representa la secreción de osteocalcina en el grupo control. Fig. 2.--Secreción de osteocalcina en cultivos tratados con Desferrioxamina (valores normalizados frente a mg de proteína total). La línea central representa la secreción de osteocalcina en el grupo control. La osteocalcina secretada se determinó mediante ensayo inmunorradiométrico (IRMA) (Human Osteocalcin Kit, Nichols Institute). Los valores se expresaron como ng de osteocalcina corregidos frente a los mg de proteína total determinados mediante el método de Bradford 12. El análisis estadístico de los resultados, expresado como media ± desviación estándar se llevó a cabo utilizando el paquete informático SPSS 8.0 para Windows. RESULTADOS Tanto la desferrioxamina como la deferiprona fueron capaces de inhibir la secreción de osteocalcina inducida por calcitriol a concentraciones elevadas (desferrioxamina: 60µM, 80µM&#59; deferiprona: 180 µM, 240 µM). Dicha inhibición fue máxima con las concentraciones mas elevadas de ambos quelantes, (desferrioxamina: 14,11 ± 5,93 vs 28,14 ± 7,43 ng osteocalcina/mg de proteína y deferiprona: 13,02 ± 9,58 vs 28,14 ± 7,43 ng osteocalcina/mg de proteína&#59; p < 0,005) con las que se logró reducir la síntesis de osteocalcina a la mitad (desferrioxamina 80 µM y deferiprona 240 µM, p < 0,005) (figs. 1 y 2). Por el contrario, a bajas concentraciones ambas estimularon la secreción de osteocalcina. Se observó un incremento de un 25% con desferrioxamina 5 µM (35,48 ± 4,79 vs 28,14 ± 7,43 ng osteocalcina/mg de proteína total, p < 0,024) y de un 50% con deferiprona 15 µM (42,30 ± 2,15 vs 28,14 ± 7,43 ng osteocalcina/mg de proteína total, p < 0,005). DISCUSIÓN El aluminio es un elemento capaz de alterar la mineralización ósea en pacientes de diálisis provocando osteomalacia. Se ha descrito que este metal es capaz de inhibir la secreción y/o síntesis de osteocalcina en líneas celulares tipo osteoblasto 13, 14 y en ratas sobrecargadas con aluminio 15. La desferrioxamina es una droga quelante que es capaz de extraer aluminio de los depósitos tisulares así como de liberar al mismo de su principal transportador plasmático (la transferrina) incrementando los niveles de Al ultrafiltrable (dializable) 16 incluso cuando se emplea a dosis muy bajas 17. Si bien la desferrioxamina fundamentalmente a esos dos niveles, su mayor efecto beneficioso sería a través de la eliminación de aluminio del frente de mineralización del hueso permitiendo de nuevo la mineralización del mismo, y tal vez, también disminuyendo la concentración de aluminio de los osteoblastos favoreciendo su actividad y su capacidad de mejorar el remodelado óseo. Es probable que éste no sea el único mecanismo de acción de los quelantes, dado que si bien tras su utilización se ha observado mejoría de los parámetros histológicos, que a su vez se correlacionan con el descenso significativo de Al en hueso 18. Otros estudios, clínicos 19 y experimentales 20, han demostrado una mejoría en los mismos parámetros con descensos mínimos del contenido total de aluminio en hueso. Estos hallazgos 29 I. GONZÁLEZ-SUÁREZ y cols. sugieren que los quelantes podrían tener un efecto adicional sobre el metabolismo de las células óseas independientemente de su capacidad para extraer aluminio. En nuestro estudio, hemos observado que tanto desferrioxamina como deferiprona a baja dosis son capaces de estimular la secreción de osteocalcina en osteoblastos, mientras que a dosis elevadas ambas drogas inhiben la secreción de osteocalcina. El efecto a baja dosis estaría de acuerdo con lo descrito in vivo por otros autores 8 que han observado un incremento anómalo de los niveles de osteocalcina sérica tras el tratamiento con desferrioxamina en pacientes en diálisis. Sin embargo, en dicho estudio, el incremento de osteocalcina sérica no se debió a un incremento de la actividad osteoblástica sino a un incremento de fragmentos de osteocalcina procedentes de la degradación de la osteocalcina intacta circulante y de la matriz proteica del hueso como consecuencia de un aumento de la resorción ósea. Dichos incrementos, no se observaron cuando se empleó un kit IRMA que detecta solo osteocalcina intacta y no fragmentos de la misma. En estudios previos de nuestro grupo se observó que la desferrioxamina fue capaz de incrementar la actividad fosfatasa alcalina en células MG-63, los resultados aportados en el presente estudio corroboran que tanto esta droga como, así también, la deferiprona son capaces de incrementar la actividad osteoblástica a bajas dosis 9. Este comportamiento bimodal de los quelantes observado en nuestros estudios podría estar debido al efecto quelante que tanto desferrioxamina como deferiprona tienen sobre el hierro. El hierro actúa como cofactor de la ribonucleótido reductasa, un enzima implicado en la síntesis de DNA. A dosis bajas de desferrioxamina y deferiprona se produciría una inhibición de la proliferación celular 9, sin embargo, el metabolismo celular no se vería afectado, por lo que se favorecería la diferenciación celular y la secreción de osteocalcina aumentaría. A concentraciones elevadas de ambas drogas, el metabolismo celular sí se vería afectado (el hierro es un elemento esencial para las células eucariotas) por lo que la secreción de osteocalcina disminuiría. En resumen, estos resultados apoyan la hipótesis de que el efecto beneficioso que tienen los quelantes administrados a baja dosis como tratamiento de la sobrecarga alumínica podría no ser debido exclusivamente a la capacidad de extracción de aluminio del hueso sino también a un incremento de la actividad osteoblástica inducida de forma directa por estos fármacos. 30 Agradecimientos Este estudio ha sido posible gracias a la ayuda de la Sociedad Española de Nefrología (Beca SEN) y al Dr. G. J. Kontoghiorghes por haber cedido la Deferiprona. Ignacio González Suárez ha disfrutado de una beca predoctoral de la Fundación Renal (IRSFRIAT) y de la Fundación para el Fomento en Asturias de la Investigación Científica Aplicada y de la Tecnología (FICYT). En la actualidad disfruta de una beca BEFI del Fondo de Investigaciones sanitarias (Instituto de Salud Carlos III). BIBLIOGRAFÍA 1. Moeschlin S, Schnider U: Treatment of primary and secondary hemochromatosis and acute iron poisoning with a new potent iron eliminating agent (Desferroxamine B). N Engl J Med 269: 57-66, 1963. 2. Olivieri NF, Templeton DM, Koren G y cols.: Evaluation of the oral iron chelator 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one (L1) in iron-loaded patients. Ann N Y Acad Sci 612: 369-377, 1990. 3. Ackrill P, Ralston AJ, Day JP: Role of desferrioxamine in the treatment of dialysis encephalopathy. Kidney Int Suppl 18: S104-S107, 1986. 4. Kontoghiorghes GJ: Chemical, pharmacological, toxicological and therapeutic advances of deferiprone (L1) and other iron and aluminium chelators. Arch Toxicol Suppl 18: 202-214, 1996. 5. García Alonso JI, López García A, Pérez Parajón J, Blanco González E, Sanz Medel A, Cannata JB: High performance liquid chromatography methods for studying protein binding of aluminium in human serum in the absence and in the presence of desferrioxamine. Clin Chim Acta 189 (1): 69-79, 1990. 6. Andress DL, Nebeker HG, Ott SM y cols.: Bone histologic response to deferoxamine in aluminum-related bone disease. Kidney Int 31 (6): 1344-1350, 1987. 7. Jorgetti V, Soeiro NM, Mendes V y cols.: Aluminium-related osteodystrophy and desferrioxamine treatment: role of phosphorus. Nephrol Dial Transplant 9 (6): 668-674, 1994. 8. Davie MW, Worsfold M, Sharp CA, Perks J, Day JP: Anomalous rise of serum osteocalcin following desferrioxamine treatment in aluminium intoxication. Nephron 65 (2): 245-248, 1993. 9. Naves Díaz ML, Elorriaga R, Canteros A, Cannata Andía JB: Effect of desferrioxamine and deferiprone (L1) on the proliferation of MG-63 bone cells and on phosphatase alkaline activity. Nephrol Dial Transplant 13 (Supl. 3): 23-28, 1998. 10. Franceschi RT, Linson CJ, Peter TC, Romano PR: Regulation of cellular adhesion and fibronectin synthesis by 1 alpha,25dihydroxyvitamin D3. J Biol Chem 262 (9): 4165-4171, 1987. 11. Bonewald LF, Kester MB, Schwartz Z y cols.: Effects of combining transforming growth factor beta and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on differentiation of a human osteosarcoma (MG63). J Biol Chem 267 (13): 8943-8949, 1992. 12. Bradford MM: A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 72: 248-254, 1976. 13. Fanti P, Kindy MS, Mohapatra S, Klein J, Colombo G, Malluche HH: Dose-dependent effects of aluminum on osteocalcin synthesis in osteoblast-like ROS 17/2 cells in culture. Am J Physiol 263 (6 Pt 1): E1113-E1118, 1992. EFECTO DE LA DESFERRIOXAMINA Y DE LA DEFERIPRONA SOBRE LA SECRECIÓN... 14. Lajeunesse D, Moreau R, Hobbs W, Qui W, Lafond J, Guggino SE: Influence of aluminum on the regulation of PTH- and 1,25(OH)2D3-dependent pathways in the rat osteosarcoma cell line ROS 17/2.8. J Bone Miner Res 13 (6): 962-969, 1998. 15. Gómez-Alonso C, Menéndez-Rodríguez P, Virgos-Soriano MJ, Fernández-Martín JL, Fernández-Coto MT, Cannata-Andía JB: Aluminum-induced osteogenesis in osteopenic rats with normal renal function. Calcif Tissue Int 64 (6): 534-541, 1999. 16. Ackrill P, Day JP: The use of desferrioximine in dialysis-associated aluminium disease. Contrib Nephrol 102: 125-134, 1993. 17. Canteros A, Díaz-Corte C, Fernández-Martín JL, Gago E, Fernández-Merayo C, Cannata J: Ultrafiltrable aluminium after very low doses of desferrioxamine. Nephrol Dial Transplant 13 (6): 1538-1542, 1998. 18. Malluche HH, Smith AJ, Abreo K, Faugere MC: The use of deferoxamine in the management of aluminium accumulation in bone in patients with renal failure. N Engl J Med 311 (3): 140-144, 1984. 19. Brown DJ, Dawborn JK, Ham KN, Xipell JM: Treatment of dialysis osteomalacia with desferrioxamine. Lancet 2 (8294): 343-345, 1982. 20. Verbeelen D, Smeyers-Verbeke J, Van Hooff I, Van der Straeten A, De Roy G: The effect of desferrioxamine on concentration and distribution of aluminum in bone. Kidney Int 30 (1): 68-73, 1986. 31 "
    "pdfFichero" => "P7-E204-S140-A2630.pdf"
    "tienePdf" => true
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02116995/00000023000000S2/v0_201502091324/X0211699503028943/v0_201502091324/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "35407"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Suplementos"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/00000023000000S2/v0_201502091324/X0211699503028943/v0_201502091324/es/P7-E204-S140-A2630.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699503028943?idApp=UINPBA000064"
]
Compartir
Información de la revista

Estadísticas

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Efecto de la desferrioxamina y deferiprona sobre la secreción de osteocalcina en células tipo osteoblasto
J. L. FERNÁNDEZ MARTÍN , J. B. CANNATA , I. GONZÁLEZ SUÁREZ , M. NAVES DÍAZ
Leído
7535
Veces
se ha leído el artículo
2043
Total PDF
5492
Total HTML
Compartir estadísticas
 array:19 [
  "pii" => "X0211699503028943"
  "issn" => "02116995"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2003-04-01"
  "documento" => "article"
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Nefrologia. 2003;23 Supl 2:27-31"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 3232
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 194
      "HTML" => 2529
      "PDF" => 509
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "X0211699503028935"
    "issn" => "02116995"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2003-04-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2003;23 Supl 2:32-6"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2429
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 189
        "HTML" => 1851
        "PDF" => 389
      ]
    ]
    "es" => array:8 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Influencia del polimorfismo del gen receptor de la vitamina D y de la 25-hidroxivitamina D en la tensión arterial de individuos sanos"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "32"
          "paginaFinal" => "36"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "E. FERNÁNDEZ , S. MURAY , M. P. MARCO , L. CRAVER , E. PARISI , A. CARDÚS"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "nombre" => "E. FERNÁNDEZ , S. MURAY , M. P. MARCO , L. CRAVER , E. PARISI , A. CARDÚS"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699503028935?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/00000023000000S2/v0_201502091324/X0211699503028935/v0_201502091324/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "X0211699503028951"
    "issn" => "02116995"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2003-04-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2003;23 Supl 2:23-6"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3560
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 199
        "HTML" => 2914
        "PDF" => 447
      ]
    ]
    "es" => array:8 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Efecto de la hormona de crecimiento y del calcitriol sobre la placa de crecimiento de ratas urémicas"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "23"
          "paginaFinal" => "26"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "F. SANTOS , E. GARCÍA , J. RODRIGUEZ , M. FERNÁNDEZ-FUENTE , L. DÍAZ-TEJÓN , E. CARBAJO , B. AMIL"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "nombre" => "F. SANTOS , E. GARCÍA , J. RODRIGUEZ , M. FERNÁNDEZ-FUENTE , L. DÍAZ-TEJÓN , E. CARBAJO , B. AMIL"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699503028951?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/00000023000000S2/v0_201502091324/X0211699503028951/v0_201502091324/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:8 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Efecto de la desferrioxamina y deferiprona sobre la secreción de osteocalcina en células tipo osteoblasto"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "27"
        "paginaFinal" => "31"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "autoresLista" => "J. L. FERNÁNDEZ MARTÍN , J. B. CANNATA , I. GONZÁLEZ SUÁREZ , M. NAVES DÍAZ"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:1 [
            "nombre" => "J. L. FERNÁNDEZ MARTÍN , J. B. CANNATA , I. GONZÁLEZ SUÁREZ , M. NAVES DÍAZ"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Suplemento 2. 2003 Efecto de la desferrioxamina y de la deferiprona sobre la secreción de osteocalcina en células tipo osteoblasto I. González Suárez, J. L. Fernández Martín, M. Naves Díaz y J. B. Cannata Andía Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral. Instituto Reina Sofía de Investigación. Hospital Universitario Central de Asturias. Universidad de Oviedo. Oviedo. RESUMEN La desferrioxamina y la deferiprona son dos drogas quelantes de metales que se emplean en la sobrecarga alumínica de los pacientes en diálisis. Se ha descrito que la desferrioxamina mejora la mineralización ósea, sin descensos importantes de la concentración de aluminio en hueso. Esto sugiere un efecto directo de la desferrioxamina sobre las células óseas. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de desferrioxamina y deferiprona sobre células óseas de estirpe osteoblástica. El estudió se realizó en cultivos de células MG-63. Las células se sembraron a una densidad de 15.000 cel/cm2 y se llevaron a confluencia en un medio DMEM con 10% FCS. Tras 72 horas, se reemplazó el medio por el de ensayo: 1% BSA, 10-9M 1,25(OH)2D3 y desferrioxamina 5, 10, 20, 40, 60, 80 µM o deferiprona 15, 30, 60, 120, 180, 240 µM. Como control se utilizó Tris-HCl a pH 7,4. A las 48 horas se recogieron los sobrenadantes y se midió la osteocalcina secretada. La desferrioxamina y la deferiprona inhibieron la secreción de osteocalcina inducida por vitamina D a concentraciones elevadas (desferrioxamina: 60 µM, 80 µM&#59; deferiprona: 180 µM, 240 µM) mientras que la estimularon a bajas concentraciones (desferrioxamina 5 µM&#59; deferiprona 15 µM). Estos resultados sugieren que tanto la desferrioxamina como la deferiprona son capaces de ejercer un efecto directo sobre el metabolismo del hueso independientemente de su capacidad quelante de metales. Palabras clave: Desferrioxamina. Deferiprona. Osteocalcina EFFECT OF DESFERRIOXAMINE AND DETERIPRONE ON THE 1,25(OH)2D3STIMULATED OSTEOCALCIN SECRETION IN OSTEOBLAST-LIKE CELLS SUMMARY Desferrioxamine and deferiprone are both metal-chelating drugs often used in aluminum-overloaded dialysis patients. In these patients, desferrioxamine produces an improvement on bone mineralisation without a relevant decrease in bone aluminum. Thus, desferrioxamine might have a direct effect on bone cells. The aim of this study was to assess the effect of desferrioxamine and deferiprone on 1,25(OH)2D3-stimulated osteocalcin secretion in osteoblast-like cells. Correspondencia: Dr. Jorge B. Cannata Andía Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral Instituto Reina Sofía de Investigación. Hospital Central de Asturias C/ Julián Clavería, 6 33006 Oviedo. Asturias E-mail: metoseo@hca.es 27 I. GONZÁLEZ-SUÁREZ y cols. The study was carried out in MG-63 cell cultures. Cells were seeded at a density of 15,000 cel/cm2 and grown to confluence for 72 hours in DMEM supplemented with 10% FCS. The medium was then replaced by another medium containing 1% BSA, 10-9M 1,25(OH)2D3 and desferrioxamine 5, 10, 20, 40, 60, 80 µM or deferiprone 15, 30, 60, 120, 180, 240 µM. Tris-HCl at pH 7.4 was used as control. After 48 hours, supernatants were collected for the measurement of secreted osteocalcin. Desferrioxamine and deferiprone, at high doses (desferrioxamine: 60 µM, 80 µM&#59; deferiprone: 180 µM, 240 µM), inhibited the 1,25(OH)2D3-induced osteocalcin secretion. On the contrary, at lower doses (desferrioxamine 5 µM&#59; deferiprone 15 µM) stimulated the secretion. In summary, these results suggest that desferrioxamine and deferiprone exert a direct effect on bone cell metabolism that might be independent from their metalchelating properties. Key words: Desferrioxamine. Deferiprone. Osteocalcin. INTRODUCCIÓN La desferrioxamina (DFO) y la deferiprona (L1) son dos drogas utilizadas tanto en el tratamiento de la sobrecarga férrica en pacientes talasémicos 1, 2 como en el tratamiento de la intoxicación alumínica 3, 4, en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC). En estos últimos, la eliminación del aluminio durante la diálisis se ve muy limitada ya que el metal se encuentra unido a proteínas plasmáticas de elevado peso molecular que no son dializables. Tanto la desferrioxamina como la deferiprona son capaces de desplazar el metal de sus proteínas transportadoras, con lo que se elevan los niveles séricos de Al ultrafiltrable 5. También son capaces de eliminar Al de los tejidos 3. Así, se ha descrito que el tratamiento con desferrioxamina mejora la mineralización ósea en pacientes con osteodistrofia renal inducida por aluminio. Sin embargo, aunque se observa un descenso en los niveles de Al en la superficie de osteoide, la concentración total de aluminio en el hueso no disminuye significativamente 6, 7. Además, se ha descrito que la desferrioxamina es capaz de alterar el metabolismo de las células óseas, incrementando la producción de fosfatasa alcalina y la secreción de osteocalcina en osteoblastos in vivo 8, 9. Todo ello, en conjunto, sugeriría un posible efecto directo de la desferrioxamina sobre el hueso, el cual sería independiente de su capacidad para extraer Al del mismo. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de la desferrioxamina y la deferiprona sobre la producción de osteocalcina --un conocido marcador de recambio óseo-- estimulada por calcitriol en células tipo osteoblasto. 28 MATERIAL Y MÉTODOS Para llevar a cabo este estudio se utilizó una línea celular de osteosarcoma humano (MG-63). Aunque se trata de una línea de origen tumoral, varios estudios han demostrado su capacidad para proporcionar una respuesta similar a la de osteoblastos diferenciados. Esto es, la capacidad para síntetizar fosfatasa alcalina, osteocalcina y otras proteínas dependientes de vitamina K cuando su diferenciación se ve estimulada con calcitriol 10, 11. Durante el estudio las células se mantuvieron en frascos de cultivo de 75 cm2 (NUNC®) en un medio DMEM suplementado con FCS al 10% (Seromed) según condiciones previamente descritas 9. La desferrioxamina utilizada fue mesilato de desferrioxamina (Ciba-Geigy, Desferal) y la deferiprona (L1 ó 1,2 dimetil-3-hidroxipiridin-4-ona) fue cedida por el Dr. G. J. Kontoghiorghes. Para estudiar el efecto de ambas drogas sobre la secreción de osteocalcina se sembraron las células en placas de 96 pocillos a una densidad de 15.000 células/cm2 en 200 µl de medio suplementado con un 10% FCS. Las células se mantuvieron en un incubador a 37ºC y en atmósfera húmeda con un 5% de CO2. Las células se llevaron a confluencia manteniéndolas en este medio durante 72 h. En ese momento se sustituyó el medio por otro sin FCS pero con BSA 0,1% y calcitriol 10-9M. Se añadieron las distintas concentraciones a ensayar de desferrioxamina (5, 10, 20, 40, 60, 80 µM) y deferiprona (15, 30, 60, 120, 180, 240 µM) diluidas en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Como control se utilizó Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Para cada una de las concentraciones se realizaron 6 replicados y cada experimento se llevó a cabo por triplicado. EFECTO DE LA DESFERRIOXAMINA Y DE LA DEFERIPRONA SOBRE LA SECRECIÓN... 50 ** 40 30 Tratamiento con L1 50 ng OC/mg proteína Total 40 30 20 10 0 * Tratamiento con DFO ng IC/mg proteína Total ** ** ** 20 10 0 15 µM 30µM 60µM 120 µM ** 180 µM 240 µM 15 µM 30µM 60µM 120 µM 180 µM 240 µM ** p < 0,005 (frente al control) ** p < 0,005 (frente al control) Fig. 1.--Secreción de osteocalcina en cultivos tratados con Deferiprona (valores normalizados frente a mg de proteína total). La línea central representa la secreción de osteocalcina en el grupo control. Fig. 2.--Secreción de osteocalcina en cultivos tratados con Desferrioxamina (valores normalizados frente a mg de proteína total). La línea central representa la secreción de osteocalcina en el grupo control. La osteocalcina secretada se determinó mediante ensayo inmunorradiométrico (IRMA) (Human Osteocalcin Kit, Nichols Institute). Los valores se expresaron como ng de osteocalcina corregidos frente a los mg de proteína total determinados mediante el método de Bradford 12. El análisis estadístico de los resultados, expresado como media ± desviación estándar se llevó a cabo utilizando el paquete informático SPSS 8.0 para Windows. RESULTADOS Tanto la desferrioxamina como la deferiprona fueron capaces de inhibir la secreción de osteocalcina inducida por calcitriol a concentraciones elevadas (desferrioxamina: 60µM, 80µM&#59; deferiprona: 180 µM, 240 µM). Dicha inhibición fue máxima con las concentraciones mas elevadas de ambos quelantes, (desferrioxamina: 14,11 ± 5,93 vs 28,14 ± 7,43 ng osteocalcina/mg de proteína y deferiprona: 13,02 ± 9,58 vs 28,14 ± 7,43 ng osteocalcina/mg de proteína&#59; p < 0,005) con las que se logró reducir la síntesis de osteocalcina a la mitad (desferrioxamina 80 µM y deferiprona 240 µM, p < 0,005) (figs. 1 y 2). Por el contrario, a bajas concentraciones ambas estimularon la secreción de osteocalcina. Se observó un incremento de un 25% con desferrioxamina 5 µM (35,48 ± 4,79 vs 28,14 ± 7,43 ng osteocalcina/mg de proteína total, p < 0,024) y de un 50% con deferiprona 15 µM (42,30 ± 2,15 vs 28,14 ± 7,43 ng osteocalcina/mg de proteína total, p < 0,005). DISCUSIÓN El aluminio es un elemento capaz de alterar la mineralización ósea en pacientes de diálisis provocando osteomalacia. Se ha descrito que este metal es capaz de inhibir la secreción y/o síntesis de osteocalcina en líneas celulares tipo osteoblasto 13, 14 y en ratas sobrecargadas con aluminio 15. La desferrioxamina es una droga quelante que es capaz de extraer aluminio de los depósitos tisulares así como de liberar al mismo de su principal transportador plasmático (la transferrina) incrementando los niveles de Al ultrafiltrable (dializable) 16 incluso cuando se emplea a dosis muy bajas 17. Si bien la desferrioxamina fundamentalmente a esos dos niveles, su mayor efecto beneficioso sería a través de la eliminación de aluminio del frente de mineralización del hueso permitiendo de nuevo la mineralización del mismo, y tal vez, también disminuyendo la concentración de aluminio de los osteoblastos favoreciendo su actividad y su capacidad de mejorar el remodelado óseo. Es probable que éste no sea el único mecanismo de acción de los quelantes, dado que si bien tras su utilización se ha observado mejoría de los parámetros histológicos, que a su vez se correlacionan con el descenso significativo de Al en hueso 18. Otros estudios, clínicos 19 y experimentales 20, han demostrado una mejoría en los mismos parámetros con descensos mínimos del contenido total de aluminio en hueso. Estos hallazgos 29 I. GONZÁLEZ-SUÁREZ y cols. sugieren que los quelantes podrían tener un efecto adicional sobre el metabolismo de las células óseas independientemente de su capacidad para extraer aluminio. En nuestro estudio, hemos observado que tanto desferrioxamina como deferiprona a baja dosis son capaces de estimular la secreción de osteocalcina en osteoblastos, mientras que a dosis elevadas ambas drogas inhiben la secreción de osteocalcina. El efecto a baja dosis estaría de acuerdo con lo descrito in vivo por otros autores 8 que han observado un incremento anómalo de los niveles de osteocalcina sérica tras el tratamiento con desferrioxamina en pacientes en diálisis. Sin embargo, en dicho estudio, el incremento de osteocalcina sérica no se debió a un incremento de la actividad osteoblástica sino a un incremento de fragmentos de osteocalcina procedentes de la degradación de la osteocalcina intacta circulante y de la matriz proteica del hueso como consecuencia de un aumento de la resorción ósea. Dichos incrementos, no se observaron cuando se empleó un kit IRMA que detecta solo osteocalcina intacta y no fragmentos de la misma. En estudios previos de nuestro grupo se observó que la desferrioxamina fue capaz de incrementar la actividad fosfatasa alcalina en células MG-63, los resultados aportados en el presente estudio corroboran que tanto esta droga como, así también, la deferiprona son capaces de incrementar la actividad osteoblástica a bajas dosis 9. Este comportamiento bimodal de los quelantes observado en nuestros estudios podría estar debido al efecto quelante que tanto desferrioxamina como deferiprona tienen sobre el hierro. El hierro actúa como cofactor de la ribonucleótido reductasa, un enzima implicado en la síntesis de DNA. A dosis bajas de desferrioxamina y deferiprona se produciría una inhibición de la proliferación celular 9, sin embargo, el metabolismo celular no se vería afectado, por lo que se favorecería la diferenciación celular y la secreción de osteocalcina aumentaría. A concentraciones elevadas de ambas drogas, el metabolismo celular sí se vería afectado (el hierro es un elemento esencial para las células eucariotas) por lo que la secreción de osteocalcina disminuiría. En resumen, estos resultados apoyan la hipótesis de que el efecto beneficioso que tienen los quelantes administrados a baja dosis como tratamiento de la sobrecarga alumínica podría no ser debido exclusivamente a la capacidad de extracción de aluminio del hueso sino también a un incremento de la actividad osteoblástica inducida de forma directa por estos fármacos. 30 Agradecimientos Este estudio ha sido posible gracias a la ayuda de la Sociedad Española de Nefrología (Beca SEN) y al Dr. G. J. Kontoghiorghes por haber cedido la Deferiprona. Ignacio González Suárez ha disfrutado de una beca predoctoral de la Fundación Renal (IRSFRIAT) y de la Fundación para el Fomento en Asturias de la Investigación Científica Aplicada y de la Tecnología (FICYT). En la actualidad disfruta de una beca BEFI del Fondo de Investigaciones sanitarias (Instituto de Salud Carlos III). BIBLIOGRAFÍA 1. Moeschlin S, Schnider U: Treatment of primary and secondary hemochromatosis and acute iron poisoning with a new potent iron eliminating agent (Desferroxamine B). N Engl J Med 269: 57-66, 1963. 2. Olivieri NF, Templeton DM, Koren G y cols.: Evaluation of the oral iron chelator 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one (L1) in iron-loaded patients. Ann N Y Acad Sci 612: 369-377, 1990. 3. Ackrill P, Ralston AJ, Day JP: Role of desferrioxamine in the treatment of dialysis encephalopathy. Kidney Int Suppl 18: S104-S107, 1986. 4. Kontoghiorghes GJ: Chemical, pharmacological, toxicological and therapeutic advances of deferiprone (L1) and other iron and aluminium chelators. Arch Toxicol Suppl 18: 202-214, 1996. 5. García Alonso JI, López García A, Pérez Parajón J, Blanco González E, Sanz Medel A, Cannata JB: High performance liquid chromatography methods for studying protein binding of aluminium in human serum in the absence and in the presence of desferrioxamine. Clin Chim Acta 189 (1): 69-79, 1990. 6. Andress DL, Nebeker HG, Ott SM y cols.: Bone histologic response to deferoxamine in aluminum-related bone disease. Kidney Int 31 (6): 1344-1350, 1987. 7. Jorgetti V, Soeiro NM, Mendes V y cols.: Aluminium-related osteodystrophy and desferrioxamine treatment: role of phosphorus. Nephrol Dial Transplant 9 (6): 668-674, 1994. 8. Davie MW, Worsfold M, Sharp CA, Perks J, Day JP: Anomalous rise of serum osteocalcin following desferrioxamine treatment in aluminium intoxication. Nephron 65 (2): 245-248, 1993. 9. Naves Díaz ML, Elorriaga R, Canteros A, Cannata Andía JB: Effect of desferrioxamine and deferiprone (L1) on the proliferation of MG-63 bone cells and on phosphatase alkaline activity. Nephrol Dial Transplant 13 (Supl. 3): 23-28, 1998. 10. Franceschi RT, Linson CJ, Peter TC, Romano PR: Regulation of cellular adhesion and fibronectin synthesis by 1 alpha,25dihydroxyvitamin D3. J Biol Chem 262 (9): 4165-4171, 1987. 11. Bonewald LF, Kester MB, Schwartz Z y cols.: Effects of combining transforming growth factor beta and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on differentiation of a human osteosarcoma (MG63). J Biol Chem 267 (13): 8943-8949, 1992. 12. Bradford MM: A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 72: 248-254, 1976. 13. Fanti P, Kindy MS, Mohapatra S, Klein J, Colombo G, Malluche HH: Dose-dependent effects of aluminum on osteocalcin synthesis in osteoblast-like ROS 17/2 cells in culture. Am J Physiol 263 (6 Pt 1): E1113-E1118, 1992. EFECTO DE LA DESFERRIOXAMINA Y DE LA DEFERIPRONA SOBRE LA SECRECIÓN... 14. Lajeunesse D, Moreau R, Hobbs W, Qui W, Lafond J, Guggino SE: Influence of aluminum on the regulation of PTH- and 1,25(OH)2D3-dependent pathways in the rat osteosarcoma cell line ROS 17/2.8. J Bone Miner Res 13 (6): 962-969, 1998. 15. Gómez-Alonso C, Menéndez-Rodríguez P, Virgos-Soriano MJ, Fernández-Martín JL, Fernández-Coto MT, Cannata-Andía JB: Aluminum-induced osteogenesis in osteopenic rats with normal renal function. Calcif Tissue Int 64 (6): 534-541, 1999. 16. Ackrill P, Day JP: The use of desferrioximine in dialysis-associated aluminium disease. Contrib Nephrol 102: 125-134, 1993. 17. Canteros A, Díaz-Corte C, Fernández-Martín JL, Gago E, Fernández-Merayo C, Cannata J: Ultrafiltrable aluminium after very low doses of desferrioxamine. Nephrol Dial Transplant 13 (6): 1538-1542, 1998. 18. Malluche HH, Smith AJ, Abreo K, Faugere MC: The use of deferoxamine in the management of aluminium accumulation in bone in patients with renal failure. N Engl J Med 311 (3): 140-144, 1984. 19. Brown DJ, Dawborn JK, Ham KN, Xipell JM: Treatment of dialysis osteomalacia with desferrioxamine. Lancet 2 (8294): 343-345, 1982. 20. Verbeelen D, Smeyers-Verbeke J, Van Hooff I, Van der Straeten A, De Roy G: The effect of desferrioxamine on concentration and distribution of aluminum in bone. Kidney Int 30 (1): 68-73, 1986. 31 "
    "pdfFichero" => "P7-E204-S140-A2630.pdf"
    "tienePdf" => true
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02116995/00000023000000S2/v0_201502091324/X0211699503028943/v0_201502091324/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "35407"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Suplementos"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/00000023000000S2/v0_201502091324/X0211699503028943/v0_201502091324/es/P7-E204-S140-A2630.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699503028943?idApp=UINPBA000064"
]
Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 5 6 11
2024 Octubre 45 36 81
2024 Septiembre 43 22 65
2024 Agosto 56 52 108
2024 Julio 42 38 80
2024 Junio 51 27 78
2024 Mayo 63 32 95
2024 Abril 38 29 67
2024 Marzo 51 17 68
2024 Febrero 56 31 87
2024 Enero 31 23 54
2023 Diciembre 44 22 66
2023 Noviembre 78 29 107
2023 Octubre 90 27 117
2023 Septiembre 147 27 174
2023 Agosto 143 15 158
2023 Julio 117 23 140
2023 Junio 87 20 107
2023 Mayo 53 36 89
2023 Abril 33 17 50
2023 Marzo 32 14 46
2023 Febrero 37 19 56
2023 Enero 65 16 81
2022 Diciembre 46 23 69
2022 Noviembre 37 31 68
2022 Octubre 64 24 88
2022 Septiembre 32 32 64
2022 Agosto 49 42 91
2022 Julio 51 42 93
2022 Junio 29 37 66
2022 Mayo 46 30 76
2022 Abril 48 37 85
2022 Marzo 41 43 84
2022 Febrero 41 35 76
2022 Enero 46 33 79
2021 Diciembre 51 37 88
2021 Noviembre 52 25 77
2021 Octubre 58 47 105
2021 Septiembre 57 36 93
2021 Agosto 33 36 69
2021 Julio 26 31 57
2021 Junio 45 19 64
2021 Mayo 40 36 76
2021 Abril 64 60 124
2021 Marzo 54 29 83
2021 Febrero 68 12 80
2021 Enero 33 23 56
2020 Diciembre 25 10 35
2020 Noviembre 40 27 67
2020 Octubre 43 14 57
2020 Septiembre 24 6 30
2020 Agosto 44 13 57
2020 Julio 50 12 62
2020 Junio 37 18 55
2020 Mayo 50 16 66
2020 Abril 56 14 70
2020 Marzo 49 14 63
2020 Febrero 75 20 95
2020 Enero 67 16 83
2019 Diciembre 37 16 53
2019 Noviembre 46 10 56
2019 Octubre 49 7 56
2019 Septiembre 63 18 81
2019 Agosto 47 10 57
2019 Julio 63 25 88
2019 Junio 50 7 57
2019 Mayo 42 22 64
2019 Abril 82 28 110
2019 Marzo 54 10 64
2019 Febrero 42 23 65
2019 Enero 29 15 44
2018 Diciembre 69 27 96
2018 Noviembre 35 16 51
2018 Octubre 63 17 80
2018 Septiembre 49 13 62
2018 Agosto 24 9 33
2018 Julio 18 7 25
2018 Junio 30 10 40
2018 Mayo 25 10 35
2018 Abril 36 5 41
2018 Marzo 27 10 37
2018 Febrero 17 2 19
2018 Enero 33 7 40
2017 Diciembre 27 6 33
2017 Noviembre 22 9 31
2017 Octubre 16 14 30
2017 Septiembre 14 5 19
2017 Agosto 16 5 21
2017 Julio 12 9 21
2017 Junio 26 8 34
2017 Mayo 15 6 21
2017 Abril 11 5 16
2017 Marzo 24 23 47
2017 Febrero 9 7 16
2017 Enero 12 10 22
2016 Diciembre 22 2 24
2016 Noviembre 43 10 53
2016 Octubre 70 13 83
2016 Septiembre 61 14 75
2016 Agosto 125 6 131
2016 Julio 134 9 143
2016 Junio 76 0 76
2016 Mayo 85 0 85
2016 Abril 40 0 40
2016 Marzo 54 0 54
2016 Febrero 47 0 47
2016 Enero 60 0 60
2015 Diciembre 54 0 54
2015 Noviembre 51 0 51
2015 Octubre 34 0 34
2015 Septiembre 59 0 59
2015 Agosto 52 0 52
2015 Julio 35 0 35
2015 Junio 25 0 25
2015 Mayo 48 0 48
2015 Abril 5 0 5
Mostrar todo

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Idiomas
Nefrología
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?