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10-6M a 0&#44;42&#46; 10-7M no tuvo efecto en la permeabilidad osm&#243;tica basal &#40;Posm&#41; pero inhibi&#243; la respuesta hormonal a la AVT en ambas membranas &#40;AVT 10-10M en vejiga de sapo y 10-8 a 10-9M en piel de sapo&#41;&#46; La CyA tambi&#233;n inhibi&#243; la respuesta de la Posm a la Ang II &#40;10-7M&#41; en piel de sapo en concentraciones de 0&#44;42&#46; 10-6M y 0&#44;42&#46; 10-7M&#46; En vejiga de sapo pudo demostrarse que el efecto inhibitorio fue reversible&#46; La CyA en concentraciones de 0&#44;42&#46; 10-6M inhibi&#243; la respuesta de la Posm en piel de sapo a la teofilina &#40;3&#44;2&#46; 10-3M&#41; y al dibutiril AMP c&#237;clico &#40;6&#44;2&#46; 10-3M&#41; sugiriendo un efecto distal a la generaci&#243;n de AMP c&#237;clico&#46; Estas respuestas apoyar&#237;an la posibilidad de un efecto diur&#233;tico en el nefr&#243;n de los mam&#237;feros&#46; Palabras clave&#58; Ciclosporina A&#46; Hormona antidiur&#233;tica&#46; Angiotensina II&#46; Permeabilidad osm&#243;tica&#46; Vejiga y piel de sapo&#46; CICLOSPORINE A INHIBITS THE OSMOTIC WATER FLOW RESPONSE OF ISOLATED TOAD BLADDER TO ARGININE-VASOTOCIN AND TO ANGIOTENSIN II AND ARGININE-VASOTOCIN IN ISOLATED TOAD SKIN SUMMARY The purpose of the present study was to assess the effects of cyclosporine A &#40;CyA&#41; in the osmotic water flow response of isolated toad bladder to arginine-va- Recibido&#58; 27-IV-2000&#46; En versi&#243;n definitiva&#58; 24-X-2000&#46; Aceptado&#58; 27-X-2000&#46; Correspondencia&#58; Dr&#46; Alfredo Coviello Fundaci&#243;n INELCO Av&#46; Mitre&#44; 35 4000 Tucum&#225;n &#40;Argentina&#41; E-mail&#58; acoviello&#64;tucbbs&#46;com&#46;ar 59 J&#46; C&#46; SANTOS y cols&#46; sotocin &#40;AVT&#41; and to angiotensin II &#40;Ang II&#41; and AVT in isolated toad skin&#46; CyA added to the dermal side of isolated toad skin or to the serosal side of toad bladder in concentrations of 0&#46;42&#46; 10-6M to 0&#46;42&#46; 10-7M had no effect on basal osmotic water permeability &#40;Posm&#41; but inhibited the hormonal response to AVT in both membranes &#40;AVT 10-10M in toad bladder and 10-8 to 10-9M in toad skin&#41;&#46; CyA also inhibited the Posm response to Ang II &#40;10-7M&#41; in toad skin in concentrations of 0&#46;42&#46; 10-6M and 0&#46;42&#46; 10-7M&#46; In toad bladder it could be demonstrated that the inhibitory effect was reversible&#46; CyA in concentrations of 0&#46;42&#46; 10-6M inhibited the Posm response of toad skin to theophylline &#40;3&#46;2&#46; 10-3M&#41; and to dibutyryl cyclic AMP &#40;6&#46;3&#46; 10-3M&#41; suggesting an effect distal to the generation of cyclic AMP&#46; These responses would support the possibility of a diuretic effect in the mammalian nephron&#46; Key words&#58; Cyclosporine A&#46; Antidiuretic hormone&#46; Angiotensin II&#46; Osmotic permeability&#46; Toad bladder and skin&#46; INTRODUCCI&#211;N La ciclosporina A &#40;CyA&#41;&#44; una droga inmunosupresora potente que es ampliamente usada&#44; ha mejorado grandemente la sobrevida de los pacientes trasplantados 1&#46; La droga produce hipertensi&#243;n 2 y tiene efectos nefrot&#243;xicos 3&#46; Estos efectos est&#225;n en parte mediados por la liberaci&#243;n de endotelina 4-6 y efectos t&#243;xicos directos en las c&#233;lulas tubulares proximales 7&#44; 8&#46; Los efectos renales de la CyA en el transporte tubular incluyen inhibici&#243;n de la ATPasa-Na&#43;&#44; K&#43;&#44; el cotransportador Na&#43;&#44; K&#43;&#44; 2Cl- en c&#233;lulas MDCK 9 y estimulaci&#243;n del transporte de Na&#43; en la piel aislada de rana 10&#46; En voluntarios humanos con repleci&#243;n salina 11 una dosis terap&#233;utica de 12 mg&#47;kg y otra supraterap&#233;utica de 30 mg&#47;kg administradas por v&#237;a oral produjeron en forma aguda un aumento de la presi&#243;n arterial acompa&#241;ado por un efecto antidiur&#233;tico con disminuci&#243;n de la excreci&#243;n de agua libre&#46; No hubo cambios en la excreci&#243;n de sodio&#44; filtraci&#243;n glomerular&#44; flujo plasm&#225;tico renal o niveles plasm&#225;ticos de vasopresina sugiriendo un efecto tubular&#46; En experimentos realizados en perros 12 una dosis de 20 mg&#47;kg&#47;d&#237;a de ciclosporina por v&#237;a oral durante 8 d&#237;as redujo&#44; ante una expansi&#243;n de volumen con soluci&#243;n salina durante una hora el flujo m&#225;ximo de orina&#44; la depuraci&#243;n de alguna libre y la excreci&#243;n fraccional de sodio sin cambios en la filtraci&#243;n glomerular pero con aumento del flujo sangu&#237;neo renal en los animales tratados con ciclosporina&#46; El prop&#243;sito del presente trabajo fue evaluar los efectos de la CyA en un modelo funcional del nefr&#243;n distal de los mam&#237;feros&#44; la piel y vejiga del sapo 13&#46; En la piel del sapo la angiotensina II &#40;Ang II&#41; y la arginina vasotocina &#40;AVT&#44; la hormona antidiur&#233;tica que se encuentra naturalmente en los Anfibios&#41; aumentan la permeabilidad osm&#243;tica al agua &#40;Posm&#41; 14 a trav&#233;s 60 de un receptor com&#250;n 15&#44; 17 acoplado a la producci&#243;n de AMP c&#237;clico 16 que difiere del receptor de la vejiga en el cual solamente la AVT tiene efecto&#46; MATERIAL Y M&#201;TODOS Se usaron sapos &#40;Bufo arenarum&#41; hidratados por inmersi&#243;n en agua corriente la noche antes del experimento&#46; Despu&#233;s de la destrucci&#243;n encefalomedular mediante un estilete se disec&#243; la piel ventral p&#233;lvica y se la dividi&#243; en dos mitades sim&#233;tricas que se montaron &#40;con la parte d&#233;rmica hacia fuera&#41; en el extremo de tubos pl&#225;sticos &#40;&#225;rea de la superficie 1&#44;77 cm2&#41; y se los sumergi&#243; en un ba&#241;o de 10 ml de soluci&#243;n de Ringer en la cual se hac&#237;a burbujear aire&#46; La superficie epid&#233;rmica interna se ba&#241;&#243; con la misma soluci&#243;n diluida 1&#47;5 en agua destilada y la Posm se midi&#243; gravim&#233;tricamente pesando el tubo despu&#233;s de un cuidadoso secado en una balanza &#40;Mettler H10&#41; con una aproximaci&#243;n de 0&#44;1 miligramo&#46; Una de las mitades de la piel qued&#243; como control para observar la respuesta a la Ang II&#44; AVT&#44; teofilina o dibutiril AMP c&#237;clico y la otra mitad como experimental para estudiar el efecto de la CyA en la respuesta a las hormonas y drogas mencionados &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Previamente se realiz&#243; un per&#237;odo de equilibraci&#243;n de una hora durante el cual los ba&#241;os se cambiaron dos veces y luego dos per&#237;odos control de 20 minutos&#46; A continuaci&#243;n se a&#241;adi&#243; la hormona o droga a ambas mitades al lado d&#233;rmico de la preparaci&#243;n&#46; En la mitad experimental se a&#241;adi&#243; CyA 10 minutos antes durante el per&#237;odo control previo tambi&#233;n al lado d&#233;rmico&#46; El efecto de las hormonas y drogas se sigui&#243; hasta tres per&#237;odos de 20 minutos&#46; Una concentraci&#243;n similar de etanol usada para disolver la CyA se a&#241;adi&#243; al ba&#241;o externo de la preparaci&#243;n control&#46; CICLOSPORINA A EN VEJIGA Y PIEL DE SAPO CONTROL Equilibraci&#243;n 60 min Control 20 min Control 20 min Alcohol 20 min Angiotensina II Arginina-vasotocina Teofilina AMP c&#237;clico 20 min 20 min EXPERIMENTAL Equilibraci&#243;n 60 min Control 20 min Control 20 min CyA 20 min Angiotensina II Arginina-vasotocina Teofilina AMP c&#237;clico 20 min 20 min Fig&#46; 1&#46;--Esquema del dise&#241;o experimental&#46; CyA&#44; ciclosporina A&#46; En los experimentos con vejiga&#44; se montaron cada una de las dos hemivejigas en tubos separados con la superficie serosa hacia fuera&#46; El interior fue llenado con 1 &#243; 2 ml de Ringer diluido 1&#47;5 en agua destilada y la preparaci&#243;n sumergida en un ba&#241;o de 10 ml de Ringer aereado&#46; Se sigui&#243; un protocolo similar al de la piel&#44; quedando una hemivejiga como control y la otra como experimental a la que se a&#241;adi&#243; CyA&#46; Despu&#233;s de registrar el efecto de la AVT se procedi&#243; a lavar la preparaci&#243;n dos veces durante una hora&#46; Se realiz&#243; un nuevo per&#237;odo control para verificar el retorno de la permeabilidad basal a los valores previos y se a&#241;adi&#243; nuevamente AVT a ambas hemivejigas&#44; puede verificar la recuperaci&#243;n de la respuesta hormonal&#46; Este protocolo no pudo ser seguido en piel por la taquifilaxia de la misma a una segunda estimulaci&#243;n con Ang II o AVT&#46; En piel los resultados se expresan en mg&#46;cm-2&#46;h-1 y en vejiga en ml&#46;min&#46; El efecto hormonal &#40;Ang II o AVT&#41; o de la droga &#40;teofilina o dibutiril AMP c&#237;clico&#41; fue obtenido entre la diferencia del per&#237;odo despu&#233;s del a&#241;adido de la misma y el per&#237;odo control precedente para cada par de piel o hemivejiga&#46; Ambos efectos&#44; uno sin y el otro con el a&#241;adido de CyA fueron comparados con test de t de Student para muestras pareadas &#40;nivel de significaci&#243;n p &#60; 0&#44;05&#41; y los resultados expresados como media y error est&#225;ndar &#40;E&#46;S&#46;&#41;&#46; La soluci&#243;n de Ringer usada conten&#237;a &#40;mM&#41; NaCl 90&#44; KCI 2&#44; MgSO4 1&#44; CaCl2 1&#44; Tris-HCI buffer 25&#44; glucosa 5&#59; pH 7&#44;4&#59; 220 mOsm&#47;kg H2O&#46; Drogas&#46; Angiotensina II &#40;angiotensina II de piel de rana&#41; &#40;Ala-Pro-Gly &#91;IIe3&#44; Val5&#93; angiotensina II&#44; hormona antidiur&#233;tica &#40;arginina-vasotocina&#41;&#44; teofilina y dibutiril AMP c&#237;clico fueron obtenidos de Sigma&#44; St&#46; Louis&#44; Mo&#44; USA&#46; La ciclosporina A fue donada por Novartis Pharma AG&#44; Basel&#44; Suiza&#46; RESULTADOS La CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-6M&#41; produjo una inhibici&#243;n significativa &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; del 24&#37; en la respuesta de la Posm a la AVT &#40;10-10M&#41; en la vejiga aislada del sapo&#46; Despu&#233;s de una hora de lavado ambas hemivejigas tuvieron una respuesta similar &#40;fig&#46; 2&#41; mostrando una recuperaci&#243;n total de la inhibici&#243;n&#46; En este tejido la Ang II no tiene efecto en la Posm&#46; La CyA en estas concentraciones no tuvo efecto en la Posm basal en la vejiga &#40;control 0&#44;1 &#177; 0&#44;1&#44; experimental 0&#44;2 &#177; 0&#44;2 mg&#46; min&#44; diferencia 0&#44;1 &#177; 0&#44;2&#44; N&#46;S&#46;&#44; N &#61; 14&#41; y en la piel del sapo &#40;control 1&#44;2 &#177; 3&#44;2&#44; experimental 4&#44;2 &#177; 3&#44;9 mg&#46;cm-2&#46;h-1&#44; diferencia 5&#44;4 &#177; 4&#44;1&#44; N&#46;S&#46;&#44; N &#61; 21&#41;&#46; En la piel aislada del sapo la CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-10M&#41; inhibi&#243; significativamente en un 24&#37; a los 20 min &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; y en un 20&#37; a los 40 min &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; 61 J&#46; C&#46; SANTOS y cols&#46; EFECTO MEDIO &#177; ES &#40;mg&#46;min&#41; 14 12 10 8 6 4 2 0 &#40;11&#41; &#60; 0&#44;01 &#40;11&#41; N&#46;S&#46; EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; 20 15 &#60; 0&#44;05 10 5 0 -5 -10 20 &#40;15&#41; N&#46;S&#46; AVT 10-9M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-5M AVT 10-10M IDEM&#43; CyA 0&#44;42 10-6M 1 L AVA D O 2 Per&#237;odo 40 MIN Fig&#46; 2&#46;--Efecto de la ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-6M&#41; en la respuesta de la vejiga aislada del sapo a la hormona antidiur&#233;tica &#40;AVT 10-10M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; Despu&#233;s del lavado la respuesta de ambas hemivejigas fue probada con una concentraci&#243;n similar de AVT en ausencia de CyA&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; Fig&#46; 4&#46;--Efecto de la ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-5M&#41; en la respuesta de la piel aislada del sapo a la hormona antidiur&#233;tica &#40;AVT 10-9M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; El efecto fue seguido durante dos per&#237;odos de 20 minutos&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; 200 175 150 125 100 75 50 25 0 20 &#40;9&#41; &#60; 0&#44;01 &#60; 0&#44;001 AVT 10-8M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-6M 20 &#40;17&#41; 15 10 5 0 -5 -10 &#60; 0&#44;01 &#40;15&#41; &#60; 0&#44;05 ANG II 10-7M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-6M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-7M 40 MIN Fig&#46; 3&#46;--Efecto de la ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-6M&#41; en la respuesta de la piel aislada del sapo a la hormona antidiur&#233;tica &#40;AVT 10-8M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; El efecto fue seguido durante dos per&#237;odos de 20 minutos&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; Fig&#46; 5&#46;--Efecto de dos concentraciones de ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-6M y 0&#44;42&#46; 10-7M&#41; en la respuesta de la piel aislada del sapo a la angiotensina II &#40;Ang II 10-7M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; El efecto fue seguido durante 20 minutos&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; el efecto de la AVT &#40;10-8M&#41; en la Posm &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Una concentraci&#243;n 10 veces superior de CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-5M&#41; produjo una inhibici&#243;n del 95&#37; &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; de la respuesta de la Posm a una concentraci&#243;n de ACT de 10-9M en los primeros 20 min pero en los 40 min siguientes el efecto de la AVT en la mitad control en estas concentraciones disminuy&#243; notablemente y la inhibici&#243;n no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; 62 La respuesta de la Posm en la piel aislada del sapo a la Ang II &#40;10-7M&#41; fue completamente inhibida por la CyA a una concentraci&#243;n de 0&#44;42&#46; 10-6M&#44; mientras que una concentraci&#243;n diez veces menor de CyA produjo una inhibici&#243;n menor &#40;62&#37;&#41; pero estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; del efecto de la Ang II &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; En la piel aislada del sapo la respuesta de la Posm a la teofilina &#40;3&#44;2&#46; 10-3M&#41; fue inhibida significativa- CICLOSPORINA A EN VEJIGA Y PIEL DE SAPO mente por la CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-6M&#41; a los 40 min &#40;55&#37;&#41;&#44; la inhibici&#243;n desapareci&#243; en el per&#237;odo siguiente de 20 min &#40;fig&#46; 6&#41;&#46; La teofilina no tuvo efecto en la Posm en los primeros 20 min&#46; La respuesta de la Posm de la piel aislada de sapo al dibutiril AMP c&#237;clico &#40;6&#44;3&#46; 10-3M&#41; fue inhibida significativamente a los 20 min en un 72&#37; por la CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-6M&#41;&#46; La inhibici&#243;n desapareci&#243; en los siguientes 40 min cuando el efecto del AMP c&#237;clico fue mayor &#40;fig&#46; 7&#41;&#46; DISCUSI&#211;N Los presentes resultados muestran un efecto inhibitorio de la CyA en la respuesta de la Posm a la AVT en vejiga de sapo y a la AVT y Ang II en piel de sapo&#46; Estos tejidos son un modelo funcional del nefr&#243;n distal de los mam&#237;feros 13&#46; La Ang II estimula la Posm solamente en la piel del sapo a trav&#233;s de un receptor com&#250;n con la AVT 15&#44; 17&#46; Estos efectos inhibitorios de la CyA en la respuesta hormonal de la Posm en la piel y vejiga de sapo significar&#237;an un efecto diur&#233;tico en el nefr&#243;n de los mam&#237;feros&#46; Sin embargo&#44; un efecto antidiur&#233;tico temprano de la CyA fue comunicado en el hombre 11 y una atenuaci&#243;n de la respuesta diur&#233;tica a una expansi&#243;n aguda de volumen en perros 12&#46; Estas diferencias pueden estar relacionadas a los efectos hemodin&#225;micos de la CyA mediados por la liberaci&#243;n de endotelina 6 en el animal entero&#46; La concentraci&#243;n de CyA m&#225;s baja usada &#40;0&#44;42&#46; 10-7M&#41; que produjo una inhibici&#243;n de la respuesta a la Ang II en piel de sapo&#44; alrededor de 50 &#181;&#47;l&#44; es casi la mitad de los niveles terap&#233;uticos usados en los pacientes trasplantados 18&#46; En la vejiga de sapo la respuesta a la AVT se recupera r&#225;pidamente despu&#233;s de una hora de lavado&#44; por lo tanto&#44; pudo demostrarse la reversibilidad de la acci&#243;n inhibitoria de la CyA en esta respuesta&#46; En piel de sapo no pudo seguirse este protocolo debido a la falta de respuesta a una segunda estimulaci&#243;n con AVT o Ang II &#40;taquifilaxia&#41;&#46; La CyA en concentraciones de 5&#44;10-6M&#44; una concentraci&#243;n casi diez veces mayor a la m&#225;xima usada en los presentes experimentos&#44; estimul&#243; el transporte de Na&#43; a trav&#233;s de la piel aislada de la Rana esculenta a trav&#233;s de la liberaci&#243;n de prostaglandinas ya que este efecto fue inhibido por un bloqueador de la ciclooxigenasa 10&#46; No se comunicaron efectos en las respuestas hormonales en este tejido&#46; En c&#233;lulas MDCK&#44; un modelo del t&#250;bulo distal&#47;tubo colector&#44; la CyA en concentraciones elevadas 10-4M y 10-5M aument&#243; la resistencia paracelular&#44; lo que puede contribuir a la p&#233;rdida de soluto y de agua 19&#46; La respuesta de la piel del sapo a la AVT y Ang II es mediada por el AMP c&#237;clico 16&#46; El AMP c&#237;clico es producido por la adenilatociclasa e inactivado por la fosfodiesterasa&#46; La teofilina inhibe la fosfodiesterasa aumentando los niveles de AMP c&#237;clico y produciendo un aumento de la Posm20&#46; Una inhibici&#243;n de esta respuesta significar&#237;a un efecto en la generaci&#243;n de MAP c&#237;clico por la adenilatociclasa&#46; Un efecto inhibitorio de la respuesta de la Posm al AMP c&#237;clico ex&#243;geno indicar&#237;a una interferencia con los efectos del nucle&#243;tido c&#237;clico en la membrana lu63 60 EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; 50 40 &#60; 0&#44;01 30 20 10 0 20 40 50 MIN N&#46;S&#46; N&#46;S&#46; TEOFILINA 3&#44;2 10-3M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-6M Fig&#46; 6&#46;--Efecto de la ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-6M&#41; en la respuesta de la piel aislada de sapo a la teofinila &#40;3&#44;2&#46; 10-3M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; El efecto fue seguido durante tres per&#237;odos de 20 minutos&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; 60 EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; 50 40 30 20 10 0 20 <0 01 11 n s dbampc 6 3 10-3m idem cya 0 42 10-6m 40 min fig 7 --efecto de la ciclosporina a en respuesta piel aislada del sapo al dibutiril amp cíclico permeabilidad osmótica agua el efecto fue seguido durante dos períodos 20 minutos número experimentos entre paréntesis j c santos y cols minal nuestros resultados produjo inhibiciones transitorias teofilina sugiriendo efectos después generación administración crónica rata una reducción reactividad presora vascular ang ii norepinefrina un que puede estar mediado por interferencia con los canales calcio 21 presentes sin embargo inhibición posm avt parece relacionada sistema adenilatociclasa-amp muestran primera vez inhibitorio hormonal vejiga tejidos propiedades funcionales similares nefrón distal mamíferos agradecimientos este trabajo subvencionado subsidios consejo nacional investigaciones científicas técnicas conicet república argentina p i 3008 universidad tucumán 261 106 bibliografía 1 kahan bd: cyclosproine: the agent and its actions transpl proc 27 supl : 5-18 1985 2 bennet wm porter ga: cyclosporine-associated hypertension am med 85: 131-133 1988 koop jb klotman pe: cellular molecular mechanisms of cyclosporin nephrotoxicity soc nephrol 1: 162-179 1990 4 clavell burnett jr jc: physiologic pathophysiologic roles endothelin in kidney curr opin hypertens 3: 66-72 1994 5 haug grill ch schmid-kotsas gruenert jehle pm: endotelin release by rabbit proximal tubule cells: modulatory effect cyclosporine tacrolimus hgf egf int 54: 1626-1636 1998 nassart gm badr kf: disease 86-91 sokol capodagli lc dixon m holohan pd ross cr couldson r jones db: vehicle toxicity primary cultures renal cells physiol 259: c897-c903 8 takeda kobayashi shirato endoud h: induces apoptosis mouse terminal straight tube nephron 80: 121-122 9 deppe ce heering pj tinel h kinne-saffran e grabensee b kinne rk: on na k -atpase 2cl- cotransporter mdck two subtypes ct c11 exp 5: 471-489 1997 10 lippe bellantuono v quaranta castronuovo g cassano ardizzone c: stimulats transport across isolated skin rana esculenta arch biochem 105: 596-602 sturrock nd lang cc struthers ad: cyclosporin-induced precedes disfunction sodium retention man 11: 1209-1216 1993 12 ciresi dl lloyd ma sandberg sm heublein dm edwards bs: retaining effects 41: 1599-1605 1992 13 dicker se: bladder amphibians as models for mammalian hormones 352-363 1970 14 coviello brauckmann es: hydrosmotic angiotensin ii: toad acta latinoam 23: 18-25 1973 15 peral bruno romano l a: interaction between antagonists antidiuretic hormone tissues comp 113a: 307314 1996 16 raisman elso orce g: role cyclic iii response to pharmacol 27: 611-612 1978 17 losartán inhibe hormona antidiurética modelo funcional rev argen cardiol 65 35-38 18 danovitch gm: immunosuppressive medications protocols transplantation in: ed handbook 2nd edition boston: little brown company 88 19 zimmerhackl lb mesa kramer f kohmel wiegele brandis m: tubular influence endothelin-1 culture llc-pk1 pediatr 778-783 orloff handler js: similarity vasopressin adenosine -5 -phosphate theophylline clin invest 702-709 1962 textor sc smith-powll telles t: altered pressor responses ne during administration conscious rats 258: h854-h860 64</0>"
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La ciclosporina A inhibe la respuesta de la permeabilidad osmótica a agua a la hormona antidiurética en la vejiga del sapo y a la angiotensina II y hormona antidiurética en piel de sapo
J. C. SANTOS , M. PERAL DE BRUNO , S. PÉREZ , Q. A. COVIELLO
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10-6M a 0&#44;42&#46; 10-7M no tuvo efecto en la permeabilidad osm&#243;tica basal &#40;Posm&#41; pero inhibi&#243; la respuesta hormonal a la AVT en ambas membranas &#40;AVT 10-10M en vejiga de sapo y 10-8 a 10-9M en piel de sapo&#41;&#46; La CyA tambi&#233;n inhibi&#243; la respuesta de la Posm a la Ang II &#40;10-7M&#41; en piel de sapo en concentraciones de 0&#44;42&#46; 10-6M y 0&#44;42&#46; 10-7M&#46; En vejiga de sapo pudo demostrarse que el efecto inhibitorio fue reversible&#46; La CyA en concentraciones de 0&#44;42&#46; 10-6M inhibi&#243; la respuesta de la Posm en piel de sapo a la teofilina &#40;3&#44;2&#46; 10-3M&#41; y al dibutiril AMP c&#237;clico &#40;6&#44;2&#46; 10-3M&#41; sugiriendo un efecto distal a la generaci&#243;n de AMP c&#237;clico&#46; Estas respuestas apoyar&#237;an la posibilidad de un efecto diur&#233;tico en el nefr&#243;n de los mam&#237;feros&#46; Palabras clave&#58; Ciclosporina A&#46; Hormona antidiur&#233;tica&#46; Angiotensina II&#46; Permeabilidad osm&#243;tica&#46; Vejiga y piel de sapo&#46; CICLOSPORINE A INHIBITS THE OSMOTIC WATER FLOW RESPONSE OF ISOLATED TOAD BLADDER TO ARGININE-VASOTOCIN AND TO ANGIOTENSIN II AND ARGININE-VASOTOCIN IN ISOLATED TOAD SKIN SUMMARY The purpose of the present study was to assess the effects of cyclosporine A &#40;CyA&#41; in the osmotic water flow response of isolated toad bladder to arginine-va- Recibido&#58; 27-IV-2000&#46; En versi&#243;n definitiva&#58; 24-X-2000&#46; Aceptado&#58; 27-X-2000&#46; Correspondencia&#58; Dr&#46; Alfredo Coviello Fundaci&#243;n INELCO Av&#46; Mitre&#44; 35 4000 Tucum&#225;n &#40;Argentina&#41; E-mail&#58; acoviello&#64;tucbbs&#46;com&#46;ar 59 J&#46; C&#46; SANTOS y cols&#46; sotocin &#40;AVT&#41; and to angiotensin II &#40;Ang II&#41; and AVT in isolated toad skin&#46; CyA added to the dermal side of isolated toad skin or to the serosal side of toad bladder in concentrations of 0&#46;42&#46; 10-6M to 0&#46;42&#46; 10-7M had no effect on basal osmotic water permeability &#40;Posm&#41; but inhibited the hormonal response to AVT in both membranes &#40;AVT 10-10M in toad bladder and 10-8 to 10-9M in toad skin&#41;&#46; CyA also inhibited the Posm response to Ang II &#40;10-7M&#41; in toad skin in concentrations of 0&#46;42&#46; 10-6M and 0&#46;42&#46; 10-7M&#46; In toad bladder it could be demonstrated that the inhibitory effect was reversible&#46; CyA in concentrations of 0&#46;42&#46; 10-6M inhibited the Posm response of toad skin to theophylline &#40;3&#46;2&#46; 10-3M&#41; and to dibutyryl cyclic AMP &#40;6&#46;3&#46; 10-3M&#41; suggesting an effect distal to the generation of cyclic AMP&#46; These responses would support the possibility of a diuretic effect in the mammalian nephron&#46; Key words&#58; Cyclosporine A&#46; Antidiuretic hormone&#46; Angiotensin II&#46; Osmotic permeability&#46; Toad bladder and skin&#46; INTRODUCCI&#211;N La ciclosporina A &#40;CyA&#41;&#44; una droga inmunosupresora potente que es ampliamente usada&#44; ha mejorado grandemente la sobrevida de los pacientes trasplantados 1&#46; La droga produce hipertensi&#243;n 2 y tiene efectos nefrot&#243;xicos 3&#46; Estos efectos est&#225;n en parte mediados por la liberaci&#243;n de endotelina 4-6 y efectos t&#243;xicos directos en las c&#233;lulas tubulares proximales 7&#44; 8&#46; Los efectos renales de la CyA en el transporte tubular incluyen inhibici&#243;n de la ATPasa-Na&#43;&#44; K&#43;&#44; el cotransportador Na&#43;&#44; K&#43;&#44; 2Cl- en c&#233;lulas MDCK 9 y estimulaci&#243;n del transporte de Na&#43; en la piel aislada de rana 10&#46; En voluntarios humanos con repleci&#243;n salina 11 una dosis terap&#233;utica de 12 mg&#47;kg y otra supraterap&#233;utica de 30 mg&#47;kg administradas por v&#237;a oral produjeron en forma aguda un aumento de la presi&#243;n arterial acompa&#241;ado por un efecto antidiur&#233;tico con disminuci&#243;n de la excreci&#243;n de agua libre&#46; No hubo cambios en la excreci&#243;n de sodio&#44; filtraci&#243;n glomerular&#44; flujo plasm&#225;tico renal o niveles plasm&#225;ticos de vasopresina sugiriendo un efecto tubular&#46; En experimentos realizados en perros 12 una dosis de 20 mg&#47;kg&#47;d&#237;a de ciclosporina por v&#237;a oral durante 8 d&#237;as redujo&#44; ante una expansi&#243;n de volumen con soluci&#243;n salina durante una hora el flujo m&#225;ximo de orina&#44; la depuraci&#243;n de alguna libre y la excreci&#243;n fraccional de sodio sin cambios en la filtraci&#243;n glomerular pero con aumento del flujo sangu&#237;neo renal en los animales tratados con ciclosporina&#46; El prop&#243;sito del presente trabajo fue evaluar los efectos de la CyA en un modelo funcional del nefr&#243;n distal de los mam&#237;feros&#44; la piel y vejiga del sapo 13&#46; En la piel del sapo la angiotensina II &#40;Ang II&#41; y la arginina vasotocina &#40;AVT&#44; la hormona antidiur&#233;tica que se encuentra naturalmente en los Anfibios&#41; aumentan la permeabilidad osm&#243;tica al agua &#40;Posm&#41; 14 a trav&#233;s 60 de un receptor com&#250;n 15&#44; 17 acoplado a la producci&#243;n de AMP c&#237;clico 16 que difiere del receptor de la vejiga en el cual solamente la AVT tiene efecto&#46; MATERIAL Y M&#201;TODOS Se usaron sapos &#40;Bufo arenarum&#41; hidratados por inmersi&#243;n en agua corriente la noche antes del experimento&#46; Despu&#233;s de la destrucci&#243;n encefalomedular mediante un estilete se disec&#243; la piel ventral p&#233;lvica y se la dividi&#243; en dos mitades sim&#233;tricas que se montaron &#40;con la parte d&#233;rmica hacia fuera&#41; en el extremo de tubos pl&#225;sticos &#40;&#225;rea de la superficie 1&#44;77 cm2&#41; y se los sumergi&#243; en un ba&#241;o de 10 ml de soluci&#243;n de Ringer en la cual se hac&#237;a burbujear aire&#46; La superficie epid&#233;rmica interna se ba&#241;&#243; con la misma soluci&#243;n diluida 1&#47;5 en agua destilada y la Posm se midi&#243; gravim&#233;tricamente pesando el tubo despu&#233;s de un cuidadoso secado en una balanza &#40;Mettler H10&#41; con una aproximaci&#243;n de 0&#44;1 miligramo&#46; Una de las mitades de la piel qued&#243; como control para observar la respuesta a la Ang II&#44; AVT&#44; teofilina o dibutiril AMP c&#237;clico y la otra mitad como experimental para estudiar el efecto de la CyA en la respuesta a las hormonas y drogas mencionados &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Previamente se realiz&#243; un per&#237;odo de equilibraci&#243;n de una hora durante el cual los ba&#241;os se cambiaron dos veces y luego dos per&#237;odos control de 20 minutos&#46; A continuaci&#243;n se a&#241;adi&#243; la hormona o droga a ambas mitades al lado d&#233;rmico de la preparaci&#243;n&#46; En la mitad experimental se a&#241;adi&#243; CyA 10 minutos antes durante el per&#237;odo control previo tambi&#233;n al lado d&#233;rmico&#46; El efecto de las hormonas y drogas se sigui&#243; hasta tres per&#237;odos de 20 minutos&#46; Una concentraci&#243;n similar de etanol usada para disolver la CyA se a&#241;adi&#243; al ba&#241;o externo de la preparaci&#243;n control&#46; CICLOSPORINA A EN VEJIGA Y PIEL DE SAPO CONTROL Equilibraci&#243;n 60 min Control 20 min Control 20 min Alcohol 20 min Angiotensina II Arginina-vasotocina Teofilina AMP c&#237;clico 20 min 20 min EXPERIMENTAL Equilibraci&#243;n 60 min Control 20 min Control 20 min CyA 20 min Angiotensina II Arginina-vasotocina Teofilina AMP c&#237;clico 20 min 20 min Fig&#46; 1&#46;--Esquema del dise&#241;o experimental&#46; CyA&#44; ciclosporina A&#46; En los experimentos con vejiga&#44; se montaron cada una de las dos hemivejigas en tubos separados con la superficie serosa hacia fuera&#46; El interior fue llenado con 1 &#243; 2 ml de Ringer diluido 1&#47;5 en agua destilada y la preparaci&#243;n sumergida en un ba&#241;o de 10 ml de Ringer aereado&#46; Se sigui&#243; un protocolo similar al de la piel&#44; quedando una hemivejiga como control y la otra como experimental a la que se a&#241;adi&#243; CyA&#46; Despu&#233;s de registrar el efecto de la AVT se procedi&#243; a lavar la preparaci&#243;n dos veces durante una hora&#46; Se realiz&#243; un nuevo per&#237;odo control para verificar el retorno de la permeabilidad basal a los valores previos y se a&#241;adi&#243; nuevamente AVT a ambas hemivejigas&#44; puede verificar la recuperaci&#243;n de la respuesta hormonal&#46; Este protocolo no pudo ser seguido en piel por la taquifilaxia de la misma a una segunda estimulaci&#243;n con Ang II o AVT&#46; En piel los resultados se expresan en mg&#46;cm-2&#46;h-1 y en vejiga en ml&#46;min&#46; El efecto hormonal &#40;Ang II o AVT&#41; o de la droga &#40;teofilina o dibutiril AMP c&#237;clico&#41; fue obtenido entre la diferencia del per&#237;odo despu&#233;s del a&#241;adido de la misma y el per&#237;odo control precedente para cada par de piel o hemivejiga&#46; Ambos efectos&#44; uno sin y el otro con el a&#241;adido de CyA fueron comparados con test de t de Student para muestras pareadas &#40;nivel de significaci&#243;n p &#60; 0&#44;05&#41; y los resultados expresados como media y error est&#225;ndar &#40;E&#46;S&#46;&#41;&#46; La soluci&#243;n de Ringer usada conten&#237;a &#40;mM&#41; NaCl 90&#44; KCI 2&#44; MgSO4 1&#44; CaCl2 1&#44; Tris-HCI buffer 25&#44; glucosa 5&#59; pH 7&#44;4&#59; 220 mOsm&#47;kg H2O&#46; Drogas&#46; Angiotensina II &#40;angiotensina II de piel de rana&#41; &#40;Ala-Pro-Gly &#91;IIe3&#44; Val5&#93; angiotensina II&#44; hormona antidiur&#233;tica &#40;arginina-vasotocina&#41;&#44; teofilina y dibutiril AMP c&#237;clico fueron obtenidos de Sigma&#44; St&#46; Louis&#44; Mo&#44; USA&#46; La ciclosporina A fue donada por Novartis Pharma AG&#44; Basel&#44; Suiza&#46; RESULTADOS La CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-6M&#41; produjo una inhibici&#243;n significativa &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; del 24&#37; en la respuesta de la Posm a la AVT &#40;10-10M&#41; en la vejiga aislada del sapo&#46; Despu&#233;s de una hora de lavado ambas hemivejigas tuvieron una respuesta similar &#40;fig&#46; 2&#41; mostrando una recuperaci&#243;n total de la inhibici&#243;n&#46; En este tejido la Ang II no tiene efecto en la Posm&#46; La CyA en estas concentraciones no tuvo efecto en la Posm basal en la vejiga &#40;control 0&#44;1 &#177; 0&#44;1&#44; experimental 0&#44;2 &#177; 0&#44;2 mg&#46; min&#44; diferencia 0&#44;1 &#177; 0&#44;2&#44; N&#46;S&#46;&#44; N &#61; 14&#41; y en la piel del sapo &#40;control 1&#44;2 &#177; 3&#44;2&#44; experimental 4&#44;2 &#177; 3&#44;9 mg&#46;cm-2&#46;h-1&#44; diferencia 5&#44;4 &#177; 4&#44;1&#44; N&#46;S&#46;&#44; N &#61; 21&#41;&#46; En la piel aislada del sapo la CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-10M&#41; inhibi&#243; significativamente en un 24&#37; a los 20 min &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; y en un 20&#37; a los 40 min &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; 61 J&#46; C&#46; SANTOS y cols&#46; EFECTO MEDIO &#177; ES &#40;mg&#46;min&#41; 14 12 10 8 6 4 2 0 &#40;11&#41; &#60; 0&#44;01 &#40;11&#41; N&#46;S&#46; EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; 20 15 &#60; 0&#44;05 10 5 0 -5 -10 20 &#40;15&#41; N&#46;S&#46; AVT 10-9M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-5M AVT 10-10M IDEM&#43; CyA 0&#44;42 10-6M 1 L AVA D O 2 Per&#237;odo 40 MIN Fig&#46; 2&#46;--Efecto de la ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-6M&#41; en la respuesta de la vejiga aislada del sapo a la hormona antidiur&#233;tica &#40;AVT 10-10M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; Despu&#233;s del lavado la respuesta de ambas hemivejigas fue probada con una concentraci&#243;n similar de AVT en ausencia de CyA&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; Fig&#46; 4&#46;--Efecto de la ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-5M&#41; en la respuesta de la piel aislada del sapo a la hormona antidiur&#233;tica &#40;AVT 10-9M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; El efecto fue seguido durante dos per&#237;odos de 20 minutos&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; 200 175 150 125 100 75 50 25 0 20 &#40;9&#41; &#60; 0&#44;01 &#60; 0&#44;001 AVT 10-8M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-6M 20 &#40;17&#41; 15 10 5 0 -5 -10 &#60; 0&#44;01 &#40;15&#41; &#60; 0&#44;05 ANG II 10-7M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-6M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-7M 40 MIN Fig&#46; 3&#46;--Efecto de la ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-6M&#41; en la respuesta de la piel aislada del sapo a la hormona antidiur&#233;tica &#40;AVT 10-8M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; El efecto fue seguido durante dos per&#237;odos de 20 minutos&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; Fig&#46; 5&#46;--Efecto de dos concentraciones de ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-6M y 0&#44;42&#46; 10-7M&#41; en la respuesta de la piel aislada del sapo a la angiotensina II &#40;Ang II 10-7M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; El efecto fue seguido durante 20 minutos&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; el efecto de la AVT &#40;10-8M&#41; en la Posm &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Una concentraci&#243;n 10 veces superior de CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-5M&#41; produjo una inhibici&#243;n del 95&#37; &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; de la respuesta de la Posm a una concentraci&#243;n de ACT de 10-9M en los primeros 20 min pero en los 40 min siguientes el efecto de la AVT en la mitad control en estas concentraciones disminuy&#243; notablemente y la inhibici&#243;n no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; 62 La respuesta de la Posm en la piel aislada del sapo a la Ang II &#40;10-7M&#41; fue completamente inhibida por la CyA a una concentraci&#243;n de 0&#44;42&#46; 10-6M&#44; mientras que una concentraci&#243;n diez veces menor de CyA produjo una inhibici&#243;n menor &#40;62&#37;&#41; pero estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; del efecto de la Ang II &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; En la piel aislada del sapo la respuesta de la Posm a la teofilina &#40;3&#44;2&#46; 10-3M&#41; fue inhibida significativa- CICLOSPORINA A EN VEJIGA Y PIEL DE SAPO mente por la CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-6M&#41; a los 40 min &#40;55&#37;&#41;&#44; la inhibici&#243;n desapareci&#243; en el per&#237;odo siguiente de 20 min &#40;fig&#46; 6&#41;&#46; La teofilina no tuvo efecto en la Posm en los primeros 20 min&#46; La respuesta de la Posm de la piel aislada de sapo al dibutiril AMP c&#237;clico &#40;6&#44;3&#46; 10-3M&#41; fue inhibida significativamente a los 20 min en un 72&#37; por la CyA &#40;0&#44;42&#46; 10-6M&#41;&#46; La inhibici&#243;n desapareci&#243; en los siguientes 40 min cuando el efecto del AMP c&#237;clico fue mayor &#40;fig&#46; 7&#41;&#46; DISCUSI&#211;N Los presentes resultados muestran un efecto inhibitorio de la CyA en la respuesta de la Posm a la AVT en vejiga de sapo y a la AVT y Ang II en piel de sapo&#46; Estos tejidos son un modelo funcional del nefr&#243;n distal de los mam&#237;feros 13&#46; La Ang II estimula la Posm solamente en la piel del sapo a trav&#233;s de un receptor com&#250;n con la AVT 15&#44; 17&#46; Estos efectos inhibitorios de la CyA en la respuesta hormonal de la Posm en la piel y vejiga de sapo significar&#237;an un efecto diur&#233;tico en el nefr&#243;n de los mam&#237;feros&#46; Sin embargo&#44; un efecto antidiur&#233;tico temprano de la CyA fue comunicado en el hombre 11 y una atenuaci&#243;n de la respuesta diur&#233;tica a una expansi&#243;n aguda de volumen en perros 12&#46; Estas diferencias pueden estar relacionadas a los efectos hemodin&#225;micos de la CyA mediados por la liberaci&#243;n de endotelina 6 en el animal entero&#46; La concentraci&#243;n de CyA m&#225;s baja usada &#40;0&#44;42&#46; 10-7M&#41; que produjo una inhibici&#243;n de la respuesta a la Ang II en piel de sapo&#44; alrededor de 50 &#181;&#47;l&#44; es casi la mitad de los niveles terap&#233;uticos usados en los pacientes trasplantados 18&#46; En la vejiga de sapo la respuesta a la AVT se recupera r&#225;pidamente despu&#233;s de una hora de lavado&#44; por lo tanto&#44; pudo demostrarse la reversibilidad de la acci&#243;n inhibitoria de la CyA en esta respuesta&#46; En piel de sapo no pudo seguirse este protocolo debido a la falta de respuesta a una segunda estimulaci&#243;n con AVT o Ang II &#40;taquifilaxia&#41;&#46; La CyA en concentraciones de 5&#44;10-6M&#44; una concentraci&#243;n casi diez veces mayor a la m&#225;xima usada en los presentes experimentos&#44; estimul&#243; el transporte de Na&#43; a trav&#233;s de la piel aislada de la Rana esculenta a trav&#233;s de la liberaci&#243;n de prostaglandinas ya que este efecto fue inhibido por un bloqueador de la ciclooxigenasa 10&#46; No se comunicaron efectos en las respuestas hormonales en este tejido&#46; En c&#233;lulas MDCK&#44; un modelo del t&#250;bulo distal&#47;tubo colector&#44; la CyA en concentraciones elevadas 10-4M y 10-5M aument&#243; la resistencia paracelular&#44; lo que puede contribuir a la p&#233;rdida de soluto y de agua 19&#46; La respuesta de la piel del sapo a la AVT y Ang II es mediada por el AMP c&#237;clico 16&#46; El AMP c&#237;clico es producido por la adenilatociclasa e inactivado por la fosfodiesterasa&#46; La teofilina inhibe la fosfodiesterasa aumentando los niveles de AMP c&#237;clico y produciendo un aumento de la Posm20&#46; Una inhibici&#243;n de esta respuesta significar&#237;a un efecto en la generaci&#243;n de MAP c&#237;clico por la adenilatociclasa&#46; Un efecto inhibitorio de la respuesta de la Posm al AMP c&#237;clico ex&#243;geno indicar&#237;a una interferencia con los efectos del nucle&#243;tido c&#237;clico en la membrana lu63 60 EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; 50 40 &#60; 0&#44;01 30 20 10 0 20 40 50 MIN N&#46;S&#46; N&#46;S&#46; TEOFILINA 3&#44;2 10-3M IDEM &#43; CyA 0&#44;42 10-6M Fig&#46; 6&#46;--Efecto de la ciclosporina A &#40;CyA 0&#44;42&#46; 10-6M&#41; en la respuesta de la piel aislada de sapo a la teofinila &#40;3&#44;2&#46; 10-3M&#41; en la permeabilidad osm&#243;tica al agua&#46; El efecto fue seguido durante tres per&#237;odos de 20 minutos&#46; N&#250;mero de experimentos entre par&#233;ntesis&#46; 60 EFECTO MEDIO &#177; E&#46;S&#46; &#40;mg&#46;cm-2&#46;h-1&#41; 50 40 30 20 10 0 20 <0 01 11 n s dbampc 6 3 10-3m idem cya 0 42 10-6m 40 min fig 7 --efecto de la ciclosporina a en respuesta piel aislada del sapo al dibutiril amp cíclico permeabilidad osmótica agua el efecto fue seguido durante dos períodos 20 minutos número experimentos entre paréntesis j c santos y cols minal nuestros resultados produjo inhibiciones transitorias teofilina sugiriendo efectos después generación administración crónica rata una reducción reactividad presora vascular ang ii norepinefrina un que puede estar mediado por interferencia con los canales calcio 21 presentes sin embargo inhibición posm avt parece relacionada sistema adenilatociclasa-amp muestran primera vez inhibitorio hormonal vejiga tejidos propiedades funcionales similares nefrón distal mamíferos agradecimientos este trabajo subvencionado subsidios consejo nacional investigaciones científicas técnicas conicet república argentina p i 3008 universidad tucumán 261 106 bibliografía 1 kahan bd: cyclosproine: the agent and its actions transpl proc 27 supl : 5-18 1985 2 bennet wm porter ga: cyclosporine-associated hypertension am med 85: 131-133 1988 koop jb klotman pe: cellular molecular mechanisms of cyclosporin nephrotoxicity soc nephrol 1: 162-179 1990 4 clavell burnett jr jc: physiologic pathophysiologic roles endothelin in kidney curr opin hypertens 3: 66-72 1994 5 haug grill ch schmid-kotsas gruenert jehle pm: endotelin release by rabbit proximal tubule cells: modulatory effect cyclosporine tacrolimus hgf egf int 54: 1626-1636 1998 nassart gm badr kf: disease 86-91 sokol capodagli lc dixon m holohan pd ross cr couldson r jones db: vehicle toxicity primary cultures renal cells physiol 259: c897-c903 8 takeda kobayashi shirato endoud h: induces apoptosis mouse terminal straight tube nephron 80: 121-122 9 deppe ce heering pj tinel h kinne-saffran e grabensee b kinne rk: on na k -atpase 2cl- cotransporter mdck two subtypes ct c11 exp 5: 471-489 1997 10 lippe bellantuono v quaranta castronuovo g cassano ardizzone c: stimulats transport across isolated skin rana esculenta arch biochem 105: 596-602 sturrock nd lang cc struthers ad: cyclosporin-induced precedes disfunction sodium retention man 11: 1209-1216 1993 12 ciresi dl lloyd ma sandberg sm heublein dm edwards bs: retaining effects 41: 1599-1605 1992 13 dicker se: bladder amphibians as models for mammalian hormones 352-363 1970 14 coviello brauckmann es: hydrosmotic angiotensin ii: toad acta latinoam 23: 18-25 1973 15 peral bruno romano l a: interaction between antagonists antidiuretic hormone tissues comp 113a: 307314 1996 16 raisman elso orce g: role cyclic iii response to pharmacol 27: 611-612 1978 17 losartán inhibe hormona antidiurética modelo funcional rev argen cardiol 65 35-38 18 danovitch gm: immunosuppressive medications protocols transplantation in: ed handbook 2nd edition boston: little brown company 88 19 zimmerhackl lb mesa kramer f kohmel wiegele brandis m: tubular influence endothelin-1 culture llc-pk1 pediatr 778-783 orloff handler js: similarity vasopressin adenosine -5 -phosphate theophylline clin invest 702-709 1962 textor sc smith-powll telles t: altered pressor responses ne during administration conscious rats 258: h854-h860 64</0>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 9 8 17
2024 Octubre 102 51 153
2024 Septiembre 72 39 111
2024 Agosto 91 48 139
2024 Julio 76 28 104
2024 Junio 84 47 131
2024 Mayo 78 33 111
2024 Abril 88 41 129
2024 Marzo 38 26 64
2024 Febrero 56 30 86
2024 Enero 36 20 56
2023 Diciembre 35 28 63
2023 Noviembre 58 28 86
2023 Octubre 62 28 90
2023 Septiembre 50 39 89
2023 Agosto 39 21 60
2023 Julio 58 30 88
2023 Junio 68 20 88
2023 Mayo 65 36 101
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2023 Marzo 48 26 74
2023 Febrero 51 29 80
2023 Enero 46 29 75
2022 Diciembre 38 30 68
2022 Noviembre 64 31 95
2022 Octubre 62 34 96
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2022 Agosto 50 37 87
2022 Julio 46 42 88
2022 Junio 39 27 66
2022 Mayo 45 38 83
2022 Abril 58 45 103
2022 Marzo 53 39 92
2022 Febrero 68 38 106
2022 Enero 47 33 80
2021 Diciembre 45 29 74
2021 Noviembre 65 28 93
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2021 Agosto 46 19 65
2021 Julio 53 19 72
2021 Junio 29 19 48
2021 Mayo 39 21 60
2021 Abril 74 39 113
2021 Marzo 40 10 50
2021 Febrero 30 13 43
2021 Enero 53 10 63
2020 Diciembre 39 12 51
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2020 Octubre 39 12 51
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2020 Agosto 32 3 35
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2020 Junio 35 3 38
2020 Mayo 46 15 61
2020 Abril 81 33 114
2020 Marzo 76 17 93
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2019 Diciembre 52 10 62
2019 Noviembre 68 10 78
2019 Octubre 77 4 81
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2019 Agosto 34 13 47
2019 Julio 33 13 46
2019 Junio 40 16 56
2019 Mayo 25 22 47
2019 Abril 55 46 101
2019 Marzo 29 9 38
2019 Febrero 42 7 49
2019 Enero 31 17 48
2018 Diciembre 31 22 53
2018 Noviembre 30 2 32
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2018 Septiembre 27 29 56
2018 Agosto 21 10 31
2018 Julio 22 11 33
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2018 Mayo 23 12 35
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