Peculiaridades diagnósticas y evolutivas de la glomerulonefritis membranosa lúpica
Leído
12311
Vecesse ha leído el artículo
527
Total PDF
11784
Total HTML
Compartir estadísticas
array:19 [ "pii" => "X0211699500035574" "issn" => "02116995" "doi" => " " "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2000-12-01" "documento" => "article" "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrologia. 2000;20:523-31" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 7599 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 177 "HTML" => 7160 "PDF" => 262 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "X0211699500035566" "issn" => "02116995" "doi" => " " "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2000-12-01" "documento" => "article" "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrologia. 2000;20:532-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 7727 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 211 "HTML" => 7299 "PDF" => 217 ] ] "es" => array:8 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "¿La correlación entre diálisis adecuada en DP y parámetros nutricionales es matemática o biológica? Influencia de la función renal residual y la comorbilidad" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "532" "paginaFinal" => "539" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Alfonso Miguel Carrasco, R. García, H. García" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Alfonso" "apellidos" => "Miguel Carrasco" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "R." "apellidos" => "García" ] 2 => array:2 [ "Iniciales" => "H." "apellidos" => "García" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699500035566?idApp=UINPBA000064" "url" => "/02116995/0000002000000006/v0_201502091353/X0211699500035566/v0_201502091353/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "X0211699500035582" "issn" => "02116995" "doi" => " " "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2000-12-01" "documento" => "article" "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrologia. 2000;20:517-22" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 14453 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 209 "HTML" => 14008 "PDF" => 236 ] ] "es" => array:8 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Aumento de la secreción tubular de creatinina por L-arginina: un mecanismo con importancia práctica en la evaluación de la función renal por medio del aclaramiento de creatinina" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "517" "paginaFinal" => "522" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Carlos Caramelo, E. Bello" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Caramelo" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "E." "apellidos" => "Bello" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699500035582?idApp=UINPBA000064" "url" => "/02116995/0000002000000006/v0_201502091353/X0211699500035582/v0_201502091353/es/main.assets" ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Peculiaridades diagnósticas y evolutivas de la glomerulonefritis membranosa lúpica" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "523" "paginaFinal" => "531" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Beatriz Domínguez-Gil González, E. Hernández, A. Carreño, E. González, M. Ortiz, M. P. Sierra, J. L. Rodicio, M. Praga" "autores" => array:8 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Domínguez-Gil González" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "E." "apellidos" => "Hernández" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "A." "apellidos" => "Carreño" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 3 => array:3 [ "Iniciales" => "E." "apellidos" => "González" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 4 => array:3 [ "Iniciales" => "M." "apellidos" => "Ortiz" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 5 => array:3 [ "Iniciales" => "M. P." "apellidos" => "Sierra" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 6 => array:3 [ "Iniciales" => "J. L." "apellidos" => "Rodicio" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 7 => array:3 [ "Iniciales" => "M." "apellidos" => "Praga" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Nefrología. Consulta de Trasplante Renal, Hospital Doce de Octubre, Madrid, Madrid, España, " "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Nefrología, Hospital Doce de Octubre, Madrid, Madrid, España, " "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "10246108_fig1.jpg" "Alto" => 1344 "Ancho" => 1979 "Tamanyo" => 185205 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de la proteinuria en el grupo de pacientes que mantuvieron función renal normal." ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">La glomerulonefritis membranosa lúpica (GNML), tipo V de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es un tipo de nefropatía lúpica con unas ca­racterísticas clínicas y evolutivas especiales. Según la clasificación morfológica revisada de la OMS<span class="elsevierStyleSup">1</span>, se distinguen dos subtipos de GNML: la Va o GNML «pura» y la Vb en la que se asocia un ensancha­miento o hipercelularidad mesangial. Clásicamente se hablaba a su vez de la GNML tipo Vc, con datos de proliferativa focal sobreañadida y la Vd con datos de proliferativa difusa coexistente<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La GNML es un proceso todavía no bien conoci­do en diferentes aspectos. En primer lugar y debido a sus peculiaridades clínicas y serológicas, constitu­ye en ocasiones un reto diagnóstico a la hora de di­ferenciarla de la glomerulonefritis membranosa idio­pática (GNMI). Por otro lado, se desconoce la historia natural de esta entidad ya que, ante su diag­nóstico, se ponen en marcha medidas terapéuticas eficaces en otros tipos de nefropatía lúpica pero de eficacia difícil de establecer en la GNML por la au­sencia de estudios prospectivos. Asimismo, varias de las series publicadas sobre la GNML denotan el sesgo de incluir grupos de pacientes heterogéneos desde el punto de vista histológico, pues consideran pacientes con y sin lesiones proliferativas asociadas a la hora de extraer conclusiones.</p><p class="elsevierStylePara">Con el presente estudio pretendemos revisar nues­tra experiencia con la GNML, atendiendo única­mente a los tipos Va y Vb (GNML «puras») y ex­cluyendo por tanto a los pacientes con GNML que presentan lesiones proliferativas asociadas (los anti­guos tipos Vc y Vd). Analizamos las peculiaridades clínicas, serológicas e histopatológicas que deben hacernos sospechar este tipo de nefropatía, diferen­ciándola de la GNMI. Por otro lado, referimos la evolución de los pacientes, analizando la influencia de las pautas terapéuticas empleadas y los factores con importancia pronóstica.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTES Y MÉTODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Presentamos un estudio retrospectivo de 16 pa­cientes diagnosticados de GNML Va y Vb en el Ser­vicio de Nefrología del Hospital Doce de Octubre de Madrid durante los años 1975 a 1998. Todos los pacientes cumplieron los criterios revisados para el diagnóstico de Lupus eritematoso sistémico (LES) de la Asociación Americana de Reumatología<span class="elsevierStyleSup">3</span> en algún momento de su evolución. El diagnóstico de GNML, requirió evidencia histopatológica por biopsia renal: engrosamiento difuso de la pared capilar debido a la presencia de depósitos electrondensos subepite­liales con distribución homogénea a lo largo de la pared capilar. Cuando existía proliferación de célu­las y matriz mesangial asociadas, se catalogó el caso como GNML tipo Vb. Se excluyeron todos los casos que presentaban una proliferativa focal o difusa aso­ciada a los criterios referidos de membranosa (anti­guos tipos Vc y Vd). Todas las biopsias fueron revi­sadas para el presente estudio. Se dispuso de microscopía óptica en el 100% de los casos (16), de inmunofluorescencia en 12 (75%) y de microscopía electrónica en 4 (25%).</p><p class="elsevierStylePara">En cada uno de los casos se analizaron las ca­racterísticas clínicas y analíticas en el momento de la presentación de la enfermedad y a lo largo del seguimiento. Salvo en los períodos de ingreso, los pacientes fueron revisados periódicamente en nues­tra consulta externa. Una vez establecido el diagnóstico de GNML, en cada visita se determinaron de manera protocolarizada los siguientes paráme­tros: bioquímica general (hemograma, autoanalizador), aclaramiento de creatinina, proteinuria de 24 horas, sedimento urinario, anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anti-DNA bicatenario (anti-DNA) y niveles de las fracciones C3 y C4 del com­plemento.</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar las manifestaciones renales, hemos seguido las siguientes definiciones: proteinuria no nefrótica: inferior a 3,5 g/24 horas; síndrome nefró­tico: proteinuria superior a 3,5 gramos/24 horas acompañada de hipoalbuminemia e hipoproteinenia. Se consideró que existía hipertensión arterial cuan­do las cifras de tensión arterial eran superiores a 140/90 mmHg de manera sostenida. La insuficien­cia renal se definió por una creatinina plasmática superior a 1,4 mg/dl y/o un aclaramiento de creati­nina inferior a 60 ml/min.</p><p class="elsevierStylePara">Como pauta general, una vez establecido el diagnóstico de GNML, se comenzó tratamiento con es­teroides por vía oral. Cuando transcurrido un perío­do suficiente de tiempo (generalmente de 2 a 3 meses) no se evidenciaba una mejoría clara de las manifestaciones renales, se asociaba un fármaco inmunosupresor: ciclofosfamida (oral o intravenosa en bolos) o azatioprina. Lógicamente, dado el amplio período que abarca este estudio (1975-1998), las pautas de tratamiento han ido modificándose, pero manteniendo el esquema general que hemos apun­tado. En los primeros años se usó la azatioprina como fármaco inmunosupresor en los casos en que se consideró indicado por la ausencia de remisión con esteroides. Posteriormente, se fue sustituyendo la azatioprina por ciclofosfamida administrada por vía oral o, más recientemente, mediante choques pe­riódicos intravenosos. En los últimos años hemos adoptado la política de administrar un Inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (IECA) en los casos que mantienen proteinuria significativa (> 1 g/día) con esteroides, antes de introducir los fárma­cos inmunosupresores referidos.</p><p class="elsevierStylePara">Para analizar los factores clínicos y analíticos con importancia pronóstica respecto a la evolución de la función renal, hemos estudiado los siguientes parámetros: sexo, edad, creatinina sérica y proteinuria iniciales (en el momento del diagnóstico), presencia de hipertensión arterial al inicio del proceso, tipo de tratamiento recibido (esteroides, esteroides y azatio­prina, esteroides y ciclofosfamida) y la consecución o no de remisión a proteinuria no nefrótica a lo largo de la evolución. Estos parámetros fueron estudiados en relación con el desarrollo de insuficiencia renal a lo largo del seguimiento versus el mantenimiento de una función renal normal. Los datos han sido ex­presados como la media (desviación estándar) y la comparación entre los distintos grupos se ha reali­zado mediante el test de Fisher para las variables cualitativas y mediante los test paramétricos de Wil­coxon y Mann-Whitney para las variables cuanti­tativas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La serie está constituida por 16 pacientes de los cuales 11 son mujeres y 5 son hombres con una edad media de 41,9 años (DE = 12) siendo el rango de edad de 27 a 64 años. El tiempo medio trans­currido entre el inicio de la sintomatología y la rea­lización de la biopsia renal fue de 32,4 meses (DE = 62).</p><p class="elsevierStylePara">Las características clínicas, serológicas e histo­patológicas de los pacientes se representan en la tabla 1.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Forma de </span><span class="elsevierStyleBold">presentación</span></p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad renal se expresó en forma de sín­drome nefrótico en 13 pacientes (81%) con una pro­teinuria inicial de 5,96 g/día (DE = 3,2), presentan­do el resto de los pacientes proteinuria en rango no nefrótico. Seis pacientes (37%) presentaban insu­ficiencia renal al inicio del cuadro con una creati­nina plasmática media de 1,7 mg/dl (DE = 0,2), sin necesidad de tratamiento sustitutivo con diálisis y todos ellos con síndrome nefrótico asociado. Siete pacientes (43%) presentaban hipertensión arterial inicial. Acompañando o precediendo a la afectación renal, los pacientes en estudio desarrollaron sintomatología extrarrenal sugerente de LES muy vario-pinta (tabla 2) aunque en el momento de realizar la biopsia renal, 7 (43%), se encontraban asintomáti­cos en este sentido.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Marcadores serológicos</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestra serie se caracterizó por su pobreza sero­lógica en cuanto a los marcadores clásicos de LES. 14 casos (87%) presentaban positividad para los ANA, pero en la mayoría de los pacientes tal posi­tividad fue a títulos bajos, de modo que en 7 pa­cientes el título fue inferior a 1/100. Asimismo, 2 pa­cientes (12,5%) presentaban negatividad para los ANA. De modo paralelo, los anticuerpos Anti-DNA fueron positivos únicamente en 3 pacientes (18%) y sólo en uno de ellos a título elevado. La presencia de hipocomplementemia, descenso de niveles séri­cos de C3 y C4, fue detectada exclusivamente en 2 casos (12%).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Anatomía patológica</span></p><p class="elsevierStylePara">En el estudio histopatológico renal, todos los pa­cientes presentaban datos de glomerulonefritis mem­branosa en la microscopía óptica tal y como se ha descrito anteriormente 8 pacientes (50%) pertene­cían a la clase Va y los restantes a la Vb, con pro­liferación mesangial asociada. Se dispuso de inmunofluorescencia en 12 de los casos (75%), existiendo depósito de IgG en 12 (100%), IgM en 1 (8%), IgA en 3 (25%), C3 en 10 (83%), C4 en 2 (16%) y de­pósito evidente de C1 q en 10 (83%). En 4 pacien­tes (25%) se dispuso de microscopía electrónica; en todos, además de los esperados depósitos electron-densos subepiteliales, se encontraron tales depósitos a otros niveles, fundamentalmente a nivel mesangial y subendotelial.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara">De los 16 pacientes incluidos en el estudio, 8 (50%) fueron tratados con prednisona, 3 (18,7%) recibieron tratamiento con prednisona y ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día), 1 (6%) recibió prednisona y ciclofosfami­da i.v. (6 bolos mensuales a dosis de 1 g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) y 2 (12,5%) fueron tratados con prednisona y azatioprina 2 pacientes (12,5%) no recibieron ningún tratamien­to específico. En los últimos años, hemos introducido la terapia con IECA de manera sistemática poco des­pués de iniciar el tratamiento esteroideo, incluso en pacientes con cifras normales de tensión arterial. En nuestra serie, 6 pacientes (37,5%) recibieron trata­miento con IECA según la pauta referida.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Seguimiento y factores pronóstico</span></p><p class="elsevierStylePara">En dos casos se perdió el seguimiento tras esta­blecer el diagnóstico de GNML. Los 14 restantes fue­ron seguidos durante 60,6 meses (DE = 47). Dos pacientes fallecieron a lo largo del estudio: uno de ellos a los 30 meses del diagnóstico por un acci­dente cerebrovascular y el otro paciente 3 meses después de realizar la biopsia renal en el seno de una púrpura trombótica trombocitopénica. Al final del período de estudio, 6 pacientes (42%) desarro­llaron una insuficiencia renal crónica (IRC), requi­riendo 2 de ellos tratamiento sustitutivo con diálisis y 8 pacientes (58%) mantuvieron una función renal normal. La supervivencia actuarial renal es del 100% a los 5 años y del 75% a los 10 años.</p><p class="elsevierStylePara">No hemos demostrado diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la edad y el sexo entre el grupo de pacientes que mantuvo función renal normal y el que desarrolló IRC. La creatinina sérica inicial tien­de a ser superior en el grupo que evoluciona hacia la IRC, sin embargo la diferencia no es estadísticamente significativa. Tampoco existen diferencias entre ambos grupos en lo que se refiere a la proteinuria inicial, la presencia de hipertensión, ni las pautas terapéuticas empleadas. Únicamente el paso a o el mantenimien­to de una proteinuria en rango no nefrótico a lo largo del seguimiento fue más frecuente en el grupo de pa­cientes que conservaron función renal normal, con una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,02) (tabla 3). De este modo, los 6 pacientes que evolu­cionan hacia IRC presentaban un síndrome nefrótico al inicio del proceso y en 5 de ellos (83%) la protei­nuria se mantuvo en este rango a lo largo del segui­miento. Por otro lado, de los 8 pacientes que mantie­nen función renal normal, 7 (87%) conservaron o remitieron a proteinuria en rango no nefrótico a lo largo del estudio y 5 de ellos (71%) recibieron trata­miento con LECA según la pauta antes descrita (figura 1). El efecto antiproteinúrico de los IECA, sin necesidad de tratamiento inmunosupresor, fue especialmente re­levante en 3 casos con una espectacular evolución de la proteinuria que representamos gráficamente (figura 2).</p><p class="elsevierStylePara">Por las peculiaridades clínicas y serológicas de la GNML, resulta difícil en ocasiones realizar el diag­nóstico diferencial con la GNMI. Presentamos a con­tinuación un breve resumen de la evolución de dos de nuestros pacientes, ilustrativa de dicha dificultad. En ambos, la ausencia de manifestaciones extrarrena­les y la pobreza de datos serológicos llevó a un diag­nóstico erróneo de GNMI. Tras un período de tiem­po sin tratamiento inmunosupresor, ambos pacientes presentaron un brote lúpico agudo y agresivo, com­probándose en uno de ellos la evolución hacia una glomerulonefritis lúpica proliferativa difusa.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 1</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 30 años en estudio por proteinuria de 2,5 g/día, presentando función renal y tensión arte­rial normales. Su estudio inmunológico fue negativo incluyendo ANA y Anti-DNA y presentaba niveles normales de C3 y C4. Se practicó una biopsia renal que mostró un engrosamiento difuso de la membra­na basal glomerular con «spikes», sin aumento de la celularidad y con depósito de IgG, C3 y C1 q en la inmunofluorescencia. No se dispuso de estudio ultraestructural. Interpretado el caso como una GNMI, la paciente no recibió inicialmente medicación inmunosupresora, manteniendo durante 2 años función renal normal con una proteinuria de 3 g/día. Dos años más tarde ingresa en situación de anasar­ca e insuficiencia renal progresiva alcanzando una creatinina sérica de 4 mg/dl y una proteinuria de 8 g/día. El cuadro se acompañó de manifestaciones pulmonares y neurológicas graves. Se detectaron en­tonces unos ANA y anti-DNA positivos a título de 1/1.280 y 1/128 respectivamente, así como hipo­complementemia (C3 40 mg/dl y C4 9 mg/dl). Se efectuó entonces una segunda biopsia renal que mostró, además de los datos histopatológicos pro­pios de una glomerulonefritis membranosa, asas de alambre, trombos hialinos, focos de necrosis y pro­liferación celular compatible con una glomerulone­fritis proliferativa difusa. En la inmunofluorescencia existían depósitos de IgG, IgA, IgM, C3 y C1 q y la microscopía electrónica evidenció la presencia de depósitos electrondensos subepiteliales, subendote­liales y mesangiales. Se inició tratamiento con metilprednisolona intravenosa en bolos seguida de prednisona vía oral y azatioprina, con una mejoría clínica espectacular, desapareciendo la sintomatolo­gía extrarrenal de forma paulatina. La función renal se normalizó y la proteinuria se redujo a 2 g/día. Tras 10 años de seguimiento, la paciente presenta unos niveles de creatinina sérica de 1,4 mg/dl y una proteinuria de 2 g/día.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO 2</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 64 años de edad en estudio por insu­ficiencia renal con un valor de creatinina sérica de 2,2 mg/dl, proteinuria de 4,5 g/día e hipertensión arterial. El estudio serológico resultaba anodino salvo por la positividad para los ANA a título de 1/80. Se practicó una biopsia renal disponiéndose única­mente de microscopía óptica, con datos compatibles con una glomerulonefritis membranosa sin prolife­ración celular. Diagnosticada de GNMI, no se so­metió a ningún tratamiento específico, experimen­tando a los 2 años de evolución un cuadro clínico consistente en fiebre, artralgias, artritis y manifesta­ciones cutáneas. En este contexto, se produjo un de­terioro llamativo de la función renal, alcanzando la creatinina sérica un valor de 4,2 mg/dl; de modo si­multáneo, la proteinuria de 24 horas alcanzó un valor de 10 gramos. Los Anti-DNA continuaron sien­do negativos; sin embargo, se produjo una positivi­zación muy llamativa de los ANA que alcanzaron un título de 1/1.280. Los niveles de C3 siguieron dentro del rango normal, pero los de C4 descen­dieron hasta 7 mg/dl. El resto del estudio inmuno­lógico fue negativo. Dada la peculiar evolución su­frida por la paciente, se decidió realizar un segunda biopsia renal, que objetivo un engrosamiento ho­mogéneo de la membrana basal glomerular con de­pósitos de IgG, C3 y C1 q en la inmunofluorescen­cia y depósitos electrondensos subepiteliales, subendoteliales y mesangiales en la microscopía electrónica. Con el nuevo diagnóstico de GNML, se inició tratamiento con esteroides, con una franca mejoría inicial (creat. 2,5 mg/dl y descenso en la proteinuria), pero la paciente falleció 6 meses más tarde en el seno de un accidente vascular cerebral.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">La GNML es una entidad que puede ser peculiar en su presentación planteando dificultades al clíni­co para diferenciarla de la GNMI. En un paciente previamente diagnosticado de LES que presenta afec­tación renal, el diagnóstico histológico de glome­rulonefritis membranosa no plantea problemas a la hora de establecer una relación de causalidad. La dificultad viene representada por el paciente diag­nosticado de glomerulonefritis membranosa sin otros datos sugerentes de LES. Hemos realizado un estu­dio retrospectivo en el que observamos que esta úl­tima situación no es infrecuente en la práctica clí­nica, de modo que el diagnóstico de GNML habrá de sospecharse en base a una serie de datos clíni­cos, serológicos e histopatológicos.</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la afectación renal en la GNML «pura», la proteinuria suele ser el hallazgo predo­minante, estando presente en el 81% de los pa­cientes de nuestra serie. Este dato corrobora lo ya descrito por otros autores<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>. Pero el dato clínico más llamativo de nuestro estudio es la pobreza de la sintomatología extrarrenal propia del LES al inicio del cuadro, hecho que evidenciamos en 7 de los 16 pacientes (43%), es decir, en prácticamente la mitad de los casos y que también ha sido referida en otras series<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>. De ello se deduce que la GNML puede im­plicar una pobreza clínica llamativa que dificulta el diagnóstico de un LES latente. Este puede desarro­llarse en un futuro, en ocasiones de forma explosi­va, como queda reflejado en los casos clínicos ante­riormente expuestos.</p><p class="elsevierStylePara">Coincidiendo con esta presentación clínica, la po­breza serológica es también característica de este tipo de nefropatía lúpica 14 pacientes (87%) presentaron inicialmente positividad para los ANA, pero en la ma­yoría de los casos a títulos bajos y en 2 casos (12,5%) fueron negativos. Asimismo, los Anti-DNA fueron po­sitivos sólo en 3 pacientes (18%) y detectamos hi­pocomplementemia exclusivamente en 2 casos (12,5%). La escasa expresividad serológica de la GNML ha sido descrita también por otros autores<span class="elsevierStyleSup">6,</span><span class="elsevierStyleSup">7</span> pero no observada en otras series. De este modo, res­pecto a la positividad para los ANA en la GNML, Jennette<span class="elsevierStyleSup">8 </span>la describe en el 100% de sus casos, Do­nadio<span class="elsevierStyleSup">6</span> en el 78% y Appel<span class="elsevierStyleSup">4</span> en el 50% de sus pa­cientes. Sin embargo, estos autores no especifican la importancia de tal positividad e incluyen pacientes de los 4 subtipos de GNML clásicamente descritos por la OMS. Pasquali<span class="elsevierStyleSup">10</span>, que sí distingue entre los pa­cientes con y sin lesiones proliferativas asociadas, describe ANA positivos a título moderado o alto en todos sus pacientes con GNML pura, a diferencia de lo encontrado por nosotros. Por otro lado, en estas mismas series, llama la atención la frecuente apari­ción de hipocomplementemia en comparación con nuestro estudio. De este modo, Jennette<span class="elsevierStyleSup">8</span> la describe en el 65% de sus pacientes, Appel<span class="elsevierStyleSup">4</span> en el 75% y Do­nadio<span class="elsevierStyleSup">6</span> en la mayoría de sus casos. Quizá la fre­cuencia con la que se detecta hipocomplementemia en estos estudios pueda justificarse de nuevo por el hecho de que incluyen pacientes heterogéneos histo­patológicamente hablando, i.e., con y sin lesiones proliferativas asociadas. Esta explicación se basa en la observación de que Pasquali (10), quien clasifica a los pacientes en clases Va + Vb versus Vc + Vd, a la hora de extraer conclusiones, detecta hipocom­plementemia en el primero de los grupos sólo en el 11,5% de los casos, con un resultado por lo tanto si­milar al nuestro.</p><p class="elsevierStylePara">De lo expuesto anteriormente, se deduce que la GNML puede presentarse sin datos clínicos suge­rentes de LES y con negatividad para los marcado­res serológicos clásicos de esta enfermedad. Por ello resulta imprescindible considerar algunos datos his­tológicos para diferenciar esta entidad de la GNMI. Jennete<span class="elsevierStyleSup">8</span> analiza individualmente la eficiencia de una serie de datos anatomopatológicos a la hora de establecer el diagnóstico diferencial entre ambos procesos. Por la similitud con nuestros resultados, hemos de destacar la importancia que otorga al de­pósito de C1q en la inmunofluorescencia y a la presencia de depósitos electrondensos a nivel mesan­gial y subendotelial en el estudio ultraestructural como datos más frecuentemente presentes en la GNML. Otros autores también han descrito la de­tección de depósitos electrondensos a nivel mesan­gial y subendotelial como más característica de la GNML y como poco frecuente en la glomerulone­fritis membranosa de causa no lúpica<span class="elsevierStyleSup">4,6,11-13</span> En con­sonancia con lo descrito por estos autores, en nues­tra serie, en 10 de 12 pacientes (83%) en los que dispusimos de inmunofluorescencia se detectó C1 q y en 4 de 4 pacientes (100%) en los que hubo ac­ceso a la microscopía electrónica existían depósitos electrondensos a nivel mesangial y subendotelial, además de los esperados depósitos subepiteliales.</p><p class="elsevierStylePara">Seguimos sin conocer cuál es la historia natural de la GNML pues la experiencia acumulada con el resto de los tipos de nefropatía lúpica hace que se instau­re tratamiento de forma precoz. No obstante, un as­pecto que resulta interesante analizar es la importan­cia pronóstica de algunos datos clínicos en relación con la evolución de la función renal. En nuestra ex­periencia, la edad, el sexo, la proteinuria inicial, la incidencia de hipertensión arterial y el tipo de terapia empleada no se comportan como factores pronóstico, es decir, no difieren entre el grupo de pacientes que evoluciona a IRC y el grupo que mantiene función renal normal. Asimismo, la presencia de insuficiencia renal al inicio del cuadro tampoco condiciona un peor pronóstico en cuanto a la función renal. Si bien refi­riéndose a la nefropatía lúpica en general, otros auto­res afirman que la insuficiencia renal inicial sí impli­ca un peor pronóstico a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">14-17</span>. Sloan<span class="elsevierStyleSup">18</span>, analizando la evolución de pacientes con GNML tra­tada, concluye que la creatinina sérica inicial es fac­tor pronóstico, pero únicamente en la clase Vd. En contraste con lo admitido por estos autores y de acuer­do con nuestros resultados, Appel<span class="elsevierStyleSup">19</span> en lo que se re­fiere a la nefropatía lúpica, no encuentra en la insu­ficiencia renal inicial implicación pronóstica, si bien alega que, respecto a otros estudios, ha podido incluir pacientes con lesiones potencialmente más reversibles.</p><p class="elsevierStylePara">El único factor que en nuestra experiencia ha de­mostrado tener importancia pronóstica es la remi­sión de la proteinuria a rango no nefrótico. Esta circunstancia es más frecuente en el grupo de pacientes que conserva función renal normal a lo largo del es­tudio, siendo esta diferencia estadísticamente signi­ficativa. El valor pronóstico de la proteinuria en la nefropatía lúpica fue descrita también en la serie de Appel<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Este autor observó que la presencia de sín­drome nefrótico al inicio del cuadro se asocia con una mayor probabilidad de desarrollar insuficiencia renal, pero en los casos en que dicho síndrome nefrótico remite la probabilidad mencionada disminu­ye. Wallace" y Ginzler<span class="elsevierStyleSup">15</span> también afirman que en la nefropatía lúpica la proteinuria severa y/o el síndrome nefrótico conllevan un peor pronóstico renal, dato no observado por otros autores<span class="elsevierStyleSup">16-20,21</span></p><p class="elsevierStylePara">El pronóstico de la GNML ha demostrado ser peor de lo esperado en las series con seguimientos largos. De este modo, Pollak<span class="elsevierStyleSup">22</span> describe que ninguno de sus 7 pacientes con GNML desarrollaron IRC o murie­ron, pero el tiempo de seguimiento es corto, con una media de 3,6 años. Tras 3,9 años de seguimiento, Donadio<span class="elsevierStyleSup">6</span> describe esta evolución hacia la IRC o la muerte en 8 de 28 pacientes (29% de los casos). Appel, en su estudio de 1978<span class="elsevierStyleSup">4</span> describe esta evolu­ción desfavorable en 5 de 10 pacientes, pero con un seguimiento más prolongado<span class="elsevierStyleSup">19</span>, el número se eleva a 7 de 10. Baldwin<span class="elsevierStyleSup">23</span> y Adler<span class="elsevierStyleSup">24</span>, también con seguimientos más largos de 5,5 y 6 años respectivamen­te, describen una evolución hacia la IRC o la muer­te en casi la mitad de sus pacientes con GNML. Nuestra experiencia con este proceso es similar a la descrita por estos autores. Con un tiempo medio de seguimiento de 5 años, 8 de nuestros 16 pacientes (50%) han evolucionado hacia la IRC o han falleci­do. Por tanto, parece que la supervivencia renal en la GNML es buena a corto plazo empeorando claramente con tiempos de seguimiento más largos.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestra serie es demasiado corta y las estrategias terapéuticas utilizadas demasiado heterogéneas como para extraer conclusiones respecto al trata­miento más adecuado en este tipo de nefropatía lúpica. Creemos necesario poner en marcha estudios prospectivos y multicéntricos en este sentido. Sin embargo, queremos llamar la atención sobre la uti­lidad de los IECA en esta entidad. El efecto anti­proteinúrico de los IECA ha sido demostrado en di­versos procesos glomerulares, pero no se ha demostrado su utilidad en la nefropatía lúpica<span class="elsevierStyleSup">25,26</span> Nuestros resultados son muy satisfactorios en cuan­to a la reducción de la proteinuria con el trata­miento con estos fármacos, reducción que, como hemos señalado, se asocia a una mejor evolución de la función renal. Una vez iniciado el tratamiento con esteroides, en ausencia de una respuesta favo­rable, sería aconsejable iniciar tratamiento con un IECA antes de asociar un fármaco inmunosupresor; en algunos casos la respuesta es tan evidente que puede obviarse el uso de inmunosupresores, con los efectos adversos que a largo plazo su uso con­lleva.</p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, la GNML puede presentarse sin ningún tipo de sintomatología extrarrenal sugerente de LES e incluso con negatividad para los marca­dores serológicos típicos. Casi la mitad de nuestros pacientes (42%) desarrollaron una IRC. La evolución hacia una proteinuria no nefrótica se correlacionó con el mantenimiento de una función renal normal.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10246108_tabla1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10246108_tabla1.gif" alt="Características clínicas, serológicas e histopatológicas de los pacientes"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Características clínicas, serológicas e histopatológicas de los pacientes</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10246108_tabla2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10246108_tabla2.gif" alt="Manifestaciones extrarrenales de LES, diferenciando entres las presentes en el momento en que se realizó la biopsia (Bx) renal y las que aparecieron con posterioridad"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Manifestaciones extrarrenales de LES, diferenciando entres las presentes en el momento en que se realizó la biopsia (Bx) renal y las que aparecieron con posterioridad</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10246108_tabla3.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10246108_tabla3.gif" alt="Comparación de variables entre el grupo de pacientes que desarrollo insuficiencia renal crónica y el grupo con función renal normal al final del estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3. Comparación de variables entre el grupo de pacientes que desarrollo insuficiencia renal crónica y el grupo con función renal normal al final del estudio</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10246108_fig1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10246108_fig1.jpg" alt="Evolución de la proteinuria en el grupo de pacientes que mantuvieron función renal normal."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Evolución de la proteinuria en el grupo de pacientes que mantuvieron función renal normal.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10246108_fig2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10246108_fig2.jpg" alt="Evolución de la proteinuria en 3 pacientes tratados con un IECA, según el protocolo descrito en el texto."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Evolución de la proteinuria en 3 pacientes tratados con un IECA, según el protocolo descrito en el texto.</p>" "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:5 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433003" "palabras" => array:1 [ 0 => "Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433005" "palabras" => array:1 [ 0 => "Nefropatía lúpica" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433007" "palabras" => array:1 [ 0 => "Lupus eritematoso sistémico" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433009" "palabras" => array:1 [ 0 => "Glomerulonefritis membranosa idiopática" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec433011" "palabras" => array:1 [ 0 => "Glomerulonefritis membranosaúpica" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">Introducción: En ocasiones resulta difícil diferenciar la glomerulonefritis mem­branosa lúpica (GNML) de la Glomerulonefritis membranosa idiopática. Por otro lado, se conoce poco acerca de la historia natural de dicha enfermedad.</p> <p class="elsevierStylePara">Métodos: Presentamos un estudio retrospectivo de 16 pacientes diagnosticados de GNML tipos Va (GNML «pura») y Vb (con proliferación mesangial). En cada uno de los casos analizamos las características clínicas y analíticas en el momento del inicio de la enfermedad y a lo largo del seguimiento.</p> <p class="elsevierStylePara">Resultados: Siete pacientes (43%) no presentaban ninguna manifestación clíni­ca extrarrenal sugerente de Lupus eritematoso sistémico (LES) en el momento del diagnóstico. El síndrome nefrótico constituyó la forma más habitual de presenta­ción (81%). 14 pacientes (87%) presentaban positividad para los anticuerpos an­tinucleares (ANA) pero a título bajo en la mayoría de los casos; los anticuerpos anti-DNA fueron positivos en 3 casos (18%) y sólo se detectó hipocomplemente­ria en 2 pacientes (12%). Desde el punto de vista histopatológico, los hallazgos más relevantes fueron la presencia de depósitos de C 1 q (83%) y de depósitos electrondensos subendoteliales y mesangiales en el estudio ultraestructural. El abordaje terapéutico consistió en corticosteroides, añadiendo medicación inmu­nosupresora cuando no se obtenía respuesta en un período de 2 a 3 meses. En los últimos años hemos utilizado un inhibidor del enzima convertidor de angio­tensina antes de utilizar la terapia inmunosupresora. Al final del seguimiento, 6 pacientes (42%) desarrollaron una insuficiencia renal crónica y 8 (58%) mantu­vieron una función renal normal. La supervivencia actuarial renal es del 100% a los 5 años y del 75% a los 10 años. El mantenimiento de o la evolución hacia una proteinuria en rango no nefrótico fue el único parámetro que se asoció de manera significativa con un mejor pronóstico renal.</p> <p class="elsevierStylePara">Conclusión: La GNML puede presentarse sin ninguna sintomatología extrarre­nal sugerente de LES e incluso con negatividad para los marcadores serológicos propios de esta enfermedad. Casi la mitad de los pacientes con GNML (42%) de­sarrollaron una insuficiencia renal crónica. La evolución hacia una proteinuria no nefrótica se correlacionó con el mantenimiento de una función renal normal.</p>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "10246108_tabla1.jpg" "imagenAlto" => 3103 "imagenAncho" => 4156 "imagenTamanyo" => 738185 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características clínicas, serológicas e histopatológicas de los pacientes" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "10246108_tabla2.jpg" "imagenAlto" => 959 "imagenAncho" => 1999 "imagenTamanyo" => 199751 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Manifestaciones extrarrenales de LES, diferenciando entres las presentes en el momento en que se realizó la biopsia (Bx) renal y las que aparecieron con posterioridad" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "10246108_tabla3.jpg" "imagenAlto" => 1200 "imagenAncho" => 2075 "imagenTamanyo" => 287996 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparación de variables entre el grupo de pacientes que desarrollo insuficiencia renal crónica y el grupo con función renal normal al final del estudio" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "10246108_fig1.jpg" "Alto" => 1344 "Ancho" => 1979 "Tamanyo" => 185205 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de la proteinuria en el grupo de pacientes que mantuvieron función renal normal." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "10246108_fig2.jpg" "Alto" => 1368 "Ancho" => 1955 "Tamanyo" => 154491 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de la proteinuria en 3 pacientes tratados con un IECA, según el protocolo descrito en el texto." ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02116995/0000002000000006/v0_201502091353/X0211699500035574/v0_201502091353/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "35393" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículos Originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699500035574?idApp=UINPBA000064" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 9 | 0 | 9 |
| 2024 Octubre | 93 | 0 | 93 |
| 2024 Septiembre | 73 | 0 | 73 |
| 2024 Agosto | 73 | 0 | 73 |
| 2024 Julio | 62 | 0 | 62 |
| 2024 Junio | 98 | 0 | 98 |
| 2024 Mayo | 97 | 0 | 97 |
| 2024 Abril | 76 | 0 | 76 |
| 2024 Marzo | 61 | 2 | 63 |
| 2024 Febrero | 53 | 9 | 62 |
| 2024 Enero | 66 | 13 | 79 |
| 2023 Diciembre | 71 | 6 | 77 |
| 2023 Noviembre | 86 | 8 | 94 |
| 2023 Octubre | 64 | 9 | 73 |
| 2023 Septiembre | 112 | 13 | 125 |
| 2023 Agosto | 58 | 7 | 65 |
| 2023 Julio | 79 | 7 | 86 |
| 2023 Junio | 144 | 9 | 153 |
| 2023 Mayo | 159 | 12 | 171 |
| 2023 Abril | 87 | 3 | 90 |
| 2023 Marzo | 102 | 0 | 102 |
| 2023 Febrero | 71 | 1 | 72 |
| 2023 Enero | 76 | 3 | 79 |
| 2022 Diciembre | 74 | 2 | 76 |
| 2022 Noviembre | 105 | 3 | 108 |
| 2022 Octubre | 74 | 5 | 79 |
| 2022 Septiembre | 70 | 3 | 73 |
| 2022 Agosto | 68 | 5 | 73 |
| 2022 Julio | 62 | 8 | 70 |
| 2022 Junio | 68 | 3 | 71 |
| 2022 Mayo | 63 | 4 | 67 |
| 2022 Abril | 99 | 6 | 105 |
| 2022 Marzo | 127 | 5 | 132 |
| 2022 Febrero | 60 | 4 | 64 |
| 2022 Enero | 78 | 2 | 80 |
| 2021 Diciembre | 65 | 1 | 66 |
| 2021 Noviembre | 78 | 3 | 81 |
| 2021 Octubre | 82 | 11 | 93 |
| 2021 Septiembre | 68 | 3 | 71 |
| 2021 Agosto | 72 | 29 | 101 |
| 2021 Julio | 61 | 2 | 63 |
| 2021 Junio | 44 | 2 | 46 |
| 2021 Mayo | 75 | 2 | 77 |
| 2021 Abril | 137 | 0 | 137 |
| 2021 Marzo | 111 | 4 | 115 |
| 2021 Febrero | 116 | 3 | 119 |
| 2021 Enero | 80 | 2 | 82 |
| 2020 Diciembre | 79 | 2 | 81 |
| 2020 Noviembre | 86 | 7 | 93 |
| 2020 Octubre | 82 | 2 | 84 |
| 2020 Septiembre | 77 | 3 | 80 |
| 2020 Agosto | 51 | 1 | 52 |
| 2020 Julio | 88 | 7 | 95 |
| 2020 Junio | 59 | 6 | 65 |
| 2020 Mayo | 102 | 4 | 106 |
| 2020 Abril | 84 | 6 | 90 |
| 2020 Marzo | 71 | 8 | 79 |
| 2020 Febrero | 84 | 8 | 92 |
| 2020 Enero | 108 | 13 | 121 |
| 2019 Diciembre | 76 | 1 | 77 |
| 2019 Noviembre | 87 | 3 | 90 |
| 2019 Octubre | 78 | 5 | 83 |
| 2019 Septiembre | 92 | 0 | 92 |
| 2019 Agosto | 96 | 6 | 102 |
| 2019 Julio | 83 | 9 | 92 |
| 2019 Junio | 58 | 6 | 64 |
| 2019 Mayo | 80 | 3 | 83 |
| 2019 Abril | 138 | 6 | 144 |
| 2019 Marzo | 94 | 1 | 95 |
| 2019 Febrero | 59 | 3 | 62 |
| 2019 Enero | 56 | 1 | 57 |
| 2018 Diciembre | 67 | 14 | 81 |
| 2018 Noviembre | 73 | 8 | 81 |
| 2018 Octubre | 89 | 8 | 97 |
| 2018 Septiembre | 69 | 7 | 76 |
| 2018 Agosto | 52 | 7 | 59 |
| 2018 Julio | 49 | 5 | 54 |
| 2018 Junio | 53 | 9 | 62 |
| 2018 Mayo | 59 | 8 | 67 |
| 2018 Abril | 44 | 8 | 52 |
| 2018 Marzo | 40 | 6 | 46 |
| 2018 Febrero | 32 | 5 | 37 |
| 2018 Enero | 30 | 6 | 36 |
| 2017 Diciembre | 38 | 9 | 47 |
| 2017 Noviembre | 26 | 8 | 34 |
| 2017 Octubre | 22 | 5 | 27 |
| 2017 Septiembre | 33 | 9 | 42 |
| 2017 Agosto | 27 | 7 | 34 |
| 2017 Julio | 24 | 4 | 28 |
| 2017 Junio | 25 | 4 | 29 |
| 2017 Mayo | 42 | 7 | 49 |
| 2017 Abril | 21 | 3 | 24 |
| 2017 Marzo | 34 | 8 | 42 |
| 2017 Febrero | 73 | 10 | 83 |
| 2017 Enero | 51 | 5 | 56 |
| 2016 Diciembre | 66 | 6 | 72 |
| 2016 Noviembre | 142 | 8 | 150 |
| 2016 Octubre | 189 | 10 | 199 |
| 2016 Septiembre | 321 | 8 | 329 |
| 2016 Agosto | 224 | 0 | 224 |
| 2016 Julio | 173 | 0 | 173 |
| 2016 Junio | 149 | 0 | 149 |
| 2016 Mayo | 125 | 0 | 125 |
| 2016 Abril | 109 | 0 | 109 |
| 2016 Marzo | 107 | 0 | 107 |
| 2016 Febrero | 127 | 0 | 127 |
| 2016 Enero | 140 | 0 | 140 |
| 2015 Diciembre | 137 | 0 | 137 |
| 2015 Noviembre | 101 | 0 | 101 |
| 2015 Octubre | 113 | 0 | 113 |
| 2015 Septiembre | 94 | 0 | 94 |
| 2015 Agosto | 93 | 0 | 93 |
| 2015 Julio | 112 | 0 | 112 |
| 2015 Junio | 73 | 0 | 73 |
| 2015 Mayo | 115 | 0 | 115 |
| 2015 Abril | 40 | 0 | 40 |
| 2015 Febrero | 2186 | 0 | 2186 |
Mostrar todo
