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H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ClC-5 codificado por el gen <span class="elsevierStyleItalic">CLCN5</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> &#40;OMIM &#35; 300009<span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#46;</span> El <span class="elsevierStyleItalic">CLCN5</span> se encuentra en el cromosoma Xp11&#46;22 y la isoforma m&#225;s com&#250;n contiene 746 amino&#225;cidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El ClC-5 controla la acidificaci&#243;n y el reciclaje de los compartimentos endosomales&#44; se expresa predominantemente en las c&#233;lulas renales del t&#250;bulo proximal y se localiza en los endosomas y en la membrana apical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n se ha descrito en podocitos humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La inactivaci&#243;n por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">CLCN5</span> produce una proteinuria de bajo peso molecular grave debido a una captaci&#243;n endoc&#237;tica defectuosa en las c&#233;lulas renales del t&#250;bulo proximal&#44; que se ha asociado a la desaparici&#243;n de megalina y cubilina en el <span class="elsevierStyleItalic">brush border</span> de dichas c&#233;lulas renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Aunque la DD1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido considerada como una enfermedad tubular&#44; tambi&#233;n se han descrito casos con lesiones de glomerulosclerosis focal en biopsias renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fenotipo de la DD1 se puede confundir con el de otros trastornos hereditarios relacionados que tambi&#233;n conducen a enfermedad renal cr&#243;nica&#44; lo que dificulta el diagn&#243;stico&#46; Existe una considerable variabilidad intrafamiliar en la expresi&#243;n cl&#237;nica y progresi&#243;n de la enfermedad&#44; sin que haya sido posible establecer una correlaci&#243;n genotipo-fenotipo clara<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>&#46; Actualmente&#44; no hay tratamiento espec&#237;fico ni ensayos cl&#237;nicos para esta enfermedad&#44; por lo que la atenci&#243;n del paciente se centra en el tratamiento de la hipercalcuria y la prevenci&#243;n de la nefrolitiasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el fin de entender en mayor profundidad las bases fisiopatol&#243;gicas de la DD1&#44; as&#237; como el de obtener nuevos biomarcadores de progresi&#243;n de la enfermedad&#44; nuestro grupo ha propuesto un estudio basado en la obtenci&#243;n de ves&#237;culas extracelulares urinarias &#40;uEV&#44; por las siglas en ingl&#233;s de <span class="elsevierStyleItalic">urinary extracellular vesicles</span>&#41; enriquecidas en exosomas a partir de las cuales se puedan obtener perfiles de mi-ARN asociados a la enfermedad&#46; Los exosomas parecen derivar de cada uno de los tipos de c&#233;lulas epiteliales que se encuentran frente a la luz del t&#250;bulo renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y&#44; por lo tanto&#44; pueden brindar informaci&#243;n valiosa para monitorizar los cambios fisiol&#243;gicos y patol&#243;gicos en toda la nefrona a trav&#233;s de un procedimiento no invasivo como es la recolecci&#243;n y an&#225;lisis de orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo describimos la metodolog&#237;a utilizada para la obtenci&#243;n de las ves&#237;culas urinarias y su caracterizaci&#243;n en pacientes con DD1 y en controles&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogieron las muestras de orina de 25 pacientes varones afectos de DD1 con diagn&#243;stico gen&#233;tico confirmado y de 10 donantes sanos de la misma edad y sexo en diferentes hospitales de Espa&#241;a para su procesamiento en el Hospital Universitari Vall d&#8217;Hebr&#243;n &#40;Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; El estudio fue aprobado por el Comit&#233; &#201;tico del Hospital Vall d&#8217;Hebron &#40;PR&#40;AG&#41;149&#47;2020&#47; 314&#47;C&#47;2020&#41;&#46; La tasa de filtraci&#243;n glomerular estimada &#40;TFGe&#41; se calcul&#243; utilizando la f&#243;rmula CKD-EPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Aislamiento de exosomas</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aislamiento de uEV se realiz&#243; de acuerdo con el protocolo previamente descrito por nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Este proceso se muestra en el esquema de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>B&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Nanoparticle tracking analysis</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n y distribuci&#243;n de la medida de los uEV se analiz&#243; mediante la t&#233;cnica de <span class="elsevierStyleItalic">nanoparticle tracking analysis</span> &#40;NTA&#41; &#40;NanoSight NS300&#44; Malvern Instruments&#44; Reino Unido&#41;&#46; Dicho equipo utiliza la dispersi&#243;n de la luz y el movimiento browniano para obtener la medida y la concentraci&#243;n de las part&#237;culas en suspensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Dichos par&#225;metros se registraron con una c&#225;mara de alta sensibilidad y las im&#225;genes obtenidas se analizaron con el programa NTA v3&#46;1 &#40;NanoSight Ltd&#46;&#44; Malvern Instruments&#44; Reino Unido&#41; en el Institut de Ci&#232;ncia de Materials de Barcelona &#40;ICMAB-CSIC&#41;&#44; en la Universitat Aut&#242;noma de Barcelona &#40;Espa&#241;a&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Microscop&#237;a electr&#243;nica de transmisi&#243;n criog&#233;nica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La microscop&#237;a electr&#243;nica de transmisi&#243;n criog&#233;nica &#40;Cryo-TEM&#41; se realiz&#243; en el Centro de Microscop&#237;a de la Universitat Aut&#242;noma de Barcelona&#46; Se aplicaron 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l de uEV diluidos en PBS 1x en rejillas Formvar-Carbon EM y se congelaron en etanol l&#237;quido enfriado a &#8211;179<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Las muestras se analizaron en un microscopio electr&#243;nico de transmisi&#243;n Jeol JEM 2011 a un voltaje de aceleraci&#243;n de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kV&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Extracci&#243;n de prote&#237;nas exosomales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los uEV en suspensi&#243;n se incubaron con tamp&#243;n de lisis 1&#58;1 &#40;Tris-HCl 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM pH 7&#44;5&#44; EDTA 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#44; pH 8&#44; NaCl 300 mM&#44; SDS 0&#44;2&#37;&#44; NP-40 2&#37;&#44; desoxicolato de sodio 0&#44;5&#37;&#44; PIC 1&#58;200&#44; NaF 1 mM&#44; Na 3VO 1 mM&#41; a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C en rotaci&#243;n constante durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; A continuaci&#243;n&#44; las muestras se sonicaron a m&#225;xima amplitud durante 5 ciclos de 5 segundos y&#44; luego&#44; se centrifugaron a 13&#46;000 xg durante 15 min a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Los sobrenadantes se recogieron y almacenaron a &#8211;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Los lisados de uEV se procesaron y analizaron por <span class="elsevierStyleItalic">western blot</span>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Extracci&#243;n y cuantificaci&#243;n de ARN</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la extracci&#243;n del ARN de los lisados de uEV previamente caracterizados se utiliz&#243; el kit miRNeasy Mini &#40;Qiagen&#41;&#46; La cuantificaci&#243;n de los niveles de ARN se realiz&#243; utilizando el BioAnalyzer 2100 en combinaci&#243;n con el kit ARN 6000 Pico LabChip&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados se presentan como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>error est&#225;ndar de la media &#40;SEM&#41;&#46; La prueba t de Student &#40;2 colas&#41; fue utilizada para el an&#225;lisis estad&#237;stico&#46; Un valor de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> menor de 0&#44;05 fue considerado para indicar diferencias estad&#237;sticamente significantes&#46; Los an&#225;lisis estad&#237;sticos se hicieron con programa comercial &#40;GraphPad Prism&#44; versi&#243;n 9 para MacOS&#44; GraphPad Software&#44; La Jolla California&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resultados</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Poblaci&#243;n de estudio</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DD1 es una enfermedad ultrarrara con un bajo n&#250;mero de pacientes diagnosticados&#46; Por ello&#44; para conseguir un n&#250;mero suficiente de pacientes para este estudio&#44; se hizo una convocatoria nacional a trav&#233;s de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;SEN&#41; y la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;AENP&#41;&#46; Un total de 25 pacientes con mutaciones confirmadas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CLCN5</span> procedentes de 14 hospitales de Espa&#241;a participaron en este estudio&#44; de los que se recogieron muestras y datos cl&#237;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Tambi&#233;n se incluy&#243; a 10 controles sanos emparejados por edad y raza &#40;todos los individuos estudiados eran varones&#41;&#46; Los datos demogr&#225;ficos y cl&#237;nicos de los pacientes confirmaron que no hab&#237;a diferencias significativas en la edad entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;67&#41;&#44; pero mostraron que el 44&#37; de ellos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;012&#41; presentaban una funci&#243;n renal reducida &#40;TFGe &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; y el 52&#37;&#44; nefrocalcinosis &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0052&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; No hab&#237;a diferencias significativas en el resto de los par&#225;metros estudiados entre pacientes y controles&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Caracterizaci&#243;n de los ves&#237;culas extracelulares urinarias</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las orinas de los pacientes y controles se procesaron para obtener los uEV como nuestro grupo ya ha descrito &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Los uEV enriquecidos en exosomas obtenidos de pacientes y controles se caracterizaron morfol&#243;gicamente utilizando la t&#233;cnica de cryo-TEM&#44; que permite una visualizaci&#243;n directa de las ves&#237;culas sin la adici&#243;n de metales pesados ni fijadores&#44; que podr&#237;an causar artefactos&#46; Nuestros resultados revelaron ves&#237;culas de una&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o varias capas&#44; as&#237; como uEV de diferentes tama&#241;os sin impurezas evidentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>A&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La distribuci&#243;n de tama&#241;o y la concentraci&#243;n relativa de uEV se evaluaron mediante an&#225;lisis de seguimiento de nanopart&#237;culas &#40;NTA&#41; en muestras seleccionadas al azar &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 pacientes&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 controles&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Fue muy interesante observar que la concentraci&#243;n relativa de uEV&#47;ml era significativamente menor en pacientes que en controles &#40;0&#44;26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">16</span> vs&#46; 1&#44;19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">16</span> uEV&#47;ml&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0004&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>B&#41;&#46; Como se ve en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>C&#44; la mayor&#237;a de las ves&#237;culas detectadas ten&#237;an menos de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm de di&#225;metro&#44; como se espera para los exosomas&#46; Cabe se&#241;alar como curiosidad que los exosomas de los pacientes eran significativamente m&#225;s grandes que los de los sujetos control &#40;di&#225;metro medio 187&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;053 vs&#46; 143&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;994<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#44; respectivamente&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>C&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se evalu&#243; la expresi&#243;n de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>marcadores asociados con exosomas &#40;ALIX y CD81&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> mediante la t&#233;cnica de <span class="elsevierStyleItalic">western blot</span> para confirmar la presencia de exosomas urinarios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41;&#46; Ambos marcadores se detectaron en todas las muestras de exosomas &#40;tanto en pacientes como en controles&#41; y estuvieron ausentes en el sobrenadante de esas mismas muestras&#44; que se utilizaron como control negativo para confirmar la ausencia de contaminaci&#243;n por restos celulares&#46; Adem&#225;s&#44; utilizamos un marcador de ret&#237;culo endopl&#225;smico &#40;GRP78&#41; para demostrar la ausencia de estructuras intracelulares en las suspensiones de exosomas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Cuantificaci&#243;n e integridad del ARN</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ARN extra&#237;do de los uEV se cuantific&#243; utilizando el BioAnalyzer 2100&#46; La cuantificaci&#243;n total de ARN no mostr&#243; diferencias entre controles y pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B&#41; y se obtuvieron electroferogramas similares en todas las muestras&#44; as&#237; como una buena integridad del ARN en todos los casos&#46; Tal como se expone en el ejemplo de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>C&#44; se observa un pico alto correspondiente a ARN de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nt y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>picos m&#225;s bajos pero de mayor tama&#241;o correspondientes al ARN ribosomal 18S o 28S &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>C&#41;&#46;</p></span></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Discusi&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio ha sido identificar y seleccionar a pacientes espa&#241;oles con diagn&#243;stico gen&#233;tico confirmado de DD1 para el aislamiento y la caracterizaci&#243;n de los uEV enriquecidos en exosomas tanto en su orina como en la de controles sanos&#46; Adem&#225;s&#44; se ha extra&#237;do el ARN de los uEV para determinar en un futuro el posible perfil diferencial de expresi&#243;n entre pacientes y controles con el fin de identificar biomarcadores diagn&#243;sticos y de progresi&#243;n&#44; as&#237; como posibles dianas terap&#233;uticas contra la DD1&#46; De hecho&#44; el an&#225;lisis de muestras de orina es insustituible como m&#233;todo no invasivo para el diagn&#243;stico y el seguimiento de algunas enfermedades&#44; en particular&#44; de las renales&#46; A diferencia de la biopsia de tejido&#44; procedimiento invasivo y no exento de complicaciones que solo permite obtener una muestra parcial del &#243;rgano&#44; los uEV enriquecidos en exosomas proporcionan una representaci&#243;n completa de todo el sistema urinario y su estudio resulta atractivo en el campo del descubrimiento de biomarcadores&#46; Se ha evaluado el uso potencial de los uEV como marcadores diagn&#243;sticos y pron&#243;sticos en estudios cl&#237;nicos&#44; as&#237; como su contribuci&#243;n en procesos fisiopatol&#243;gicos utilizando modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">18-20</span></a>&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Aislamiento de exosomas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de orina procedentes de pacientes de toda la geograf&#237;a espa&#241;ola fueron congeladas&#44; tras una primera centrifugaci&#243;n&#44; hasta su procesamiento&#46; Aunque algunos autores han se&#241;alado que la congelaci&#243;n directa a &#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C podr&#237;a conservar mejor los exosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; otros han demostrado que los exosomas y sus cargos son estables en la orina en diferentes condiciones de almacenamiento&#44; al obtener resultados comparables con muestras reci&#233;n procesadas o despu&#233;s de ciclos repetidos de congelaci&#243;n-descongelaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Para el aislamiento de uEV&#44; se prefiri&#243; el m&#233;todo de centrifugaci&#243;n diferencial a otras t&#233;cnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; No se han publicado datos previos sobre uEV en pacientes con DD1 y&#44; por lo tanto&#44; se desconoc&#237;a la eficiencia del aislamiento de exosomas por muestra de orina en estos pacientes poli&#250;ricos&#44; que&#44; adem&#225;s&#44; tienen la endocitosis y la v&#237;a endolisosomal afectadas &#40;las cuales est&#225;n involucradas en la formaci&#243;n de exosomas&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta t&#233;cnica ha sido muy utilizada en nuestro laboratorio y ya ha demostrado su eficacia en el aislamiento de exosomas para estudiar otra tubulopat&#237;a rara renal que cursa con poliuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Diferencias en el n&#250;mero y tama&#241;o de los exosomas</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n de los uEV mediante la t&#233;cnica de NTA mostr&#243; una concentraci&#243;n sustancial de ellos&#44; aunque muy variable entre muestras individuales&#46; Esta variaci&#243;n fue independiente del filtrado glomerular o del grado de proteinuria&#44; pero otros factores podr&#237;an desempe&#241;ar un papel&#44; como la cantidad de prote&#237;na Tamm Horsfall&#46; Es interesante constatar que se observ&#243; que los pacientes ten&#237;an casi 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces menos concentraci&#243;n de uEV&#47;ml de orina que los controles&#46; Este hecho puede estar relacionado con la poliuria con la que cursan los sujetos afectos por DD1&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; tambi&#233;n se observaron diferencias significativas en el tama&#241;o de los exosomas de los pacientes en comparaci&#243;n con los de los controles&#44; como ya ha sido comentado&#46; Una posible hip&#243;tesis ser&#237;a que algunos defectos en la v&#237;a endolisosomal&#44; resultado de la disfunci&#243;n de ClC-5&#44; produjeran&#44; por alg&#250;n mecanismo a&#250;n desconocido&#44; la liberaci&#243;n de ves&#237;culas de mayor tama&#241;o en pacientes con DD1 que en controles&#46; De hecho&#44; este cambio en el tama&#241;o tambi&#233;n podr&#237;a explicar la reducci&#243;n en el n&#250;mero de part&#237;culas entre pacientes y controles&#58; se libera menos cantidad de exosomas&#44; pero estos son m&#225;s grandes&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n tubular que se produce en la enfermedad de Dent podr&#237;a tener impacto en la producci&#243;n y liberaci&#243;n de exosomas&#44; ya que su biog&#233;nesis comienza en el sistema endosomal&#44; donde los endosomas tempranos maduran a endosomas tard&#237;os o a cuerpos multivesiculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; El antiportador electrog&#233;nico &#40;2Cl<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#47;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; ClC-5 se localiza en los endosomas tempranos y tiene un papel muy relevante en el tr&#225;fico de ves&#237;culas y el transporte intracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#44; que se altera cuando se producen mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CLCN5</span>&#44; como ocurre en la enfermedad de Dent&#46; Asimismo&#44; se ha se&#241;alado que el destino de los cuerpos multivesiculares&#44; ya sea su degradaci&#243;n o la secreci&#243;n de exosomas&#44; depende de la homeostasis celular&#44; probablemente alterada en pacientes con enfermedad de Dent&#46; Los cuerpos multivesiculares pueden dirigirse a los lisosomas&#44; donde su contenido es degradado&#44; o transportados a la membrana plasm&#225;tica para la liberaci&#243;n de exosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Poco se sabe sobre los mecanismos moleculares y celulares que regulan este equilibrio y el rol de ClC-5 en estos procesos est&#225; por determinar&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otras enfermedades&#44; como las demencias neurodegenerativas&#44; se ha visto tambi&#233;n una reducci&#243;n en la concentraci&#243;n de ves&#237;culas extracelulares en el plasma&#44; con un incremento de su tama&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n no se ha reportado en la literatura ning&#250;n mecanismo que explique este cambio&#46; Por otro lado&#44; Paulaitis et al&#46; han caracterizado las distribuciones de tama&#241;o de exosomas bas&#225;ndose en la escala din&#225;mica del crecimiento de cuerpos multivesiculares en la v&#237;a de biog&#233;nesis de exosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Estos autores encuentran diferencias estad&#237;sticamente significativas en los exponentes de escala que caracterizan las distribuciones de tama&#241;o de exosomas en muestras de suero de pacientes con c&#225;ncer comparados con los de donantes sanos&#46; Estos autores consideran que tales cambios podr&#237;an reflejar alteraciones en la composici&#243;n de la membrana de los exosomas y proponen que se podr&#237;a considerar el exponente de escala como un biomarcador biof&#237;sico comparable a los biomarcadores bioqu&#237;micos de exosomas y complementario a ellos&#44; en particular&#44; las prote&#237;nas de membrana espec&#237;ficas&#44; como las tetraspaninas&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conclusiones</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio hemos aislado y caracterizado por primera vez exosomas de pacientes con DD1&#46; De hecho&#44; la caracterizaci&#243;n morfol&#243;gica de dichos exosomas ha mostrado que hay una disminuci&#243;n de su concentraci&#243;n en la orina conjuntamente con un incremento de su tama&#241;o&#46; Aunque no tenemos una explicaci&#243;n para justificarlo&#44; un estudio en profundidad con relaci&#243;n a esta observaci&#243;n deber&#237;a permitir observar el posible papel de ClC-5 en la biog&#233;nesis de los exosomas&#46; Finalmente&#44; estos resultados permitir&#225;n estudiar los micro-ARN obtenidos de los exosomas urinarios para obtener posibles biomarcadores y dianas terap&#233;uticas para la enfermedad de Dent&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Contribuci&#243;n de los autores</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">AM concibi&#243; y dise&#241;&#243; el proyecto&#46; CB y MD llevaron a cabo la parte experimental&#46; AM&#44; CB y GCR analizaron e interpretaron los datos&#46; AM prepar&#243; el borrador del art&#237;culo&#46; CB&#44; MD&#44; CM&#44; GCR&#44; GA y AM participaron en la revisi&#243;n y la redacci&#243;n del manuscrito final&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Financiaci&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado principalmente por la fundaci&#243;n SENEFRO &#40;SEN2019 a AM&#41;&#44; por ASDENT y por subvenciones del Ministerio de Ciencia e Innovaci&#243;n &#40;SAF201789989 a AM&#41; y de la Red de Investigaci&#243;n Renal REDinREN &#40;12&#47;0021&#47;0013&#41;&#46; El Grupo de Fisiopatolog&#237;a Renal tiene la Menci&#243;n de Calidad de la Generalitat de Catalu&#241;a &#40;2017 SGR&#41;&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no declaran ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad al &#250;ltimo seguimiento&#44; a&#241;os mediana&#44; &#91;RIQ&#93;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#44;5 &#91;4&#44;75-19&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#91;8&#44;5-25&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo&#44; masculino n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;0&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad renal cr&#243;nica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin fallo renal &#40;&#62;90 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12 &#40;52&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;0129</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estadio 2 &#40;60-89&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;21&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estadio 3 &#40;30-59&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estadio 4 &#40;15-29&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estadio 5 &#40;&#60;15&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; o TRR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Nefrocalcinosis&#44; s&#237; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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