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las tasas de prevalencia descritas oscilan entre 3&#44;8 y 7&#44;8&#37;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n entre una excesiva excreci&#243;n urinaria de calcio y la formaci&#243;n de c&#225;lculos fue descrita por Flocks en 1940<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En 1953&#44; Albright et al&#46; emplearon por primera vez el t&#233;rmino &#171;hipercalciuria idiop&#225;tica&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Aunque inicialmente se cre&#237;a que la HI no exist&#237;a en ni&#241;os&#44; a finales de la d&#233;cada de los 50&#44; Zetterstr&#246;m y Rosenkranz presentaron varios casos pedi&#225;tricos en los que coincid&#237;an litiasis e HI&#46; En 1962&#44; Valverde public&#243; los primeros casos pedi&#225;tricos espa&#241;oles&#44; algunos de ellos con infecci&#243;n de v&#237;as urinarias &#40;IVU&#41; concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Ese a&#241;o&#44; dos grupos pedi&#225;tricos radicados en Par&#237;s dirigidos por Royer y Gentil&#44; respectivamente&#44; comunicaron 6 casos de ni&#241;os con nanismo&#44; osteopenia o raquitismo&#44; alteraci&#243;n renal &#40;proteinuria&#44; poliuria&#41; e hipercalciuria&#46; Durante a&#241;os&#44; esa variedad fue conocida con el nombre de &#171;HI tipo Royer&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En las &#250;ltimas d&#233;cadas no se han descrito casos nuevos&#44; lo que hace pensar que aquellos primeros pacientes eran portadores de otras tubulopat&#237;as bien definidas en el momento actual&#44; como &#171;raquitismo hipofosfat&#233;mico con hipercalciuria&#187;&#44; &#171;hipomagnesemia familiar con hipercalciuria&#187; o &#171;enfermedad de Dent&#187;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Cl&#237;nica&#46; Concepto de prelitiasis</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; la HI solo se asoci&#243; con c&#243;licos nefr&#237;ticos y expulsi&#243;n de c&#225;lculos&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; su diagn&#243;stico ha sido mucho m&#225;s frecuente que anta&#241;o debido a que se ha conocido que puede comenzar en la edad pedi&#225;trica con s&#237;ntomas muy diversos&#44; en ausencia de formaci&#243;n de c&#225;lculos renales&#46; Por ello&#44; a principios de los a&#241;os 80&#44; se introdujo un nuevo concepto&#44; hoy en d&#237;a evidente&#46; Nos referimos a la capacidad de poder diagnosticar en la infancia a aquellos sujetos que podr&#237;an padecer c&#243;licos nefr&#237;ticos a&#241;os despu&#233;s&#44; especialmente&#44; en la edad adulta&#46; A esta situaci&#243;n&#44; casi propia de la edad pedi&#225;trica&#44; la hemos denominado &#171;prelitiasis&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#44; aunque el t&#233;rmino no ha tenido mucha fortuna&#46; En este sentido&#44; en 1981&#44; tres grupos pedi&#225;tricos diferentes publicaron que la hematuria macro- o microsc&#243;pica pod&#237;a ser una manifestaci&#243;n de HI y&#44; por tanto&#44; ser un dato indicativo de la capacidad potencial de padecer c&#243;licos nefr&#237;ticos a&#241;os m&#225;s tarde<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7-9</span></a>&#46; El autor del tercero de estos trabajos&#44; Moore&#44; apunt&#243; que los ni&#241;os afectos de HI pod&#237;an empezar&#44; aparte de con litiasis&#44; con otros s&#237;ntomas o signos como disuria&#44; leucocituria est&#233;ril&#44; enuresis nocturna&#44; polaquiuria&#44; urgencia miccional e&#44; incluso&#44; proteinuria discreta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Poco despu&#233;s&#44; se publicar&#237;a la asociaci&#243;n entre IVU e HI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; se confirm&#243; en diversos trabajos la relaci&#243;n entre microhematuria o hematuria macrosc&#243;pica y la presencia de HI&#44; de tal modo que del 25 al 42&#37; de los ni&#241;os remitidos a centros de referencia por hematuria tienen HI&#46; No obstante&#44; la hematuria no es espec&#237;fica de la HI puesto que otras anomal&#237;as metab&#243;licas causantes de litiasis&#44; como hiperuricosuria o hiperoxaluria&#44; pueden asociarse con hematuria&#46; La producci&#243;n de hipercalciuria experimental durante corto tiempo no se acompa&#241;a de hematuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; por lo que se supone que cualquier anomal&#237;a metab&#243;lica causante de litiasis puede producir microcristales&#44; una lesi&#243;n del epitelio tubular renal y hematuria secundaria&#46; Adem&#225;s&#44; se ha descrito la asociaci&#243;n de hipercalciuria&#44; hiperuricosuria y nefrolitiasis con nefropat&#237;a de las membranas basales finas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La presencia de dolor abdominal recurrente &#171;no t&#237;pico de c&#243;lico renal&#187; se ha asociado&#44; asimismo&#44; con HI&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Menci&#243;n especial merece la asociaci&#243;n entre HI e IVU&#46; En 1987&#44; Cervera et al&#46; publicaron que la frecuencia de IVU en sus pacientes con HI era del 48&#44;9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; lo que contrasta con la prevalencia estimada de IVU en poblaci&#243;n general que es del orden del 1-2&#37; en varones y del 3-5&#37; en ni&#241;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Esos datos iniciales fueron confirmados posteriormente en varios trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14</span></a>&#46; Del mismo modo y a la inversa&#44; se ha descrito que la frecuencia de hipercalciuria en series de ni&#241;os con IVU oscila entre el 20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y el 44&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En un trabajo reciente publicado por nuestro Grupo hemos observado que la frecuencia de prelitiasis &#40;incluyendo el c&#225;lculo del cociente calcio&#47;citrato&#41; en ni&#241;os con IVU por <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> era del 47&#44;5&#37; y exist&#237;a una historia familiar positiva para urolitiasis en el 68&#44;3&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En ese art&#237;culo postulamos que los ni&#241;os con prelitiasis deben tener&#44; de alguna forma&#44; una capacidad defensiva constitutiva reducida frente a esas bacterias&#46; En este sentido&#44; es muy significativo el hallazgo comunicado en el mencionado trabajo en el que se observ&#243; una mayor frecuencia de cicatrices renales en los ni&#241;os con prelitiasis en relaci&#243;n con aquellos con un estudio metab&#243;lico urinario normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Teor&#237;as patog&#233;nicas&#46; Las ratas hipercalci&#250;ricas</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Los estudios iniciales</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios sobre la fisiopatolog&#237;a de la HI fueron publicados en 1965 por Edwards y Hodgkinson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Estos autores sometieron a sus pacientes a una dieta pobre en calcio al tiempo que les administraban un quelante de la absorci&#243;n enteral de ese ion &#40;EDTA&#41;&#46; Una vez abolido el componente intestinal&#44; la calciuria se redujo&#44; pero al observar que no se anulaba&#44; esos autores concluyeron que el origen de la hipercalciuria deb&#237;a ser exclusivamente renal&#46; Es razonable pensar que esa p&#233;rdida prolongada de calcio urinario de origen renal&#44; en el caso de ser exclusiva&#44; deber&#237;a reducir el calcio i&#243;nico e incrementar los niveles de PTH&#46; Pues bien&#44; cuando se pudo determinar la PTH&#44; Pak et al&#46;&#44; en 1974&#44; observaron que sus niveles eran normales&#44; por lo que se descartaba que la HI fuera de origen exclusivamente renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Es probable que los pocos pacientes con litiasis e HI que ten&#237;an hiperparatiroidismo deb&#237;an ser aquellos a los que se les hab&#237;a suprimido los l&#225;cteos de la dieta con la err&#243;nea idea de reducir los episodios de litiasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En el citado art&#237;culo de Pak et al&#46;&#44; se difundi&#243; una prueba etiquetada con su nombre que intentaba deslindar a pacientes adultos con HI en dos subtipos seg&#250;n el mecanismo fisiopatol&#243;gico subyacente&#44; absortivo o renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En 1996&#44; Aladjem et al&#46; publicaron que&#44; al menos en ni&#241;os&#44; el comportamiento de la calciuria difer&#237;a de 3 a 7 a&#241;os despu&#233;s de la primera prueba y que la clasificaci&#243;n de los pacientes en dos subtipos fisiopatol&#243;gicos diferentes pod&#237;a ser &#171;artificial&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En la actualidad&#44; esa prueba no se utiliza&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de que algunos pacientes ten&#237;an niveles elevados de PTH impuls&#243; a Alhava et al&#46; a solicitar densitometr&#237;as &#243;seas en la porci&#243;n distal del radio a 75 pacientes con urolitiasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Dentro del mejor ejemplo de serendipia&#44; encontraron que los pacientes ten&#237;an valores significativamente inferiores de densidad mineral &#243;sea con respecto a los controles&#46; Trabajos posteriores confirmaron sus hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; A&#241;os despu&#233;s se supo que la causa de la osteopenia no era el hiperparatiroidismo secundario&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A mediados de los a&#241;os 80&#44; cuando se pudieron determinar los niveles de calcitriol &#91;1&#44;25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>D<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#93;&#44; se comprob&#243; que algunos pacientes mostraban niveles elevados&#44; con lo que hubo un retorno a la teor&#237;a intestinal de la HI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en ese momento se sab&#237;a que la hipercalciuria observada en los casos con hiperproducci&#243;n de prostaglandina E2 &#40;PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; se reduc&#237;a tras instaurarse tratamiento con indometacina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En ese sentido&#44; Buck et al&#46; trataron a 43 pacientes con HI con ese inhibidor de las prostaglandinas durante 2-4 semanas y comprobaron la normalizaci&#243;n de la calciuria&#44; lo que pod&#237;a indicar una implicaci&#243;n de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> en su origen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Poco despu&#233;s&#44; se sugiri&#243; que la osteopenia observada en los pacientes con HI pod&#237;a ser secundaria a un efecto resortivo prostaglandin-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; El Grupo de Rodr&#237;guez-Iturbe&#44; en Venezuela&#44; demostr&#243; que los niveles urinarios de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> estaban incrementados en pacientes con HI&#46; Estos autores sugirieron que se trataba de un fen&#243;meno primario en su etiolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para complicar a&#250;n m&#225;s la cuesti&#243;n&#44; en los a&#241;os 80 se public&#243; que la p&#233;rdida urinaria de fosfato pod&#237;a ser la causa de la hipercalciuria observada en la HI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Es conocido que en los casos en los que la hiperfosfaturia es importante&#44; se puede producir hipofosfatemia&#44; lo que favorece la s&#237;ntesis de calcitriol que&#44; a su vez&#44; aumenta la absorci&#243;n intestinal de calcio con la consecuencia de hipercalciuria&#46; No obstante&#44; la p&#233;rdida de fosfato observada en algunos casos de HI es poco intensa y&#44; por tanto&#44; insuficiente para reducir la fosfatemia&#46; Ese mecanismo&#44; cuando es intenso&#44; explica la hipercalciuria observada en el d&#233;ficit de fosfato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> o en la tubulopat&#237;a denominada &#171;hipofosfatemia hereditaria con hipercalciuria&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Tanto mecanismo dispar dio lugar a que Mart&#237;nez-Maldonado manifestara que se &#171;estaba cambiando continuamente&#187; la fisiopatolog&#237;a de la HI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n queda por recordar otro posible importante componente etiol&#243;gico&#44; el diet&#233;tico&#46; A pesar de que desde finales del siglo XIX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> se sab&#237;a que la urolitiasis tiene bases gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; en los a&#241;os 80 y principios de los 90 se defendi&#243; que los excesos en la ingesta eran la causa de la HI&#46; En 1982&#44; dos grupos independientes notificaron que el exceso de sodio de la dieta pod&#237;a ser la causa de la HI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; La diuresis osm&#243;tica producida por el incremento de sodio filtrado impedir&#237;a parcialmente la reabsorci&#243;n tubular renal de calcio&#46; Adem&#225;s&#44; Breslau et al&#46; sugirieron que la hipercalciuria inducida por el exceso de sodio diet&#233;tico se acompa&#241;aba de un incremento de la s&#237;ntesis de calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Por otra parte&#44; a finales de los 80&#44; se public&#243; que la HI deb&#237;a ser secundaria a un incremento en la ingesta de prote&#237;nas de la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Ese exceso pod&#237;a explicar la reducci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Se trataba del retorno a la hip&#243;tesis &#243;sea de la HI&#46; En efecto&#44; con el exceso de prote&#237;nas de origen animal se produce una sobrecarga &#225;cida que precisa tamponarse en el hueso&#44; adem&#225;s de en los otros tampones corporales&#46; As&#237;&#44; Bataille et al&#46; observaron en sus pacientes una correlaci&#243;n directa entre la calciuria y la eliminaci&#243;n urinaria de hidroxiprolina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Ambas teor&#237;as diet&#233;ticas de la HI se enfrentaban con algunas observaciones realizadas en los a&#241;os 90 por dos grupos de nefr&#243;logos pedi&#225;tricos&#46; Nos referimos a que los ni&#241;os diagnosticados de HI&#44; que no hab&#237;an tenido tiempo de cometer excesos en la dieta&#44; ya mostraban una reducci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea al diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">La producci&#243;n incrementada de citocinas por parte de los monocitos&#46; Integraci&#243;n de los hallazgos descritos hasta ese momento</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde principios de los a&#241;os 70 se conoc&#237;a la existencia de un factor distinto de la PTH denominado &#171;factor activador de los osteoclastos&#187; con un efecto resortivo &#243;seo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Este factor pod&#237;a ser producido por algunos de los leucocitos sangu&#237;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Pacifici et al&#46; demostraron que los monocitos sangu&#237;neos aislados de pacientes con HI produc&#237;an una cantidad incrementada de citocinas&#44; tales como la interleucina-1&#945; &#40;IL-1&#41;&#44; el factor estimulante de colonias de los granulocitos-macr&#243;fagos y el factor de necrosis tumoral-&#945; &#40;TNF-&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Un incremento de la actividad de estas citocinas tendr&#237;a la capacidad de reducir la densidad mineral &#243;sea de los pacientes con HI&#46; El hallazgo del Grupo de Pacifici fue confirmado posteriormente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Weisinger&#44; en 1996&#44; postul&#243; una teor&#237;a fisiopatol&#243;gica que aunaba los diferentes hallazgos anteriormente publicados sobre la fisiopatolog&#237;a de la HI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; La IL-1 y las otras citocinas estimular&#237;an la resorci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">45-47</span></a> y&#44; secundariamente&#44; la producci&#243;n de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> que&#44; a su vez&#44; inducir&#237;a la s&#237;ntesis de calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Es conocido que el calcitriol tiene un efecto parad&#243;jico sobre el hueso de tal modo que&#44; en cantidades elevadas&#44; estimula&#44; tambi&#233;n&#44; su resorci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; La hipercalciuria ser&#237;a ocasionada&#44; por tanto&#44; por un incremento de resorci&#243;n &#243;sea y por un aumento de la absorci&#243;n intestinal de calcio debido al efecto del calcitriol&#46; Junto con ello&#44; una dieta rica en sal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a> o en prote&#237;nas de origen animal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a> acrecentar&#237;a&#44; a&#250;n m&#225;s&#44; la calciuria&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; mediante sobrecarga hiposalina&#44; nuestro Grupo describi&#243; la existencia de una discreta p&#233;rdida salina distal en algunos pacientes adultos con HI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Se sabe que los mediadores inflamatorios como IL-1 y TNF reducen el transporte epitelial de sodio gracias a que&#44; como se ha indicado&#44; inducen un incremento de la s&#237;ntesis de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;54</span></a> y a que reducen la expresi&#243;n del canal epitelial de sodio &#40;ENaC&#41; y&#47;o de la Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-ATPasa de la membrana basolateral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Esta p&#233;rdida renal de sodio&#44; incrementar&#237;a&#44; asimismo&#44; la calciuria por lo que&#44; en algunos pacientes con HI&#44; la calciuria podr&#237;a tener un triple origen&#58; &#243;seo&#44; intestinal y renal&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de este amplio abanico fisiopatol&#243;gico&#44; no se conoc&#237;a la raz&#243;n por la que los monocitos se estimulaban para incrementar la producci&#243;n de citocinas&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">&#191;Las ratas hipercalci&#250;ricas han aportado la soluci&#243;n a la fisiopatolog&#237;a de la hipercalciuria idiop&#225;tica&#63;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1979&#44; se describi&#243; la existencia de ratas con hipercalciuria espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genetic hypercalciuric stone-forming</span> &#91;GHS&#93;&#41;&#46; Al cruzarse entre ellas se comprob&#243; un sucesivo incremento de la calciuria en las siguientes generaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; En busca del mecanismo de la hipercalciuria&#44; Bushinsky y Favus observaron que las ratas de la cuarta generaci&#243;n ten&#237;an una marcada eliminaci&#243;n urinaria de calcio gracias a la existencia de un incremento de la absorci&#243;n intestinal de calcio&#44; si bien los niveles de calcitriol eran normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Cuando se sometieron las ratas a una dieta reducida en calcio&#44; se comprob&#243; un descenso de la calciuria aunque sin normalizarse&#44; lo que suger&#237;a que el incremento en la absorci&#243;n intestinal de calcio era un mecanismo que explicaba&#44; al menos en parte&#44; la hipercalciuria observada en estos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; En 1993&#44; se demostr&#243; que en estos exist&#237;a un incremento en el n&#250;mero de receptores de la vitamina D &#40;VDR&#41; del intestino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; lo que favorec&#237;a un aumento de la capacidad funcional de los complejos calcitriol-VDR que explicaba&#44; por ende&#44; el incremento en el transporte intestinal de calcio previamente descrito&#46; Adem&#225;s&#44; Yao et al&#46; comprobaron que&#44; en estos animales&#44; exist&#237;a una respuesta incrementada de los VDR a m&#237;nimas dosis de calcitriol&#44; lo que implica que no eran necesarios niveles muy elevados del mismo para amplificar su respuesta e incrementar sobremanera la calciuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Como hemos indicado m&#225;s arriba&#44; cuando las ratas eran sometidas a una dieta baja en calcio&#44; se reduc&#237;a la excreci&#243;n urinaria de calcio&#44; pero esta a&#250;n era superior a la ingesta diet&#233;tica&#44; lo que suger&#237;a&#44; adem&#225;s&#44; otro componente patog&#233;nico&#46; En efecto&#44; Krieger et al&#46; mostraron que ese incremento de la sensibilidad al calcitriol se expresaba&#44; asimismo&#44; en los huesos de esos animales induciendo una mayor resorci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; con lo que parec&#237;a demostrarse que el hueso juega&#44; asimismo&#44; un papel en el desarrollo de la hipercalciuria&#46; De este modo&#44; Bushinsky et al&#46; demostraron en estos animales sometidos a una dieta baja en calcio&#44; que el bisfosfonato alendronato reduc&#237;a la calciuria a un nivel por debajo del correspondiente a la ingesta diet&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s tarde&#44; se comprob&#243; que en las ratas hipercalci&#250;ricas existe&#44; asimismo&#44; un defecto en la reabsorci&#243;n tubular renal de calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Este hecho se ha atribuido a una activaci&#243;n del receptor sensible a calcio &#40;CaR&#41; que suprimir&#237;a la actividad del canal de potasio sensible a calcio &#40;ROMK&#41; en la rama ascendente del asa de Henle<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Al menguar el gradiente el&#233;ctrico en la luz tubular dada la menor concentraci&#243;n de potasio&#44; se reducir&#237;a la absorci&#243;n de calcio por la v&#237;a paracelular&#44; como ocurre en el s&#237;ndrome de Bartter&#46; Este mecanismo es el que se ha involucrado en la &#171;hipocalcemia hipercalci&#250;rica familiar&#187;&#44; causada por mutaciones de ganancia de funci&#243;n en el gen que codifica el receptor sensible a calcio&#46; Esta entidad se acompa&#241;a&#44; en ocasiones&#44; de hipopotasemia &#40;s&#237;ndrome de Bartter tipo 5&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; las ratas hipercalci&#250;ricas tienen muchos datos en com&#250;n con los humanos con HI&#44; a saber&#44; niveles normales de calcemia&#44; hiperabsorci&#243;n intestinal de calcio&#44; incremento de la resorci&#243;n &#243;sea y un defecto en la reabsorci&#243;n tubular renal de calcio&#46; Adem&#225;s&#44; sus niveles de calcitriol son normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; del mismo modo que la mayor&#237;a de los pacientes con HI&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2004&#44; Favus et al&#46; demostraron que los monocitos perif&#233;ricos de los humanos con HI tienen un incremento del n&#250;mero de VDR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; es decir&#44; lo mismo que se hab&#237;a observado previamente en las ratas hipercalci&#250;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; No obstante&#44; es preciso recordar que unos a&#241;os antes Zerwekh et al&#46; no observaron diferencias en la concentraci&#243;n de VDR&#44; al estudiar fibroblastos de la piel de sujetos con HI absortiva&#44; en relaci&#243;n con el grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Algunos polimorfismos g&#233;nicos implicados</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha descrito que los pacientes con litiasis hipercalci&#250;rica pueden ser portadores de ciertos polimorfismos en algunos genes que codifican determinadas prote&#237;nas involucradas en la reabsorci&#243;n tubular de calcio o fosfato &#40;<span class="elsevierStyleItalic">VDR</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SLC34A1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SLC34A4&#44; CLDN14&#44; CaSR&#44;</span> TRPV6<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&#44; o bien&#44; en la prevenci&#243;n de la precipitaci&#243;n de sales de calcio <span class="elsevierStyleItalic">&#40;CaSR</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MGP</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">OPN&#44; PLAU&#44; UMOD&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">68-70</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se resumen e integran todos los hallazgos implicados en la fisiopatolog&#237;a de la HI que han sido enumerados&#46; Obs&#233;rvese&#44; por tanto&#44; como en algunos casos de HI podr&#237;an sumarse ambos mecanismos&#44; a saber&#44; un incremento de la capacidad funcional de los complejos calcitriol-VDR y la existencia de polimorfismos g&#233;nicos favorecedores de la formaci&#243;n de c&#225;lculos&#46; Queda por determinar si la hiperactividad de los monocitos productores de citocinas descrita en la HI &#40;apartado anterior&#41; est&#225; igualmente relacionada con un incremento de VDR en esas c&#233;lulas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Hipercalciuria e insularidad&#46; El caso de la isla de La Gomera&#46; &#191;Una forma de ser inmunol&#243;gica&#63;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la d&#233;cada de los 90 comprobamos que en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica de la isla de La Gomera &#40;Islas Canarias&#41; exist&#237;a una frecuencia muy elevada de hipercalciuria&#44; una de las m&#225;s altas del mundo &#40;16&#37; frente al 3&#44;8&#37; en el grupo control&#41;&#46; La morfolog&#237;a insular es abrupta y surcada radialmente por barrancos que surgen desde el centro de la isla&#44; con lo que es dif&#237;cil la comunicaci&#243;n entre las distintas zonas de la misma&#46; Se analiz&#243; la prevalencia en distintas poblaciones de la isla y se comprob&#243; que era m&#225;s elevada en las m&#225;s aisladas geogr&#225;ficamente &#40;Valle Gran Rey&#44; 28&#44;4&#37;&#59; Chipude-La Dama&#44; 19&#44;6&#37;&#41; con respecto a Vallehermoso &#40;14&#44;9&#37;&#41; y Hermigua &#40;13&#44;7&#37;&#41;&#44; m&#225;s cercanas a San Sebasti&#225;n &#40;10&#44;6&#37;&#41;&#44; capital insular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Se observ&#243; que el riesgo de padecer hipercalciuria entre los ni&#241;os que ten&#237;an los 4 abuelos originarios de la isla &#40;16&#44;6&#37;&#41; era 2&#44;85 veces superior al de aquellos que no ten&#237;an ning&#250;n abuelo procedente de la misma &#40;7&#44;3&#37;&#41;&#46; Cuando se estudiaron grupos de hermanos se comprob&#243; la presencia de hipercalciuria en el 50&#37; de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Esta mayor frecuencia de hipercalciuria en las zonas m&#225;s alejadas y&#44; por ende&#44; peor comunicadas podr&#237;a tener relaci&#243;n con una mayor frecuencia de endogamia que en las poblaciones mejor comunicadas&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la isla de La Gomera se ha comprobado&#44; hasta principios de este siglo&#44; un &#237;ndice endog&#225;mico &#40;matrimonios entre primos hermanos&#41; que se estima en un 25&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; La hip&#243;tesis fisiopatol&#243;gica de nuestro Grupo que pudiera explicar nuestros hallazgos fue publicada en 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; En el pasado y durante siglos&#44; en la isla existieron unas condiciones sanitarias&#44; econ&#243;micas y nutricionales muy deficientes&#46; Es razonable que solo llegaran a la edad adulta los ni&#241;os mejor nutridos y los que&#44; presuntamente&#44; se defend&#237;an mejor de ciertas infecciones de las que est&#225;n actualmente protegidos gracias a los antibi&#243;ticos y a las vacunas&#46; Es&#44; pues&#44; probable que tuvieran m&#225;s opciones de alcanzar la edad adulta los que podr&#237;amos definir como &#171;fuertes&#187; inmunol&#243;gicos&#46; Nuestra hip&#243;tesis es que los ni&#241;os de La Gomera con HI ser&#237;an descendientes de esos sujetos m&#225;s aptos desde el punto de vista inmunol&#243;gico&#46; Por consiguiente&#44; la insularidad y la alta tasa de consanguinidad asociada&#44; no ser&#237;an la causa sino la forma de perpetuar esas condiciones inmunol&#243;gicas favorecedoras de los sujetos que sobreviv&#237;an<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; &#191;Esa aptitud era debida a un exceso de VDR favorecido por la consanguinidad&#44; similar a lo descrito en las ratas hipercalci&#250;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#63; &#191;Es la HI la expresi&#243;n de una forma de ser inmunol&#243;gica&#63; No debe olvidarse que la vitamina D es un modulador del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; &#191;Un incremento de la capacidad funcional de los complejos calcitriol-VDR era beneficioso para facilitar la supervivencia de esos ni&#241;os&#63; No obstante&#44; esa condici&#243;n de superior aptitud inmunol&#243;gica no ser&#237;a aplicable a todo tipo de infecciones puesto que&#44; como se ha indicado antes&#44; la frecuencia de IVU es mucho m&#225;s elevada en ni&#241;os con HI que en la poblaci&#243;n control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10&#44;14-17</span></a>&#46; Los conceptos mencionados pueden esconder mecanismos epigen&#233;ticos&#44; es decir&#44; modificaciones en la expresi&#243;n de genes que no obedecen a una alteraci&#243;n de la secuencia del ADN y que establecen una relaci&#243;n entre las influencias gen&#233;ticas y ambientales que determinan un fenotipo&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el tema&#44; se ha descrito una alta incidencia de urolitiasis y&#47;o hipercalciuria en otras poblaciones insulares como las islas Fidji<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">76-78</span></a>&#44; Puerto Rico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> o Islandia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Rudan et al&#46; investigaron la susceptibilidad para padecer nefrolitiasis en los pobladores de 3 islas croatas&#46; Se estim&#243; el coeficiente medio de endogamia &#40;F&#41; de cada poblaci&#243;n&#46; La prevalencia de c&#225;lculos renales era del 1&#44;5&#37; en el grupo de pueblos con un coeficiente F bajo&#44; del 2&#44;3&#37; en el grupo con un coeficiente F moderado y del 5&#44;4&#37; en el grupo con un coeficiente F elevado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Falta por saber&#44; especialmente&#44; si en lugares en los que en el pasado fue habitual la consanguinidad son m&#225;s frecuentes&#44; adem&#225;s&#44; ciertos polimorfismos favorecedores de litiasis&#44; como se ha indicado previamente&#46; En el caso de La Gomera&#44; el polimorfismo encontrado est&#225; ubicado en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC34A3</span> &#40;9q33&#46;2&#8211;34&#46;2&#41; que codifica el transportador de fosfato NPT2c y que es responsable del 15&#37; de la reabsorci&#243;n proximal de fosfato<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;70</span></a>&#46; Mutaciones en este gen originan el cuadro denominado &#171;raquitismo hipofosfat&#233;mico con hipercalciuria&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Este dato explicar&#237;a&#44; por ejemplo&#44; la p&#233;rdida renal de fosfato descrita en algunos pacientes con HI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En el caso de Islandia&#44; el polimorfismo descrito est&#225; ubicado en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CLDN14</span> que est&#225; involucrado en la reabsorci&#243;n tubular de calcio en la rama ascendente del asa de Henle<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">La densidad mineral &#243;sea&#46; La hipocitraturia asociada</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En p&#225;rrafos precedentes se ha indicado que la osteopenia propia de los pacientes liti&#225;sicos con HI fue descrita por Alhava et al&#46; en 1976<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; confirmada por otros autores en los a&#241;os 80<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a> y relacionada con un incremento de la resorci&#243;n &#243;sea ligada a una mayor producci&#243;n de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">45-47</span></a>&#44; PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y&#47;o calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; Esta acci&#243;n resortiva incrementada estar&#237;a relacionada con una mayor sensibilidad al calcitriol&#44; como se ha descrito en las ratas hipercalci&#250;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pocos casos de HI en los que se han realizado biopsias &#243;seas se observ&#243; un incremento de la actividad osteocl&#225;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; No obstante&#44; en algunas series&#44; se ha descrito una reducci&#243;n de la actividad osteobl&#225;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; que se ha atribuido al infrecuente d&#233;ficit de fosfato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> o a un cierto grado de &#171;hipoparatiroidismo funcional&#187; en algunos de estos pacientes &#40;bajo remodelado&#41;&#44; al exhibir niveles de calcemia cerca del l&#237;mite alto de la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Heilberg et al&#46; estudiaron muestras procedentes de biopsias &#243;seas realizadas a 36 pacientes adultos con HI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Observaron&#44; en relaci&#243;n con los controles&#44; una alta expresi&#243;n del ligando de uni&#243;n al receptor activador del factor nuclear kappaB &#40;NF-&#954;B&#41; &#40;RANKL&#41;&#44; lo que sugiere que el incremento en la resorci&#243;n &#243;sea presente en los pacientes con HI ser&#237;a mediado por este p&#233;ptido&#46; La expresi&#243;n de IL-1 y del factor de crecimiento fibrobl&#225;stico b&#225;sico &#40;bFGF&#41; fue similar a la de los controles&#46; En raz&#243;n a esos resultados&#44; esos autores consideran que la alta expresi&#243;n de citocinas descrita previamente en pacientes con HI podr&#237;a no tener una relaci&#243;n causal en la p&#233;rdida de densidad mineral &#243;sea previamente descrita&#46; A partir de estos resultados&#44; Heilberg et al&#46; consideran que lo primario en la fisiopatolog&#237;a de la HI ser&#237;a el incremento ya descrito de los VDR que&#44; al favorecer un aumento de la capacidad funcional de los complejos calcitriol-VDR&#44; adem&#225;s de incrementar la absorci&#243;n intestinal de calcio&#44; podr&#237;a estimular la expresi&#243;n &#243;sea de RANKL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el &#225;mbito pedi&#225;trico&#44; nuestro Grupo describi&#243; por primera vez que el valor Z de la densidad mineral &#243;sea &#40;Z-DMO&#41; era menor de &#8722;1 en el 30&#44;1&#37; de los ni&#241;os estudiados con HI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En un estudio posterior&#44; comprobamos la existencia de un valor de Z-DMO menor de &#8722;1 en la columna lumbar en el 42&#44;5&#37; de un grupo de ni&#241;as y en el 47&#44;5&#37; de sus madres &#40;columna lumbar y&#47;o cuello femoral&#41; con las que compart&#237;an el incremento en la calciuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro Grupo cuantific&#243;&#44; asimismo&#44; algunos marcadores &#243;seos para intentar confirmar el mecanismo resortivo en los pacientes pedi&#225;tricos con HI&#46; As&#237;&#44; en los ni&#241;os con densidad mineral &#243;sea normal se observ&#243; una correlaci&#243;n directa entre los niveles de osteocalcina &#40;marcador de formaci&#243;n &#243;sea&#41; y los de fosfatasa &#225;cida tartrato-resistente &#40;marcador de resorci&#243;n&#41;&#46; Esta relaci&#243;n desaparec&#237;a en los ni&#241;os osteop&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un trabajo posterior&#44; estudiamos dos marcadores de resorci&#243;n m&#225;s sensibles&#44; la desoxipiridinolina &#40;DPir&#41; y la fracci&#243;n telopept&#237;dica C-terminal del col&#225;geno en orina &#40;CrossLaps o CTx&#41;&#46; Los ni&#241;os con HI&#44; con o sin osteopenia&#44; mostraron valores significativamente m&#225;s elevados de los cocientes DPir&#47;Cr y CrossLaps&#47;Cr que los controles&#46; En cambio&#44; los niveles de osteocalcina solo fueron significativamente m&#225;s elevados en aquellos pacientes que ten&#237;an una densidad mineral &#243;sea normal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Estos datos confirmar&#237;an que en los ni&#241;os con HI existe un incremento de la actividad osteocl&#225;stica y que aquellos con densidad mineral &#243;sea normal ser&#237;an aquellos con una respuesta osteobl&#225;stica adecuada compensatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; es dif&#237;cil explicar la raz&#243;n por la que algunos pacientes con HI a lo largo de la evoluci&#243;n&#44; generalmente en la adolescencia&#44; normalizan la calciuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y reducen la citraturia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">88-90</span></a>&#46; En nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica hemos observado&#44; adem&#225;s&#44; que en algunas de las familias de ni&#241;os con HI&#44; algunos de sus padres con urolitiasis tienen hipocitraturia y normolciuria&#46; En dos estudios longitudinales&#44; nuestro Grupo ha observado que en muchos pacientes&#44; tanto en la adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> como en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; se produce una cierta recuperaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;catch-up&#41;</span> espont&#225;nea de la densidad mineral &#243;sea&#46; Para formar hueso es necesario el concurso de &#225;lcalis&#46; No debe olvidarse que el hueso es la mayor reserva de sales alcalinas del organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;93</span></a>&#46; Nuestra hip&#243;tesis es que la hipocitraturia tard&#237;a observada en la HI ser&#237;a un signo indirecto de la existencia de una mayor actividad osteobl&#225;stica que precisar&#237;a&#44; adem&#225;s de mayores cantidades de calcio &#40;se normaliza la calciuria&#41; y fosfato&#44; el concurso de cantidades suplementarias de &#225;lcalis&#46; Es conocido que el citrato filtrado se reabsorbe en el t&#250;bulo proximal para producir nuevo bicarbonato gracias a la existencia de la anhidrasa carb&#243;nica&#44; tanto luminal como intracelular&#46; En resumen&#44; la reabsorci&#243;n proximal de citrato estar&#237;a incrementada cuando existe una mayor actividad &#243;sea&#46; Podr&#237;a ser esta una explicaci&#243;n para la hipocitraturia tard&#237;a observada en algunos de estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Consideraciones gen&#233;ticas &#191;Anomal&#237;a metab&#243;lica o enfermedad&#63;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1874&#44; Clubbe dirigi&#243; una carta al editor de la revista <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span> en la que mencionaba que hab&#237;a atendido una familia en la que 5 de sus miembros hab&#237;an padecido c&#225;lculos urinarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Tuvo que pasar casi un siglo hasta que Resnick et al&#46; describieron una mayor frecuencia de urolitiasis en los 625 padres y hermanos de 106 sujetos propensos a la formaci&#243;n de c&#225;lculos de oxalato de calcio&#44; en comparaci&#243;n con los 576 familiares de los c&#243;nyuges de los probandos&#46; Los autores descartaron una herencia monog&#233;nica y formularon la hip&#243;tesis de que la tendencia a formar c&#225;lculos renales de oxalato de calcio est&#225; regulada por un sistema polig&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; En 1979&#44; Coe et al&#46; estudiaron los familiares de 9 pacientes con HI que hab&#237;an eliminado c&#225;lculos de oxalato c&#225;lcico y comprobaron la existencia de HI en 26 de los 76 familiares estudiados&#44; sin diferencias en la edad y el sexo&#59; adem&#225;s&#44; el 43&#37; de los familiares en primer grado ten&#237;an HI&#46; Los autores sugirieron que se trataba de una herencia autos&#243;mica dominante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; Posteriormente&#44; varios trabajos insistieron en el car&#225;cter gen&#233;tico polig&#233;nico de la HI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;96-98</span></a>&#46; En efecto&#44; los estudios dirigidos a buscar un &#250;nico gen causal de la HI han sido infructuosos tanto con respecto a genes desconocidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">99-101</span></a> como a los ya conocidos relacionados de alguna forma con el metabolismo del calcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">102-104</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra opini&#243;n&#44; la HI es una &#171;anomal&#237;a metab&#243;lica&#187; o&#44; mejor&#44; una caracter&#237;stica metab&#243;lica constitutiva que se hereda como el color de la piel&#44; el n&#250;mero de dedos de la mano o la talla final&#46; En este sentido&#44; lo que los pacientes con HI heredar&#237;an es la disponibilidad de tener en sus c&#233;lulas un mayor n&#250;mero de VDR que aquellas personas con calciurias normales&#46; Por esta raz&#243;n&#44; no se puede considerar una enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">sensu stricto</span> aunque pueda predisponer en algunos casos a la formaci&#243;n de c&#225;lculos renales&#44; a la aparici&#243;n de infecciones urinarias y al desarrollo de osteoporosis a largo plazo&#46; Adem&#225;s&#44; muchas personas transmiten la condici&#243;n a su descendencia pero son asintom&#225;ticas&#44; no forman c&#225;lculos ni tienen reducci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea&#46; Esta es la raz&#243;n fundamental por la que el uso de tratamiento farmacol&#243;gico debe ser seleccionado&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Diagn&#243;stico&#44; seguimiento y tratamiento</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una calciuria en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h superior a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a en pacientes continentes es el criterio aceptado para el diagn&#243;stico de hipercalciuria&#46; Para confirmarlo debe repetirse esa determinaci&#243;n o cuantificar el cociente calcio&#47;creatinina en orina aislada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En un ambiente familiar de hipercalciuria y&#47;o litiasis renal pueden obviarse o retrasarse las determinaciones sangu&#237;neas puesto que&#44; habitualmente&#44; ser&#225;n normales&#46; No obstante&#44; para confirmar que una hipercalciuria se trata de una HI&#44; deben ser normales los niveles de calcemia&#44; PTH intacta&#44; iones &#40;incluido el cloro&#41; y equilibrio &#225;cido base&#46; En el seguimiento&#44; para simplificar el manejo de los pacientes con HI se ha postulado determinar calcio&#44; citrato y creatinina en orina aislada en dos momentos del d&#237;a&#44; a saber&#44; antes de la cena y en la primera orina de la ma&#241;ana&#44; por lo que no ser&#237;a necesario recoger orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; Si el cociente calcio&#47;citrato en cualquiera de las dos orinas es superior a 0&#44;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mg existe riesgo de cristalizaci&#243;n urinaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">106&#44;107</span></a>&#46; Con esa metodolog&#237;a se ha demostrado que las concentraciones urinarias de calcio y del cociente calcio&#47;citrato se modifican a lo largo del d&#237;a de tal modo que las orinas formadas durante la noche son las m&#225;s lit&#243;genas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; En la adolescencia ocurre&#44; en ocasiones&#44; que se reducen al mismo tiempo la calciuria y la citraturia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">88-90</span></a>&#44; con lo que el riesgo lit&#243;geno puede ser menor de 0&#44;33 dada la reducci&#243;n de la calciuria&#44; a pesar de la hipocitraturia&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que&#44; como hemos razonado previamente&#44; la HI es una anomal&#237;a metab&#243;lica y no una enfermedad&#44; debe insistirse inicialmente en el tratamiento diet&#233;tico estimulando la ingesta de agua&#44; frutas &#40;sobre todo&#44; c&#237;tricos&#41;&#44; verduras&#44; pescado azul &#40;por su riqueza en &#225;cidos grasos &#969;-3&#41; y cereales integrales &#40;por su riqueza en fitato&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; debe evitarse el abuso de sal y prote&#237;nas&#46; El tratamiento farmacol&#243;gico debe reservarse para dos circunstancias&#46; En primer lugar&#44; cuando existen datos cl&#237;nicos marcados como disuria mantenida&#44; hematuria macrosc&#243;pica frecuente&#44; o bien&#44; c&#243;licos nefr&#237;ticos de repetici&#243;n&#46; En segundo lugar&#44; cuando en la ecograf&#237;a se observan c&#225;lculos o nefrocalcinosis&#46; Incluso&#44; ante la presencia de microc&#225;lculos&#44; podr&#237;a estar indicado el tratamiento diet&#233;tico&#44; al menos durante un a&#241;o&#44; para observar la evoluci&#243;n&#46; Aunque los detalles terap&#233;uticos quedan fuera del objetivo de esta revisi&#243;n&#44; se dispone de un producto comercializado a base de fitato &#40;Broken&#174;&#41; y de 3 tipos de f&#225;rmacos&#44; a saber&#44; tiazidas&#44; citrato pot&#225;sico y bisfosfonatos&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comentario especial merece la densidad mineral &#243;sea&#46; Como hemos indicado antes&#44; tanto en la adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> como en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a> se produce una cierta recuperaci&#243;n espont&#225;nea de la densidad mineral &#243;sea&#46; En un estudio longitudinal&#44; nuestro Grupo observ&#243; que&#44; al menos en ni&#241;os&#44; la mejor&#237;a de la densidad mineral &#243;sea estaba m&#225;s relacionada con el incremento de la masa corporal que con el uso de tiazidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; En el momento actual la realizaci&#243;n de la densitometr&#237;a &#243;sea en ni&#241;os con HI parece indicada&#44; especialmente&#44; en los casos de fracturas o de dolores &#243;seos marcados&#46; Esta postura es la opuesta a la que se deber&#237;a fomentar en ancianos con HI y&#47;o urolitiasis&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos de los trabajos referidos en esta revisi&#243;n fueron financiados por la Consejeria de Educaci&#243;n&#44; Cultura y Deportes del Gobierno de Canarias &#40;B&#46;O&#46;C&#46; de la Resoluci&#243;n de concesi&#243;n&#58; n&#176; 110 &#91;17&#47;08&#47;93&#93;&#41;&#44; el Excmo&#46; Cabildo Insular de La Gomera &#40;fecha de la Resoluci&#243;n&#58; 29&#47;12&#47;94&#41; y por el Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria &#40;FIS&#41; &#40;N&#250;mero del proyecto&#58; 98&#47;1179&#41;&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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