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son unos corp&#250;sculos que pueden ser liberados de casi cualquier c&#233;lula eucariota durante su activaci&#243;n y apoptosis celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Durante las &#250;ltimas d&#233;cadas se ha demostrado que las MV derivadas del endotelio &#40;MVE&#41; son marcadores sangu&#237;neos &#250;tiles para diferentes situaciones patol&#243;gicas&#44; como la inflamaci&#243;n vascular &#40;aguda o cr&#243;nica&#41; y la disfunci&#243;n endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; muchos estudios han mostrado que las MVE circulantes pueden fusionarse con distintas c&#233;lulas&#44; como las c&#233;lulas endoteliales y los leucocitos&#44; suministrando componentes de sus c&#233;lulas parentales a las c&#233;lulas diana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La medici&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de MVE puede aportar informaci&#243;n relevante tanto en sujetos sanos como en pacientes&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Normalmente&#44; el recuento de MVE aumenta despu&#233;s de la inducci&#243;n de disfunci&#243;n endotelial aguda o cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los mecanismos por los que se generan o movilizan estas part&#237;culas no son del todo conocidos y se han postulado como reguladores intermedios varios factores de crecimiento y citosinas&#44; tales como el factor de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han reportado la asociaci&#243;n entre ERC y MV circulantes&#44; mostrando cambios en los niveles de MV en suero&#44; seg&#250;n el estadio de ERC o el tipo de terapia sustitutiva renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los estudios centrados en MVE circulantes y ERC han obtenido datos contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Tampoco se ha analizado si los f&#225;rmacos de uso com&#250;n en ERC y que act&#250;an sobre la funci&#243;n endotelial &#40;estatinas y antiagregantes&#41; tienen alg&#250;n efecto en la regulaci&#243;n de estos biomarcadores&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los productos avanzados de oxidaci&#243;n de prote&#237;nas &#40;AOPP&#41; son una familia de prote&#237;nas oxidadas que contienen ditirosina&#44; que se generan durante el estr&#233;s oxidativo&#44; medibles en plasma y que son &#250;tiles como marcador temprano de da&#241;o tisular oxidativo&#46; Tambi&#233;n se han descrito como mediadores activos de la inflamaci&#243;n asociada con el estado ur&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio fue analizar el efecto que tiene el uso de estatinas y antiagregantes plaquetarios &#40;AP&#41; sobre las MVE circulantes y la expresi&#243;n de marcadores s&#233;ricos de disfunci&#243;n endotelial&#44; estr&#233;s oxidativo e inflamaci&#243;n como AOPP y VEGF en una cohorte de pacientes con ERC&#46; As&#237; mismo&#44; analizar su relaci&#243;n con otros factores de riesgo CV &#40;FRCV&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un estudio transversal a partir de 41 pacientes con ERC&#46; Se excluy&#243; a los pacientes con historia de enfermedades autoinmunes como lupus&#44; vasculitis o glomerulonefritis con signos de actividad en el sedimento urinario&#46; El grupo control estaba formado por 8 voluntarios sanos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue aprobado por el comit&#233; de &#233;tica e investigaci&#243;n cl&#237;nica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda y todos los participantes proporcionaron su consentimiento por escrito antes de su inclusi&#243;n&#46; Los datos demogr&#225;ficos&#44; de laboratorio est&#225;ndar &#40;nivel de colesterol total &#91;CT&#93; y fracciones&#44; &#225;cido &#250;rico&#44; creatinina s&#233;rica&#44; etc&#46;&#41; y tratamiento farmacol&#243;gico se recogieron de los historia cl&#237;nica electr&#243;nica estructurada &#40;Nefrolink<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Sistema de informaci&#243;n renal Versi&#243;n 4&#46;5&#46;2017&#46;5&#46; Fresenius Medical Care y Selene<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Siemens&#41;&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Recolecci&#243;n de sangre&#44; aislamiento y an&#225;lisis por citometr&#237;a de flujo de microves&#237;culas endoteliales</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se extrajeron muestras de sangre con una aguja de calibre 21 G despu&#233;s de aplicar un torniquete ligero&#46; Se descartaron los primeros 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#44; se recogi&#243; la sangre en tubos con citrato tris&#243;dico al 3&#44;2&#37; &#40;Becton Dickinson &#91;BD&#93;&#44; Plymouth&#44; Reino Unido&#41;&#46; Veinte minutos despu&#233;s de la recogida&#44; se centrifug&#243; el plasma a 1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; sin freno&#44; durante 20 min a temperatura ambiente&#46; El plasma se centrifug&#243; adicionalmente durante 2 min a 13&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g para obtener plasma pobre en plaquetas&#44; de acuerdo con el m&#233;todo desarrollado anteriormente con modificaciones menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Se congelaron instant&#225;neamente al&#237;cuotas de plasma y se almacenaron a &#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta su uso&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracterizaci&#243;n de los MVE se realiz&#243; como se ha descrito previamente en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> utilizando citometr&#237;a de flujo &#40;Beckman Coulter Cytomic FC 500&#44; CoulterInc&#44; Fullerton&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; con el software CXP &#40;Beckman Coulter&#41;&#46; De acuerdo con el diagrama de detector de dispersi&#243;n lateral vs&#46; detector de dispersi&#243;n frontal&#44; se consideraron MV aquellos eventos con un tama&#241;o entre 0&#44;5-1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#46; Este sistema se estableci&#243; previamente en un experimento de estandarizaci&#243;n utilizando esferas fluorescentes calibradas con tama&#241;os que var&#237;an desde 0&#44;1 hasta 1&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m &#40;SPHERO &#8482; Flow Cytometry Nano Fluorescent Size Standard Kit&#44; Spherotech&#44; Lake Forest&#44; IL&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Para la caracterizaci&#243;n de las MVE plasm&#225;ticas se realiz&#243; un etiquetado triple fluorescente&#46; Se incubaron 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de plasma pobre en plaquetas con anticuerpo anti-CD31 monoclonal marcado con isotiocianato de fluoresce&#237;na &#40;BD Pharmingen&#44; San Diego&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; anticuerpo monoclonal anti-CD42b &#40;Abcam&#44; Cambridge&#44; MA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; de Peridinin Chlorophyll Protein Complex&#44; y kits de ficoeritrina-anexina V &#40;BD Pharmingen&#44; San Diego&#44; California&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; en tamp&#243;n de uni&#243;n de anexina V &#40;HEPES 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#44; pH 7&#44;4&#44; NaCl 140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#44; CaCl2 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#41; siguiendo las instrucciones del fabricante del kit de anexina&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para identificar las MV unidas a anticuerpos monoclonales espec&#237;ficos de c&#233;lulas&#44; las MV fueron incubadas con concentraciones id&#233;nticas de anticuerpos de control isot&#237;pico para establecer el umbral&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo se definieron como eventos CD31&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#47;CD42b&#8211;&#44; debido a que las MV derivadas de c&#233;lulas endoteliales y de plaquetas expresan CD31 pero solo estas &#250;ltimas tambi&#233;n manifiestan CD42b&#46; El n&#250;mero absoluto de MVE por microlitro se cuantific&#243; de acuerdo con las especificaciones del fabricante usando gr&#225;nulos de recuento celular para citometr&#237;a de flujo &#40;Beckman Coulter Inc&#44; Fullerton&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Productos avanzados de oxidaci&#243;n de prote&#237;nas y factor de crecimiento endotelial vascular</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de AOPP se midi&#243; en muestras de plasma en ayunas recogidos en tubos con etilendiaminotetraac&#233;tico &#40;EDTA&#41; y se mantuvieron congeladas a &#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; La concentraci&#243;n de AOPP se midi&#243; mediante Western-Blot utilizando el kit de detecci&#243;n de oxidaci&#243;n de prote&#237;nas Oxy Blot&#8482;&#44; n&#250;mero de cat&#225;logo&#44; S7150&#44; Millipore &#40;Merck&#44; KGaA&#44; Alemania&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de VEGF se analizaron en suero mediante ELISA utilizando el kit Quantikine VEGF ELISA &#40;R &#38; D Systems&#44; Minneapolis&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis estad&#237;sticos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados se expresan como porcentaje&#44; mediana y rango o rango intercuart&#237;lico &#40;RIC&#41;&#44; excepto donde se indique lo contrario&#46; Las diferencias entre los grupos se evaluaron por el test de la chi al cuadrado&#44; el test exacto de Fisher&#44; Kruskal-Wallis&#44; el test de los rangos con correcci&#243;n de Bonferroni o ANOVA&#44; seg&#250;n las variables estudiadas &#40;an&#225;lisis post hoc realizados con test de Tukey&#41;&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis de regresi&#243;n lineal para determinar el nivel de MVE seg&#250;n tomen estatinas o antiagregantes&#44; ajustado para niveles de CT&#44; indicando el valor &#946; y su intervalo de confianza &#40;IC&#41; del 95&#37;&#46; Las diferencias se consideraron significativas cuando los valores de p fueron inferiores a 0&#44;05&#46; Todos los an&#225;lisis se realizaron con software SSPS v 15&#46;0 &#40;Spss Inc&#46; Chicago&#44; IL&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; y Stata &#40;StataCorp 2015&#46; Stata Statistical Software&#58; Release 14&#46; College Station&#44; TX&#58; StataCorp LP&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizaron las muestras de 41 pacientes&#44; la mediana de edad fue de 51&#44;5 a&#241;os &#40;RIC 42&#44;5-72&#44;5&#41;&#44; un 39&#37; de los pacientes eran diab&#233;ticos&#44; un 85&#44;4&#37; hipertensos y un 9&#44;8&#37; presentaban antecedente de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa m&#225;s frecuente de ERC de la poblaci&#243;n estudiada fue la nefropat&#237;a diab&#233;tica con un 39&#37;&#44; seguida por otras causas o no filiada con un 19&#37;&#44; enfermedad poliqu&#237;stica con un 14&#44;6&#37;&#44; enfermedad glomerular con un 14&#44;6&#37; y vascular con un 12&#44;2&#37;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana del filtrado glomerular estimado &#40;FGe&#41; mediante la ecuaci&#243;n Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration &#40;CKD-EPI&#41; fue de 31&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#44; &#40;48&#44;8&#37; con un FGe &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 ml&#47;min&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento farmacol&#243;gico&#44; la mayor&#237;a de los pacientes recib&#237;an inhibidor de la enzima conversora de angiotensina &#40;IECA&#41; o antagonistas de los receptores de la angiotensina ii &#40;ARA-II&#41; &#40;78&#37;&#41;&#44; estatinas &#40;48&#44;8&#37;&#41; y AP &#40;14&#44;3&#37;&#41;&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Niveles de microves&#237;culas endoteliales en la enfermedad renal cr&#243;nica</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Detectamos un aumento en las MVE circulantes en los pacientes con ERC en comparaci&#243;n con los controles &#40;171&#44;1 MVE&#47;&#956;l vs&#46; 68&#44;3 MVE&#47;&#956;l&#44; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; sin presentar ninguna correlaci&#243;n entre el FGe y la cantidad de MVE circulantes&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al analizar la poblaci&#243;n con ERC&#44; no encontramos diferencias en funci&#243;n del tratamiento recibido&#44; para IECA&#47;ARA-II&#44; diur&#233;ticos&#44; betabloqueantes&#44; ni eritropoyetina&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo la asociaci&#243;n de estatina y AP disminuye significativamente la cantidad de MVE&#46; Los niveles para cada grupo fueron&#58; sin tratamiento &#40;ST&#41; 225&#44;55 MVE&#47;&#956;l &#40;119&#44;11-304&#44;88&#41;&#59; estatina 169&#44;33 MVE&#47;&#956;l &#40;86&#44;9-271&#44;56&#41;&#59; AP 138&#44;33 MVE&#47;&#956;l &#40;102&#44;44-181&#44;11&#41;&#59; estatina y AP 93&#44;11 MVE&#47;&#956;l &#40;63&#44;11-160&#44;22&#41;&#44; con una p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 seg&#250;n el test de Kruskal-Wallis&#46; El an&#225;lisis post hoc con el test de los rangos con correcci&#243;n de Bonferroni solo indica diferencias estad&#237;sticamente significativas entre el grupo de estatina y AP vs&#46; el de ST p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se describen las caracter&#237;sticas basales seg&#250;n el tratamiento recibido&#46; Los pacientes en tratamiento con estatina o AP eran mayores&#44; ten&#237;an un mayor porcentaje de diabetes mellitus &#40;DM&#41; y ten&#237;an niveles de colesterol s&#233;rico total &#40;CT&#41; m&#225;s bajos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No pudimos realizar un suban&#225;lisis con la poblaci&#243;n diab&#233;tica debido a que la mayor&#237;a recib&#237;a tratamiento con estatina o AP&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Encontramos una asociaci&#243;n positiva entre recuento de MVE y niveles de CT&#46; Aquellos pacientes con un CT &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl tratados con estatinas presentaban niveles m&#225;s bajos de MVE &#40;191&#44;0 MVE&#47;&#956;l vs&#46; 119&#44;8 MVE&#47;&#956;l&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;032&#41;&#46; Mediante regresi&#243;n lineal se identific&#243; que los pacientes en tratamiento con estatinas o AP tuvieron menores niveles circulantes de MVE&#44; independientemente de los niveles de s&#233;ricos de CT &#40;&#946; &#61; &#8211;46&#44;02&#44; IC &#8211;88&#44;59 a &#8211;3&#44;46&#41;&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la edad&#44; encontramos una correlaci&#243;n negativa entre la edad y los niveles de MVE &#40;test de Spearman p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; Para eliminar el sesgo producido por la edad estratificamos por terciles y observamos que el uso de estatinas y AP de manera conjunta disminuyen los niveles de MVE&#46; Esta diferencia es solo significativa para el segundo tercil de edad &#40;50-70 a&#241;os&#41;&#44; como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> &#40;test de tendencia K tau &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Factor de crecimiento endotelial vascular y roductos avanzados de oxidaci&#243;n de prote&#237;nas en los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos encontrado diferencias en los niveles s&#233;ricos de VEGF entre los grupos de ERC y control&#46; El tratamiento con estatinas y AP tuvo un efecto sobre los niveles s&#233;ricos de VEGF similar al observado en las MVE circulantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>a&#41;&#44; aunque sin alcanzar significaci&#243;n estad&#237;stica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Objetivamos un aumento en el suero de AOPP en pacientes con ERC en comparaci&#243;n con el grupo control&#44; aunque sin significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;7&#44;51 ng&#47;ml vs&#46; 9&#44;91 ng&#47;ml&#41;&#46; El tratamiento farmacol&#243;gico no mostr&#243; ning&#250;n efecto sobre los niveles serios de AOPP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>b&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discusi&#243;n</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro trabajo describe&#44; por primera vez en pacientes con ERC&#44; la asociaci&#243;n entre los niveles circulantes de MVE&#44; VEGF&#44; AOPP y los f&#225;rmacos habitualmente usados en nuestra poblaci&#243;n&#44; espec&#237;ficamente&#44; el uso de estatinas y AP&#46; Adicionalmente&#44; hemos demostrado un incremento en los niveles circulantes de MVE en pacientes con ERC corroborando el hallazgo previamente descrito por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabemos que los pacientes con ERC son m&#225;s propensos presentar ECV&#44; como se refleja en los estudios epidemiol&#243;gicos previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Existen varios cambios en la estructura y las caracter&#237;sticas funcionales de la pared de la arteria que se han relacionado con la ERC&#44; como la rigidez arterial&#44; la disfunci&#243;n endotelial y una reducci&#243;n en la producci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico &#40;ON&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; A pesar de que los factores de riesgo tradicionales&#44; como la edad&#44; la hipertensi&#243;n arterial y la dislipidemia&#44; est&#225;n asociados cl&#225;sicamente con estas alteraciones&#44; no son capaces de explicar completamente los cambios observados en los pacientes con ERC&#46; Por ello&#44; necesitamos de nuevas hip&#243;tesis que sustenten un modelo fisiopatol&#243;gico integrado y m&#225;s completo&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros autores han descrito niveles elevados de MVE en pacientes con ERC&#44; de forma similar a lo que sucede en otros pacientes de alto riesgo CV con s&#237;ndrome coronario agudo o hipertensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; No conocemos los mecanismos que dan lugar al incremento de las MVE observado en los pacientes con ERC&#46; Para ello&#44; se han propuesto varias hip&#243;tesis fisiopatol&#243;gicas que incluyen el estr&#233;s oxidativo&#44; las citocinas y los lipopolisac&#225;ridos end&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los experimentos de Amabile et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> demostraron que las MVE de los pacientes con ERC de cualquier causa generaban disfunci&#243;n endotelial disminuyendo la generaci&#243;n in vitro de ON y afectando a la relajaci&#243;n en la pared arterial sana dependiente de ON y guanos&#237;n monofosfato c&#237;clico&#46; Por lo tanto&#44; las MVE podr&#237;an ser m&#225;s un agente efector que un biomarcador alternativo de da&#241;o endotelial en la ECV asociada a la ERC y de este modo podr&#237;a convertirse una diana terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de las estatinas en la formaci&#243;n de las MVE ha sido testado previamente con resultados contradictorios&#46; Probablemente&#44; esto se deba a la complejidad de los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que envuelven la ECV y los efectos de factores de confusi&#243;n como la edad&#44; el sexo y la comorbilidad asociada&#46; En estudios previos se describe que la atorvastatina disminuye los niveles de MVE circulantes en pacientes con miocardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; independientemente de los niveles de CT y sus fracciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; datos que han sido refrendados en nuestro an&#225;lisis&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el ensayo cl&#237;nico de la protecci&#243;n card&#237;aca y renal &#40;SHARP&#41; demostr&#243; que la terapia con estatinas modifica los eventos ateroescler&#243;ticos en pacientes con ERC&#44; independientemente de los niveles s&#233;ricos de CT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; lo que sugiere un efecto pleiotr&#243;pico de estos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios in vitro de nuestro grupo han demostrado previamente que la adici&#243;n de atorvastatina disminuye la producci&#243;n de las especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41; inducidas por el indoxil sulfato en las c&#233;lulas endoteliales de vena de cord&#243;n umbilical &#40;HUVEC&#41; &#40;datos no publicados&#41; que apoyan la hip&#243;tesis previa de la existencia de efectos pleiotr&#243;picos de las estatinas sobre las c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados aqu&#237; presentados plantean la posible existencia de otros mecanismos pleiotr&#243;picos de la estatina sobre la pared vascular&#44; en este caso mediado por las MVE&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos antiagregantes tambi&#233;n han demostrado modificar la cantidad de MVE circulantes en varios escenarios cl&#237;nicos y experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En este sentido&#44; Bulut et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> demostraron que el tratamiento con &#225;cido acetilsalic&#237;lico reduce el n&#250;mero de MVE circulantes en pacientes con enfermedad coronaria aguda por un mecanismo desconocido&#46; Es conocido que la aspirina mejora la funci&#243;n endotelial vascular&#44; por mecanismos independientes de la ciclooxigenasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; y es discutible si esto podr&#237;a ejercer efectos cardioprotectores adicionales m&#225;s all&#225; de los atribuidos a la actividad antitromb&#243;tica&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que las MVE pueden inducir directamente disfunci&#243;n endotelial&#44; el efecto reductor de la aspirina sobre las MVE circulantes podr&#237;a explicar el mecanismo de protecci&#243;n endotelial de este f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mediadores inflamatorios&#44; tales como el factor de necrosis tumoral &#945;&#44; la interleucina-1&#946; y la trombina&#44; impulsan la generaci&#243;n de MVE y se cree que estas MV act&#250;an de forma paracrina&#44; induciendo una inflamaci&#243;n vascular adicional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Se sabe que el VEGF&#44; uno de los principales mediadores de la angiog&#233;nesis&#44; tiene potentes efectos de movilizaci&#243;n en c&#233;lulas endoteliales progenitoras&#46; Sin embargo&#44; su efecto sobre los niveles circulantes de MVE es controvertido&#46; Las MVE han demostrado alterar la angiog&#233;nesis en una serie de situaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y son adem&#225;s promotores de la generaci&#243;n de VEGF en algunos subtipos celulares&#44; como la c&#233;lula tubular renal &#40;datos descritos por Fernandez-Mart&#237;nez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra serie&#44; hemos reportado que el tratamiento con agentes antiplaquetarios y estatinas disminuye los niveles s&#233;ricos de VEGF&#44; sin correlaci&#243;n con niveles de MVE&#46; Por ello&#44; en este estudio no podemos aclarar si ambos fen&#243;menos est&#225;n relacionados o son mecanismos fisiopatol&#243;gicos independientes&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; observamos un aumento en el estado de estr&#233;s oxidativo estimado por las concentraciones circulantes de AOPP en pacientes con ERC&#46; El estr&#233;s oxidativo&#44; definido como una alteraci&#243;n del equilibrio entre la generaci&#243;n de oxidantes y la actividad de los sistemas antioxidantes&#44; desempe&#241;a un papel importante en el desarrollo del s&#237;ndrome inflamatorio asociado con la insuficiencia renal cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Los niveles s&#233;ricos de AOPP han demostrado ser un muy buen marcador del estr&#233;s oxidativo derivado de fagocitos&#44; pero tambi&#233;n son mediadores activos del estado inflamatorio asociado con la uremia&#46; En este sentido&#44; Arsat et al&#46; demostraron que los niveles de AOPP ya est&#225;n aumentados en las primeras etapas de la ERC y aumentan con la progresi&#243;n de la uremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Estudios experimentales indican que los AOPP podr&#237;an aumentar el estr&#233;s oxidativo en el ri&#241;&#243;n y estar implicados en la g&#233;nesis de la glomeruloesclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; De hecho&#44; la administraci&#243;n intravenosa de AOPP en ratas diab&#233;ticas aumenta los AOPP en el ri&#241;&#243;n&#44; promueve inflamaci&#243;n renal&#44; hipertrofia glomerular&#44; sobreexpresi&#243;n de fibronectina y conduce a la albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio&#44; la edad se asocia con disminuci&#243;n de los niveles de MVEs&#44; resultados similares a los ya descritos previamente por algunos grupos de trabajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Eitan et al&#46; sostiene la hip&#243;tesis de que las MVs disminuyen con la edad por aumento de su internalizaci&#243;n en los leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> o que sencillamente&#44; estos niveles bajos de MVEs podr&#237;an reflejar una desaceleraci&#243;n del proceso de recambio debido a un endotelio senescente con menor metabolismo y actividad celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Al analizar el efecto del tratamiento estratificando por edad&#44; observamos que el uso de estatinas y AP guarda correlaci&#243;n con la disminuci&#243;n de los niveles de MVEs siendo significativo en el segundo tercil&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro dato que se debe recalcar es el bajo porcentaje de diab&#233;ticos ST &#40;estatina y AP&#41;&#46; La disminuci&#243;n de MVE circulantes que nosotros observamos en nuestra poblaci&#243;n diab&#233;tica no concuerda con an&#225;lisis reportados previamente acerca de una asociaci&#243;n entre la DM y las complicaciones micro y macrovasculares con un incremento de las MVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Esta discordancia podr&#237;a estar en relaci&#243;n con el efecto del tratamiento con estatina y AP&#44; pero dado que apenas hemos encontrado paciente diab&#233;tico ST &#40;estatina y AP&#41; en nuestra muestra&#44; no podemos profundizar m&#225;s en este aspecto&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio piloto tiene algunas limitaciones&#46; El grupo control est&#225; formado por sujetos sanos de edades no pareadas con las de la poblaci&#243;n a estudio y sin comorbilidad asociada&#44; pero resulta imprescindible incluir estos resultados dada la ausencia de valores de referencia de normalidad para estos factores&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; es importante recalcar la variabilidad de las medidas efectuadas&#44; dado que son medidas no convencionales&#46; Para intentar minimizar este posible error&#44; utilizamos rectas patr&#243;n interensayo&#44; que permiten homogeneizar resultados&#46; Adem&#225;s&#44; determinamos cada muestra por triplicado&#44; utilizando la media de las determinaciones&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo ha demostrado que los pacientes con ERC presentan modificaciones en el recuento de MVE circulantes&#44; niveles de VEGF y AOPP&#46; Adem&#225;s&#44; el uso de estatinas y AP se asocia con una correcci&#243;n de este efecto&#44; indicando la existencia de mecanismos pleiotr&#243;picos de estos f&#225;rmacos sobre la funci&#243;n endotelial en este grupo de pacientes&#46; En la poblaci&#243;n con ERC&#44; la edad tambi&#233;n parece ser un determinante en el n&#250;mero de MVE&#46; Son necesarios m&#225;s estudios que aclaren si las MVE act&#250;an como biomarcadores subrogados o son propiamente efectores de da&#241;o endotelial&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Financiaci&#243;n</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Financiado por Proyecto FIS&#44; Instituto de Salud Carlos III&#46; 2014 Expediente&#58; Q2818018J PI14&#47;00806 y REDInREN RD12&#47;0021&#47;0019 y RD16&#47;009&#47;009 Instituto de Salud Carlos III&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sin tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatina y AP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hombres &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">72&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43&#44;0 &#40;37&#44;5-52&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">54&#44;5 &#40;45&#44;5-71&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">76&#44;5 &#40;62&#44;5-81&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">76&#44;5 &#40;66&#44;5-81&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">51&#44;5 &#40;42&#44;4-72&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#62;50 a&#241;os &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">33&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HTA &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">72&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">91&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DM &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">33&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">85&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">39&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hiperuricemia &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">50&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">58&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">25&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">48&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dislipidemia &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">22&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">48&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TFGe CKD-EPI &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">38&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">41&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">48&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31-44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">41&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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