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Por ejemplo&#44; recientemente se ha demostrado que la disminuci&#243;n de la tasa de filtraci&#243;n glomerular estimada &#40;TFGe&#41; y la presencia de albuminuria se asocia de manera significativa con un incremento sustancial de la presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; sist&#243;lica nocturna &#40;probablemente uno de los fenotipos asociados a m&#225;s riesgo CV&#41;&#44; especialmente en aquellos estadios de enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; moderada-severa &#40;estadio 3-5&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Todos estos datos evidencian que el riesgo renal del paciente hipertenso no se detiene&#44; a pesar del adecuado tratamiento farmacol&#243;gico y la implementaci&#243;n del mismo cuando es necesario para mantener unas cifras de PA adecuadas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones histol&#243;gicas en la ERC asociadas con la presencia de hipertensi&#243;n son principalmente glomeruloesclerosis&#44; fibrosis intersticial y arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; todas ellas f&#225;cilmente detectables en estadios avanzados de la ERC&#46; Sin embargo&#44; usando biomarcadores espec&#237;ficos detectados a nivel sist&#233;mico podr&#237;amos detectar procesos de remodelado delet&#233;reo y fibrosis que se asocian a la progresi&#243;n del da&#241;o del eje cardiovasculorrenal en estadios m&#225;s tempranos de la enfermedad renal&#46; En este sentido&#44; las enzimas metaloproteinasas de matriz &#40;MMP&#41; y sus inhibidores tisulares &#40;TIMP&#41; tienen un papel muy relevante al estar implicados directamente en el remodelado de la matriz extracelular &#40;MEC&#41;&#44; mecanismo crucial para el desarrollo y la progresi&#243;n de la ERC&#46; Adem&#225;s MMP y TIMP funcionan como biomarcadores cuya alteraci&#243;n en sus niveles de concentraci&#243;n y&#47;o actividad sist&#233;mica se asocia con procesos inflamatorios y de remodelado delet&#233;reo en el eje cardiovasculorrenal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;12</span></a>&#46; En concreto&#44; cambios en la actividad de la isoforma MMP-9 inducible est&#225;n implicados en alteraciones estructurales del t&#250;bulo renal y del glom&#233;rulo&#44; especialmente en estadios de ERC avanzada donde una importante fibrosis renal aparece<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Sin embargo&#44; mucho menos es conocido sobre la implicaci&#243;n de esta metaloproteinasa inducible MMP-9 en estadios m&#225;s tempranos de ERC&#44; especialmente dentro de un contexto hipertensivo&#46; Por todo ello&#44; el objetivo de este trabajo fue estudiar de forma comparativa los niveles circulantes totales de MMP-9 y su inhibidor tisular TIMP-1 con el nivel de interacci&#243;n real entre ambas prote&#237;nas y la cantidad de MMP-9 realmente activa en pacientes hipertensos con disminuci&#243;n leve-moderada de la funci&#243;n renal&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Poblaci&#243;n de estudio</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio se incluyeron 37 pacientes mayores de 18 a&#241;os y con hipertensi&#243;n primaria esencial de la Unidad de Hipertensi&#243;n del Servicio de Nefrolog&#237;a del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid&#46; Se consider&#243; paciente hipertenso esencial aquel con valores de PA sist&#243;lica&#47;diast&#243;lica &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>140&#47;90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hg medida en consulta siguiendo las gu&#237;as europeas para el manejo de la hipertensi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Los pacientes con diabetes mellitus o hiperaldosteronismo primario se excluyeron del estudio&#46; La TFGe se calcul&#243; por medio de la f&#243;rmula CKD-EPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; y los pacientes se distribuyeron de acuerdo a su TFGe en 3 grupos&#58; 1&#41;&#62; 90 ml&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; 2&#41; entre 90 y 60ml&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; y 3&#41; entre 60 y 30ml&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;15</span></a>&#46; Se determin&#243; la PA en consulta &#40;esfigmoman&#243;metro semiautom&#225;tico de Omron&#41; y por monitorizaci&#243;n ambulatoria de la PA &#40;monitor Spacelabs Healthcare ABPM 90207&#47;17&#41;&#46; Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de su inclusi&#243;n en el estudio&#46; El estudio se acept&#243; por el Comit&#233; de &#201;tica del Hospital Universitario 12 de Octubre y se realiz&#243; siguiendo los principios de la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Valoraci&#243;n de la concentraci&#243;n de enzima metaloproteinasa de matriz-9 total&#44; su inhibidor tisular-1 y enzima metaloproteinasa de matriz-9 activa mediante ensayo por inmunoabsorci&#243;n ligado a enzimas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de MMP-9 y TIMP-1 total se determin&#243; mediante kits comerciales de ensayo por inmunoabsorci&#243;n ligado a enzimas &#40;ELISA&#41; siguiendo las especificaciones del fabricante &#40;Quantikine<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; R&#38;D Systems&#41;&#46; Seg&#250;n las especificaciones del fabricante el ELISA para la MMP-9 humana total &#40;DMP900&#41; tiene una sensibilidad de 0&#44;156<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml con un coeficiente de variabilidad intraensayo de 2&#44;3&#37; e interensayo de 7&#44;5&#37;&#46; Del mismo modo&#44; el ELISA para el TIMP-1 humano total &#40;DTM100&#41; tiene una sensibilidad de 0&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml y un coeficiente de variabilidad de 4&#44;4&#37; y 4&#44;2&#37; intra e interensayo&#44; respectivamente&#46; La estimaci&#243;n de la interacci&#243;n entre MMP-9 y TIMP-1 se determin&#243; de forma indirecta calculando el cociente MMP-9&#47;TIMP-1&#46; La cantidad de MMP-9 activa en las muestras plasm&#225;ticas de los pacientes se determin&#243; mediante un kit comercial espec&#237;fico&#44; con una sensibilidad de 0&#44;005<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml siguiendo las especificaciones del fabricante &#40;QuickZyme Biosciences&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis espec&#237;fico de la interacci&#243;n enzima metaloproteinasa de matriz-9 total-inhibidor tisular-1 por inmunoan&#225;lisis mediante tecnolog&#237;a AlphaLISA</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para ello se emple&#243; un inmunoan&#225;lisis utilizando la tecnolog&#237;a AlphaLISa &#40;PerkinElmer&#41;&#44; dise&#241;ado y puesto a punto por nuestro grupo de investigaci&#243;n para medir espec&#237;ficamente la interacci&#243;n proteica entre MMP-9 y TIMP-1 en muestras de plasma &#40;para m&#225;s detalle ver el protocolo recientemente publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables continuas se compararon mediante el test &#171;t&#187; de Student o el ANOVA unidireccional con el test de Newman-Keuls&#44; y las variables no param&#233;tricas se compararon con la prueba de Kruskal-Wallis&#46; Las variables categ&#243;ricas se compararon con el test exacto de Fisher&#46; Las correlaciones se calcularon con el coeficiente de correlaci&#243;n de Pearson&#46; Para el an&#225;lisis de datos se us&#243; el software GraphPad Prism 6&#46; Los datos se representan como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>error est&#225;ndar de la media&#44; y la significaci&#243;n estad&#237;stica se consider&#243; para p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y par&#225;metros bioqu&#237;micos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas&#44; cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas de los pacientes hipertensos esenciales incluidos en este estudio divididos en funci&#243;n del estadio de ERC mediante la TFGe en&#58; 1&#41; TFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; 2&#41; TFGe 90-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; y 3&#41; TFGe 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; No hubo diferencias significativas en el IMC&#44; en el colesterol total&#44; ni en los niveles de HDL&#44; LDL o triglic&#233;ridos entre los diferentes grupos de pacientes&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> tambi&#233;n se muestran los datos de PA medida tanto en oficina&#44; como mediante monitorizaci&#243;n ambulatoria de la PA de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#44; variables que no fueron diferentes entre los 3 grupos de pacientes de estudio&#46; No hubo diferencias significativas por la frecuencia ni por el tipo de medicaci&#243;n antihipertensiva &#40;IECA o ARA&#41; ni hipolipidemiante &#40;estatinas&#41;&#46; Las diferencias significativas encontradas fueron en edad &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; en los niveles de creatinina s&#233;rica &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y en el cociente alb&#250;mina&#47;creatinina &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Perfil de marcadores de remodelado delet&#233;reo relacionados con la actividad de la metaloproteinasa proinflamatoria enzima metaloproteinasa de matriz-9</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentraci&#243;n circulante de MMP-9 total no fue diferente seg&#250;n avanza la ERC en los pacientes hipertensos del estudio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Por el contrario&#44; la concentraci&#243;n total circulante de su inhibidor tisular TIMP-1 fue significativamente mayor en aquellos pacientes hipertensos que ten&#237;an una TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en comparaci&#243;n con los que ten&#237;an una TFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#93;&#41;&#46; El cociente entre los niveles totales de MMP-9 y TIMP-1 detectados&#44; MMP-9&#47;TIMP-1&#44; ampliamente utilizado en la investigaci&#243;n precl&#237;nica como estimador indirecto de la actividad MMP-9&#44; no fue diferente entre los pacientes hipertensos de los 3 grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; apoyando estos resultados encontramos una disminuci&#243;n significativa en la interacci&#243;n proteica real entre MMP-9-TIMP-1 a nivel sist&#233;mico&#44; medida mediante tecnolog&#237;a alphaLISA&#44; en los pacientes hipertensos con TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en comparaci&#243;n con aquellos con una TFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01 &#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>A&#93;&#41;&#46; Cuando se estimaron de manera espec&#237;fica los niveles circulantes de la isoforma MMP-9 activa se comprob&#243; que eran significativamente mayores en los pacientes hipertensos con TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41;&#44; en comparaci&#243;n con aquellos con una TFGe entre 90-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; o aquellos con una TFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Asociaci&#243;n entre funci&#243;n renal y activaci&#243;n de enzima metaloproteinasa de matriz-9</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se observ&#243; que existiera correlaci&#243;n entre los niveles circulantes totales de MMP-9 y la disminuci&#243;n de la funci&#243;n renal mediante la TFGe &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;198&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;313 panel &#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#93;&#41;&#46; Por el contrario&#44; la TFGe correlacion&#243; de forma negativa y significativa con la concentraci&#243;n total de TIMP-1 &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;722&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 &#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#93;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; una correlaci&#243;n significativa y positiva entre la TFGe y la interacci&#243;n proteica entre MMP-9-TIMP-1 &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;499&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#59; &#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#93;&#41;&#44; de tal forma que a medida que la TFGe disminuye existe una menor interacci&#243;n entre MMP-9 y su inhibidor TIMP-1&#46; Por el contrario&#44; la concentraci&#243;n de la isoforma MMP-9 activa correlacion&#243; de manera significativa y negativa con la TFGe &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;531&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 &#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#93;&#41;&#46; Por lo tanto&#44; a medida que la funci&#243;n renal disminuye la cantidad de TIMP-1 se eleva y&#44; a pesar de ser este un inhibidor fisiol&#243;gico de MMP-9&#44; este no interact&#250;a con esta enzima&#44; favoreciendo que la actividad de esta metaloproteinasa proinflamatoria se vea incrementada&#46; Tras ajustar todos estos par&#225;metros de remodelado por el sexo y&#47;o la edad de los pacientes&#44; solamente los par&#225;metros TIMP-1 total o MMP-9 activa mantuvieron estas correlaciones significativas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo hemos analizado la relaci&#243;n entre la disminuci&#243;n leve-moderada de la funci&#243;n renal y los niveles circulantes de MMP-9 y su inhibidor TIMP-1 en pacientes hipertensos esenciales controlados farmacol&#243;gicamente&#46; Los resultados que hemos obtenido muestran que la actividad de la MMP-9 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41;&#44; pero no su concentraci&#243;n total sist&#233;mica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#41;&#44; se incrementa a medida que la funci&#243;n renal va disminuyendo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; siendo esta actividad significativamente mayor en los pacientes hipertensos con TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en comparaci&#243;n con los estadios previos con TFGe entre 90-60 o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41;&#46; Sorprendentemente&#44; esta mayor actividad de MMP-9 se acompa&#241;a con un incremento sist&#233;mico de la concentraci&#243;n de su inhibidor TIMP-1 a medida que la funci&#243;n renal disminuye &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41;&#44; siendo la concentraci&#243;n total de TIMP-1 significativamente mayor en los pacientes hipertensos con TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en comparaci&#243;n con aquellos con TFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41;&#46; A pesar de tener m&#225;s concentraci&#243;n total circulante de TIMP-1 a medida que la funci&#243;n renal disminuye&#44; comprobamos que exist&#237;a una disminuci&#243;n de la interacci&#243;n prote&#237;na-prote&#237;na MMP-9-TIMP-1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41;&#44; siendo esta interacci&#243;n proteica significativamente menor en los pacientes hipertensos con TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73 en comparaci&#243;n con aquellos con TFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mA&#41;&#46; Estos datos se&#241;alan que a pesar de tener m&#225;s TIMP-1 circulante en los pacientes con TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; este no est&#225; ejerciendo su capacidad inhibitoria sobre MMP-9&#44; ya que no est&#225; interaccionando con ella&#44; lo cual significa que efectivamente MMP-9 est&#225; m&#225;s libre de su inhibidor TIMP-1&#44; y por lo tanto m&#225;s activa&#44; a medida que la ERC avanza&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enzimas MMP son una extensa familia de endopeptidasas capaces de controlar la s&#237;ntesis y degradaci&#243;n de los componentes que forman la MEC&#44; regulando de esta forma el proceso de remodelado y fibrosis de diferentes &#243;rganos diana&#44; tanto en la enfermedad CV como en la renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46; Concretamente&#44; la isoforma MMP-9 es una enzima gelatinasa que se activa fundamentalmente en respuesta a procesos inflamatorios&#44; lo cual tiene como consecuencia la degradaci&#243;n de diferentes componentes de la MEC que son sus sustratos&#44; fundamentalmente col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y elastina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La alteraci&#243;n de los componentes de la MEC est&#225; implicada en la progresi&#243;n de la ERC&#46; Estados avanzados de ERC se caracterizan por una p&#233;rdida severa de la funci&#243;n renal&#44; acompa&#241;ados frecuentemente con alteraciones estructurales como la presencia de fibrosis intersticial renal y de glomerulosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; ambas f&#225;cilmente detectables mediantes pruebas histol&#243;gicas y de imagen&#46; Asociado a este da&#241;o estructural existe un patr&#243;n diferencial de expresi&#243;n y&#47;o actividad de biomarcadores implicados en remodelado como la MMP-9&#46; A nivel glomerular&#44; la infiltraci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias&#44; la liberaci&#243;n de citoquinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y de citoquinas profibr&#243;ticas como el factor de crecimiento beta &#40;TGF-&#946;&#41;&#44; as&#237; como la liberaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#44; incrementan la s&#237;ntesis y actividad de MMP-9&#44; en una primera instancia como mecanismo compensador para degradar el exceso de s&#237;ntesis de col&#225;geno&#44; y por lo tanto para evitar la aparici&#243;n de fibrosis renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Sin embargo&#44; seg&#250;n avanza la ERC la actividad de MMP-9 comienza a disminuir&#44; lo cual hace que se agrave a&#250;n m&#225;s el c&#250;mulo de componentes en la MEC&#44; y por lo tanto la fibrosis renal&#44; la cual es ya en este punto de dif&#237;cil reversi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; &#191;qu&#233; ocurre con la participaci&#243;n de la MMP-9 en estadios previos de ERC antes de que la disfunci&#243;n renal sea severa&#63; &#191;A partir de qu&#233; estadio de desarrollo de ERC la MMP-9 tiene un papel&#63; &#191;Podr&#237;a MMP-9 servir como un biomarcador temprano de remodelado antes que la fibrosis renal sea detectada&#63; En este estudio observamos que MMP-9 se encuentra significativamente m&#225;s activa en pacientes hipertensos controlados que presentan una TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; en comparaci&#243;n con los estadios previos &#40;90-60 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Es muy llamativo que no encontremos diferencias en la expresi&#243;n total circulante de MMP-9 y s&#237; en TIMP-1&#44; lo cual har&#237;a pensar que si estimamos de manera indirecta la actividad de MMP-9&#44; utilizando el cociente MMP-9&#47;TIMP-1&#44; este no es diferente&#44; y por lo tanto la MMP-9 no estar&#237;a activa en los pacientes que presentan una TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Sorprendentemente&#44; midiendo adecuadamente la actividad de MMP-9 y la interacci&#243;n real entre MMP-9 y TIMP-1 con un nuevo ensayo desarrollado por nuestro grupo de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;17</span></a> que utiliza la tecnolog&#237;a AlphaLISA<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; obtuvimos que los pacientes hipertensos que presentan una TFGe entre 60-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> tienen significativamente m&#225;s activa la MMP-9&#46; Estos resultados se&#241;alan que probablemente el papel de la MMP-9 se est&#233; subestimando en muchas circunstancias patol&#243;gicas&#44; ya que en la gran mayor&#237;a de estudios de investigaci&#243;n precl&#237;nica la actividad de esta enzima no se tiene en cuenta determin&#225;ndose solamente su concentraci&#243;n total sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Una mayor actividad de MMP-9 en estadios relativamente tempranos de ERC podr&#237;a tener una repercusi&#243;n fisiol&#243;gica importante&#44; m&#225;s all&#225; de ser un mecanismo compensador para evitar el c&#250;mulo de dep&#243;sitos de col&#225;geno y&#44; por tanto&#44; de fibrosis&#46; En este sentido se ha observado que en pacientes que desarrollan albuminuria&#44; as&#237; como en modelos experimentales de desarrollo espont&#225;neo de albuminuria en ratas <span class="elsevierStyleItalic">Munich Wistar Fr&#246;mter</span>&#44; existe un aumento significativo de la actividad circulante y renal de MMP-9&#44; lo cual se relaciona con el fuerte componente de estr&#233;s oxidativo asociado a la presencia de albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; A nivel end&#243;geno&#44; MMP-9 se encuentra bajo el control de su inhibidor tisular TIMP-1&#44; el cual puede ser diana oxidativa en situaciones de incremento sist&#233;mico de estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En este sentido&#44; estudios recientes han puesto de manifiesto que el desarrollo de albuminuria resistente a la inhibici&#243;n cr&#243;nica del sistema renina angiotensina va acompa&#241;ado del aumento sist&#233;mico del TIMP-1 oxidado <span class="elsevierStyleItalic">&#40;oxyTIMP-1&#41;</span>&#44; el cual es incapaz de unirse con su diana MMP-9&#44; dejando a esta en libre y permitiendo su activaci&#243;n mantenida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Ambas condiciones&#44; aumento del estr&#233;s oxidativo y activaci&#243;n de MMP-9&#44; podr&#237;an tener una repercusi&#243;n directa en la barrera de filtraci&#243;n glomerular que favorezca la aparici&#243;n de albuminuria en estadios tempranos de ERC&#46; Esto es debido a que las especies reactivas de ox&#237;geno son capaces de degradar el glicoc&#225;lix que recubre el endotelio glomerular fenestrado de los capilares del glom&#233;rulo&#44; perdiendo de este modo este endotelio su fuerte carga negativa&#44; y por tanto impidiendo la repulsi&#243;n de cargas con la alb&#250;mina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Al mismo tiempo&#44; este componente de estr&#233;s oxidativo favorece la activaci&#243;n de MMP-9&#44; la cual a nivel renal va a actuar fundamentalmente en la membrana basal glomerular &#40;MBG&#41;&#44; donde se encuentra de manera mayoritaria su sustrato&#44; el col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#46; Esto va a permitir que al da&#241;arse estructuralmente esta barrera&#44; tanto en su parte endotelial como en la MBG&#44; la albumina pueda filtrarse m&#225;s f&#225;cilmente del torrente sangu&#237;neo a la orina&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio muestra las siguientes limitaciones&#58; 1&#41; estudio puramente descriptivo&#59; y 2&#41; el n&#250;mero peque&#241;o de pacientes incluidos en el mismo&#46; Por estas razones&#44; estudios prospectivos y con un n&#250;mero de pacientes significativamente mayor son absolutamente necesarios para corroborar estos hallazgos y poder establecer la causalidad del incremento de la actividad MMP-9 en el desarrollo de la enfermedad renal&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; en este estudio demostramos que existe una asociaci&#243;n significativa entre disfunci&#243;n renal y aumento espec&#237;fico de la actividad MMP-9&#44; incluso en estadios donde la ca&#237;da de la funci&#243;n renal es a&#250;n moderada&#46; Adem&#225;s&#44; este estudio demuestra que el papel de la MMP-9 no puede subestimarse&#44; especialmente en estadios tempranos de ERC&#44; y debe ser analizado adecuadamente a trav&#233;s de t&#233;cnicas bioqu&#237;micas y moleculares que pongan de manifiesto su actividad real&#44; m&#225;s all&#225; del mero an&#225;lisis de las concentraciones circulantes de MMP-9&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiaci&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GRH es investigador Miguel Servet tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> del ISCIII &#40;CP15&#47;00129&#41;&#46; La actividad investigadora de GRH&#44; GAL&#44; MGB y LMR est&#225; financiada por el ISCIII &#40;PI11&#47;0243&#44; PI13&#47;01746&#44; PI14&#47;01841&#44; PIE13&#47;00045&#44; PI17&#47;01193&#44; PI17&#47;01093&#41;&#46; Este estudio ha sido financiado fundamentalmente por la Fundaci&#243;n SENEFRO&#44; y parcialmente por la Sociedad Espa&#241;ola de Cardiolog&#237;a y la Fundaci&#243;n &#205;&#241;igo &#193;lvarez de Toledo&#46; Los autores Gloria &#193;lvarez-Llamas y Juli&#225;n Segura son investigadores pertenecientes a la red RETICS&#47;REDINREN del ISCIII&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores de este manuscrito no tienen conflicto de intereses que declarar&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor de p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">G&#233;nero masculino &#40;&#37;&#44; n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;123&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">62&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">74&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;9<span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IMC &#40;kg&#47;m</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;676&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TFGe &#40;ml&#47;min&#47;1&#44;73</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">m</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">78&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;7<span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;1<span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;&#42;&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Creatinina en suero &#40;mg&#47;dl&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;708<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;122&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;934<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;128<span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;514<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;299<span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;&#42;&#42;&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Alb&#250;mina&#47;creatinina &#40;mg&#47;g&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&#44;4 &#40;10-115&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;8 &#40;2-41&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">392&#44;1 &#40;64&#8211;1&#46;641&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAS cl&#237;nica &#40;mm</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hg&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">129&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">136&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">141&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;417&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAD cl&#237;nica &#40;mm</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hg&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;614&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAS 24</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">h &#40;mm</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hg&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">125&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">124&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">123&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;932&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAD 24</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">h &#40;mm</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hg&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">79&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;463&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Colesterol &#40;mg&#47;dl&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">180&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">190&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">169&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;222&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HDL &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;207&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LDL &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">101&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">115&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;267&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Triglic&#233;ridos &#40;mg&#47;dl&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">105&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>47&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">130&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>62&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">117&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;491&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Estatinas &#40;&#37;&#44; n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">92 &#40;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">65 &#40;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">75 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;145&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IECA &#40;&#37;&#44; n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">18 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;770&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">58 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">76 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;909&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">MMP-9 total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;123&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;541&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;135&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;503&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;974&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">TIMP-1 total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;764&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;468&#59;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;545&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MMP-9&#47;TIMP-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;397&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;040&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;255&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;199&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;129&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;529&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Interacci&#243;n MMP-9-TIMP-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;476&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
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