Contribución de las toxinas urémicas a la fibrosis vascular asociada a la enfermedad renal crónica

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En España, afecta aproximadamente al 14% de la población<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">1</a> y, en los casos de enfermedad avanzada, el gasto sanitario que genera es desproporcionado a su prevalencia. Además, los pacientes con disfunción renal tienen un riesgo mucho más elevado de padecer enfermedades cardiovasculares que la población general, el cual no puede ser explicado únicamente por la elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos tales como la hipertensión, la hiperlipidemia, la diabetes, el tabaquismo o la hipertrofia ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">2,3</a>, habiéndose planteado la influencia de otros muchos factores, como el estrés oxidativo inducido por la propia uremia, el conjunto de alteraciones referentes al metabolismo fosfocálcico o la acumulación de metabolitos tóxicos capaces de dañar el árbol vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">4,5</a>. Como consecuencia de estos factores, se producen alteraciones estructurales y funcionales cardiovasculares, como la disfunción del endotelio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">6</a>, la rigidez arterial o el desarrollo de lesiones de arteriosclerosis o calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">7</a>, condicionando una isquemia tisular, el daño de determinados tejidos y la muerte. Además, un fenómeno común, que contribuye a la disfunción renal progresiva y al daño vascular de la arteriosclerosis, es la acumulación de proteínas de matriz extracelular (MEC), en mayores cantidades y de forma anormal, en las estructuras renales o vasculares, lo que condiciona, ya de por sí, importantes alteraciones en la estructura del riñón y de los vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">8</a>.Una característica de la ERC es su progresión, que desemboca con frecuencia en una insuficiencia renal crónica. En las fases finales, se alcanza una situación clínica conocida como uremia, en la que el medio interno se encuentra totalmente alterado. Recientemente se han identificado las toxinas urémicas unidas a proteínas como el indoxil-sulfato (IS) y el para-cresil-sulfato (p-CS), las cuales no pueden ser removidas por los métodos de diálisis convencional, como agentes patogénicos asociados con la mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC y/o diálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">9</a>. Entre los efectos inducidos por las toxinas urémicas que se acumulan en el plasma de estos pacientes se encuentran la inflamación vascular, la disfunción endotelial y las calcificaciones vasculares, lo cual podría explicar el mal pronóstico de los pacientes en diálisis y prediálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">10</a>. 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Para ello hemos utilizado un modelo animal de ERC progresiva, mediante la administración de una dieta rica en adenina, o la incubación de células de músculo liso de aorta humana (HAOSMC) con toxinas urémicas.Material y métodosModelo animal y determinacionesSe utilizaron ratones macho de 3-4 meses de edad, de la cepa C57BL/6J (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, Estados Unidos). El grupo control fue alimentado con una dieta estándar durante todo el experimento. Para la inducción de la ERC, los ratones del grupo Adenina fueron criados como sus compañeros de camada y alimentados con una dieta que contenía un 0,2% de adenina (Sigma, St Louis, MO, Estados Unidos), durante un período de 2, 4 o 6 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">13</a>. Las muestras de sangre basales (semana 0) o de 2 y 4 semanas se recolectaron por incisión de una vena palpebral inferior. Todos los demás parámetros fueron analizados en las semanas 0, 2, 4 y 6 del período experimental, cuando los ratones fueron sacrificados. Un día antes del sacrificio, los animales fueron alojados en jaulas metabólicas para recoger orina de 24h. A las 24h, los ratones fueron anestesiados con ketamina-xilacina (100/20mg/kg, intraperitoneal), sometidos a una toracotomía y luego exsanguinados a través de un corte en la aurícula derecha. Se retiraron las aortas, que fueron fijadas en solución tamponada de formol al 10%, deshidratadas e incluidas en parafina de acuerdo con la técnica histológica convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">14</a>, o fueron almacenadas a −80°C para los ensayos de RT-qPCR. Para este último, el ARN total de cada muestra fue extraído con TRIzol, transcripto a ADNc, y 10ng se amplificaron con sondas TaqMan para β-actina o mediante SYBR Green Master Mix (Life Technologies, Waltham, MA, Estados Unidos) con primers diseñados utilizando la base de datos de PubMed: TGF-β1, 5’-TTGCTTCAGCTCCACAGAGA-3’ (forward) y 5’-TGGTTGTAGAGGGCAAGGAC-3’ (reverse); fibronectina, 5’-TGAGCGCCCTAAAGATTCCA-3’ (forward) y 5’-TAGCCACCAGTCTCATGTGC-3’ (reverse); colágeno tipo I, 5’-TCCTGGCAACAAAGGAGACA-3’ (forward) y 5’-GGGCTCCTGGTTTTCCTTCT-3’ (reverse)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">14</a>.Los metabolitos plasmáticos y urinarios fueron determinados con kits comerciales, de acuerdo con las instrucciones del fabricante: creatinina y nitrógeno ureico plasmático (Arbor Assays LLC, Ann Arbor, MI, Estados Unidos). La concentración plasmática y urinaria del ion sodio (Sodium Assay Kit, Abcam, Cambridge, Reino Unido) se utilizó para calcular la excreción fraccional de sodio. Las determinaciones espectrofotométricas se realizaron con el Multimode Plate Reader Victor X4 (PerkinElmer, Waltham, MA, Estados Unidos).Tratamiento con toxinas urémicas y determinacionesLas HAOSMC se obtuvieron por disociación enzimática de la aorta de 5 donantes de órganos, de acuerdo con las disposiciones legales españolas, con la aprobación del Comité Ético del Hospital Universitario de Getafe, como ha sido descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">15</a>, y fueron generosamente donadas por el Dr. Sánchez-Ferrer. Las células fueron mantenidas en medio de cultivo DMEM suplementado con 10% calf serum, L-glutamina, anfotericina, penicilina y estreptomicina. Para los experimentos, las HAOSMC, de pases 3 a 10, fueron cultivadas con suero humano (AB serum; BioWhittaker, Walkersville, MD, Estados Unidos) al 2,5% durante 24h e incubadas con los solutos urémicos p-cresol (pc) e IS (Sigma), utilizados a las concentraciones del rango urémico: IS 25 y 100μg/ml y pc 10 y 100μg/ml, solas o de manera simultánea a concentraciones bajas y altas (IS+pc), durante tiempos variables.Finalizados los tratamientos se determinó el contenido proteico celular mediante Western blot convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">16</a> con anticuerpos primarios contra TGF-β1, colágeno i o fibronectina (Cell Signaling Technology, Danvers, MA, Estados Unidos), o TGF-β1 mediante inmunofluorescencia, con microscopio confocal Leica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">17</a>.Análisis estadísticoTodos los datos fueron analizados con el software GraphPad Prism. Los resultados se expresan como la media±SEM. Como el número de animales o de experimentos no fue nunca mayor de 10, las comparaciones se realizaron con estadística no paramétrica, aplicando el test de Kruskal-Wallis con Mann-Whitney post-test (datos no pareados) o el test de Friedman con Wilcoxon post-test (datos pareados). Un valor de p<0,05 fue considerado significativo.ResultadosLos ratones con dieta rica en adenina desarrollan enfermedad renal crónica y daño vascular simultáneamenteEn los experimentos realizados en ratones, se utilizó un modelo de ERC progresiva, generada por la administración de una dieta rica en adenina, durante 2, 4 o 6 semanas. En primer lugar, se comprobó el desarrollo de la ERC. Como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, los animales alimentados con dieta rica en adenina exhibieron un progresivo aumento de las concentraciones de creatinina y nitrógeno ureico plasmáticos, y alteraciones en el manejo del sodio y el agua, manifestados por el aumento de la diuresis y la excreción fraccional de sodio. Estos cambios fueron significativos desde las 2 semanas y aumentaron progresivamente con el tiempo de administración de adenina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). A continuación, se estudiaron las posibles alteraciones vasculares. Mediante análisis histológico se analizaron los cambios en la estructura vascular de las aortas, que se pudieran producir por la progresiva ERC. Los ratones con ERC inducida por dieta rica en adenina durante 6 semanas presentaron un engrosamiento de la media y una moderada disminución del radio de la luz (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 1</a>). El análisis morfométrico indicó que el grosor de la media es significativamente mayor en los animales Adenina vs. los animales Control y que no hay diferencias significativas entre los grupos en el radio de la luz, aunque tiende a ser menor en los animales del grupo alimentado con dieta rica en adenina, en los que también se observa un aumento significativo de la ratio grosor de la media/radio de la luz. Por otra parte, los animales urémicos presentaron un incremento progresivo de la expresión de la citocina profibrótica TGF-β1, así como de las proteínas de MEC colágeno tipo i y fibronectina, marcadores de fibrosis tisular, determinados por RT-qPCR de las aortas obtenidas de los ratones (fig. 2 A-C), que fue significativo para los 3 tiempos de tratamiento en el caso del TGF-β1 y a partir de las 4 semanas para las proteínas de MEC.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Las toxinas urémicas inducen la expresión de proteínas de matriz extracelular y de la citocina profibrótica TGF-β1 por células HAOSMCPara profundizar en los mecanismos implicados en el desarrollo de los procesos observados se realizaron ensayos in vitro, en células HAOSMC. Para ello utilizamos un modelo que tenemos puesto a punto en nuestro laboratorio, simulando en parte un entorno similar al suero urémico de los pacientes con ERC inicial o avanzada, mediante la adición al medio de cultivo de dosis bajas, altas o mezclas de 2 toxinas urémicas: el IS y el pc. En primer lugar, comprobamos que se mantuviera la viabilidad de esta línea celular frente al tratamiento con las toxinas urémicas, a las dosis y tiempos utilizados, mediante ensayos de MTT (datos no mostrados). En segundo lugar, observamos que las toxinas urémicas inducen un aumento dependiente de tiempo y dosis de la expresión de TGF-β1, producido por la incubación con las dosis altas, tanto solas como combinadas, determinado mediante Western blot e inmunofluorescencia (fig. 3 A y B), significativo a partir de las 4h de tratamiento. Este efecto es aditivo, ya que la incubación con las dosis altas de toxinas urémicas combinadas produce un aumento significativamente mayor comparado con el tratamiento con las toxinas por separado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0075">Figura Suplementaria 1A</a>). Por otra parte, la incubación con las toxinas a dosis bajas, tanto si se utilizan por separado como de manera simultánea, no induce cambios en la expresión de esta citocina (datos no mostrados). Paralelamente, la incubación con las mezclas altas de toxinas urémicas produjo un aumento de la expresión de las proteínas de MEC, colágeno i y fibronectina, significativo a partir de las 2 y 4h de tratamiento, respectivamente (fig. 3 C y D). Una vez más, el tratamiento es mayor cuando las toxinas se usan combinadas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0075">Figura Suplementaria 1 B y C</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>DiscusiónLos principales hallazgos de este estudio han sido que la uremia induce la expresión de la citocina profibrótica TGF-β1 y la acumulación de proteínas de MEC en las aortas de ratones en los cuales se ha inducido una uremia progresiva mediante un modelo de administración de dieta rica en adenina, y que las toxinas urémicas inducen la expresión de estas mismas proteínas en células HAOSMC.A pesar de que se han realizado numerosos trabajos para conocer factores en la ERC que puedan producir enfermedades cardiovasculares, son escasos los que analizan la influencia de la uremia en los mecanismos fisiopatológicos celulares involucrados en el proceso que relaciona la acumulación de MEC en las paredes de los grandes vasos, que conlleva el desarrollo de un daño cardiovascular en estos enfermos. Diversos trabajos han demostrado la contribución de las toxinas urémicas acumuladas en el suero de los pacientes con ERC a la disfunción vascular, aunque los mecanismos involucrados permanecen en ocasiones oscuros. Así, el IS estimula la proliferación de las VSMC a través de la producción de especies reactivas del oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">11,18</a>, y se ha observado que la administración de esta toxina promueve las calcificaciones y el engrosamiento de las paredes aórticas en ratas hipertensas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">19</a>. En los pacientes con ERC las calcificaciones en las paredes vasculares aparecen particularmente en la media, en las fibras elásticas y alrededor de las VSMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">20</a>. Se ha observado que el depósito de matriz en las paredes de las arterias puede resultar de un proceso celular activo que implica la transdiferenciación de las VSMC en un tipo similar a los osteoblastos, que lleva al depósito de MEC de tipo osteogénico, un proceso que también es inducido por el IS in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">21</a>. Por otro lado, tanto el IS como el p-CS inducen desdiferenciación y fibrosis renal, vía transición epitelio-mesénquima, tanto in vitro como in vivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">22,23</a>. Sin embargo, hasta donde llega nuestro conocimiento, este es el primer trabajo que relaciona directamente estas toxinas urémicas con el aumento de producción de citocinas profibróticas y de MEC de tipo fibrilar por parte de las HAOSMC.Por otro lado, en lo referente a los autacoides implicados en la progresión de la ERC, múltiples estudios han demostrado la importancia del TGF-β1 en este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">24</a>. En este sentido, nuestro grupo ha estado interesado desde hace años en el estudio de los mecanismos responsables de la progresión y del daño tisular en las enfermedades cardiovasculares y renales. La aproximación conceptual al estudio de estos mecanismos se ha realizado desde distintas perspectivas, pero una de las posibilidades estudiadas es que la acumulación de proteínas de MEC, a nivel renal o vascular, puede condicionar una retroalimentación positiva, que conlleva una progresión del problema o un mayor daño tisular. Hemos publicado que el contacto de las células mesangiales renales con colágenos anormales induce la síntesis de TGF-β1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">25</a> y el aumento de la producción de TGF-β1 estimulado por los radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">17</a>, y que en ambos casos, el proceso fibrótico se autoperpetúa, incrementando la expresión de proteínas de MEC, como el colágeno i y iv y la fibronectina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">17,25</a>, lo que podría condicionar la progresión de la ERC en los pacientes. En este trabajo hemos relacionado directamente solutos que se acumulan en el suero de pacientes urémicos como son las toxinas urémicas unidas a proteínas IS y el pc, con producción de TGF-β1 y MEC por parte de las HAOSMC. Un posible mecanismo implicado en el origen de este fenómeno sería el incremento de las especies reactivas del oxígeno inducido por las toxinas urémicas, un fenómeno descrito para células endoteliales vasculares por otros y nosotros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">8,16</a>, en monocitos y macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">8</a>, en células de túbulo renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">20</a> y en VSMC de ratas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">18</a>, y que nosotros hemos comprobado en el modelo de uremia in vitro utilizado en este trabajo (datos no mostrados). Además, nosotros exploramos el efecto aditivo de la combinación de ambas toxinas, que presentaron un efecto sinérgico cuando se utilizaron juntas, como ha sido observado previamente para el p-CS combinado con el para-cresil glucorónido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">26</a>. Una posible limitación en la traslación clínica de alguno de nuestros resultados es la utilización del pc actuando como un sustituto del p-CS, un derivado del pc por sulfatación que es su principal metabolito circulante. El pc fue durante mucho tiempo considerado una de las principales toxinas urémicas, pero actualmente se sabe que circula libre en plasma en muy baja cantidad, y que los principales cresoles que realmente son retenidos en la uremia son el p-CS y el para-cresil glucorónido, el otro conjugado del pc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">27</a>. Por otro lado, hemos utilizado un modelo de uremia in vivo mediante la ingesta a largo plazo de cantidades excesivas de adenina, lo que causa nefrotoxicidad al ser metabolizada a 2,8-dihidroxiadenina, un compuesto insoluble que precipita en los túbulos renales como cristales, produciendo oclusión de los túbulos, inflamación y fibrosis tubuloinstersticial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">13</a>. Dado que las alteraciones funcionales y estructurales que se desarrollan son similares a las de la ERC y ocurren de manera gradual y progresiva, este modelo nos ha resultado muy útil para examinar los mecanismos fisiopatológicos que causan enfermedad cardiovascular en la ERC. De hecho, en las aortas de los animales hemos observado un engrosamiento de la media, que también se observa en arterias coronarias de pacientes urémicos, así como el engrosamiento de la íntima-media en arterias carótidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">8</a>. Además, encontramos un progresivo acúmulo de proteínas de MEC en las paredes aórticas, un proceso que se ha relacionado, junto con la disminución en los niveles de elastina, con el remodelado arterial que se caracteriza por la rigidez de la aorta y las arterias mayores, cuya principal consecuencia fisiopatológica es la pérdida de la distensibilidad arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">8</a>.Finalmente, las concentraciones de toxinas que utilizamos en este estudio se encuentran dentro del rango reportado para pacientes urémicos (1-100μg/ml)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">28</a>, pudiendo alcanzar valores totales en suero de 236 y 105μg/ml para el IS y p-CS, respectivamente, en pacientes en hemodiálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">28</a>, y menores de 4,9 y 46μg/ml para el IS y p-CS, respectivamente, en pacientes con ERC que no están en diálisis, para los cuales hay muy escasa información<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">16</a>. Además, se han observado altos niveles de ambas toxinas en pacientes en estadios 1-5 de ERC, cuando se comparan progresadores vs. no progresadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">16</a>. Nuestros resultados, tanto in vitro como in vivo, indican que es a las dosis mayores, o a los tiempos a partir de 4 semanas de adenina, cuando se producen incrementos significativos en la producción y/o acúmulo de proteínas de MEC.ConclusiónEn el presente trabajo se demuestra por primera vez que las toxinas urémicas que se acumulan en los pacientes con ERC en estado terminal inducen la expresión de la citocina TGF-β1 y de proteínas de MEC por parte de las HAOSMC, lo que podría explicar el mecanismo por el cual se está produciendo el daño vascular y la acumulación de MEC encontrados in vivo, en el modelo de ERC progresiva inducida por dieta rica en adenina.FinanciaciónEl presente trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y fondos FEDER (PI14/02075, PI17/00625, PI17/01513), fondos FEDER y ISCIII programas RETIC REDinREN (RD12/0021/0006 y RD16/0009/0018), Comunidad Autónoma de Madrid (NOVELREN-CM REF: B2017/BMD-3751), Universidad de Alcalá (CCG2016/BIO-043) y la Fundación Senefro (Senefro-2016) a LCB, y Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT).AutoríaDiego Rodríguez-Puyol y Laura Calleros comparten la dirección de este trabajo.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1126790" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Antecedentes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Materiales y métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1060674" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1126791" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Objective" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Materials and methods" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0045" "titulo" => "Results" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0050" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1060673" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Modelo animal y determinaciones" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Tratamiento con toxinas urémicas y determinaciones" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Los ratones con dieta rica en adenina desarrollan enfermedad renal crónica y daño vascular simultáneamente" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Las toxinas urémicas inducen la expresión de proteínas de matriz extracelular y de la citocina profibrótica TGF-β1 por células HAOSMC" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Autoría" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-02-23" "fechaAceptado" => "2018-07-03" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1060674" "palabras" => array:6 [ 0 => "Enfermedad renal crónica" 1 => "Daño vascular" 2 => "Toxinas urémicas" 3 => "Adenina" 4 => "Fibrosis" 5 => "Transforming Growth factor beta-1" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1060673" "palabras" => array:6 [ 0 => "Chronic kidney disease" 1 => "Vascular damage" 2 => "Uraemic toxins" 3 => "Adenine" 4 => "Fibrosis" 5 => "Transforming Growth factor beta-1" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "AntecedentesLos pacientes con enfermedad renal crónica presentan una acumulación de toxinas urémicas, las cuales han sido identificadas como agentes patogénicos asociados con la mortalidad cardiovascular, muy elevada en este grupo de enfermos. Un fenómeno común a la disfunción renal progresiva y al daño vascular asociado es la acumulación anormal de proteínas de la matriz extracelular (MEC) en las estructuras renales o vasculares. ObjetivoEstudiar la contribución de la uremia o las toxinas urémicas a la producción de citocinas y MEC en aortas de animales urémicos o células de músculo liso de aorta humana (HAOSMC). Materiales y métodosSe utilizaron ratones con uremia inducida por una dieta rica en adenina (0,2%) durante 2, 4 o 6 semanas. Se evaluó la función renal mediante la diuresis, los niveles plasmáticos de creatinina y nitrógeno ureico plasmático, y la excreción fraccional de sodio y el daño vascular mediante histología y expresión proteica por RT-qPCR. In vitro, las HAOSMC se incubaron con toxinas urémicas: p-cresol 10-100 (μg/ml) e indoxil-sulfato 25-100 (μg/ml), solas o simultáneamente. La expresión proteica se evaluó por Western blot y microscopia confocal. 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ObjectiveTo determine the contribution of uraemia or the uraemic toxins to the production of cytokinins and ECM in aortas of uraemic animals or human aortic smooth muscle cells (HASMCs). Materials and methodsMice were used with uraemia induced by a diet rich in adenine (0.2%) for 2, 4 or 6 weeks. Kidney function was evaluated by means of urine volume, plasma levels of creatinine, urea, fractional excretion of sodium, and vascular damage using histology, as well as protein expression using RT-qPCR. The HASMCs were incubated in vitro with uraemic toxins: p-cresol 10-100 (μg/ml) and indoxyl-sulphate25-100 (μg/ml) alone or simultaneously. The protein expression was evaluated using Western blot and confocal microscopy. ResultsThe administration of adenine produced progressive kidney damage in the mice, thickening of the aortic wall, and increasing the expression of TGF-β1 and ECM proteins. 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Se enseñan Western blots representativos de TGF-β1 (A), colágeno i (COL I, C) y fibronectina (D). Los niveles de GAPDH fueron determinados como sus respectivos controles endógenos. Las barras representan los valores del análisis densitométrico de los blots normalizados contra el control endógeno. La expresión de TGF-β1 se analizó mediante inmunofluorescencia (B). Se enseñan imágenes representativas de las fotografías obtenidas mediante microscopia confocal (×100). Los valores se representan como la media±SEM. *p<0,05 vs. Control (CT, células no tratadas)." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "Los ratones fueron alimentados con dieta estándar (Control) o dieta rica en adenina (Adenina), durante 2, 4, o 6 semanas. La función renal fue determinada mediante la medición de la diuresis, la creatinina plasmática, los niveles de nitrógeno ureico plasmático y la excreción fraccional de sodio. Los valores se representan como la media±SEM." 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Original breve

Contribución de las toxinas urémicas a la fibrosis vascular asociada a la enfermedad renal crónica

Contribution of uraemic toxins to the vascular fibrosis associated with chronic kidney disease

Marco Hatem-Vaqueroa,b,c,d, Sergio de Frutosa,b,c,d, Alicia Luengoa,b,c, Alba González Abajob,c,d,e, Mercedes Grieraa,b,c,d, Manuel Rodríguez-Puyola,b,c, Diego Rodríguez-Puyolb,c,d,e,f, Laura Callerosa,b,c,d,

Autor para correspondencia

laura.calleros@uah.es

Autor para correspondencia.

a Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España

b Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo (FRIAT), Madrid, España

c Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Madrid, España

d Red de Investigación Renal (REDinREN), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

e Sección de Nefrología y Fundación para la Investigación, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, España

f Departamento de Medicina y Especialidades Médicas, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España

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la diabetes&#44; el tabaquismo o la hipertrofia ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#44; habi&#233;ndose planteado la influencia de otros muchos factores&#44; como el estr&#233;s oxidativo inducido por la propia uremia&#44; el conjunto de alteraciones referentes al metabolismo fosfoc&#225;lcico o la acumulaci&#243;n de metabolitos t&#243;xicos capaces de da&#241;ar el &#225;rbol vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Como consecuencia de estos factores&#44; se producen alteraciones estructurales y funcionales cardiovasculares&#44; como la disfunci&#243;n del endotelio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; la rigidez arterial o el desarrollo de lesiones de arteriosclerosis o calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; condicionando una isquemia tisular&#44; el da&#241;o de determinados tejidos y la muerte&#46; Adem&#225;s&#44; un fen&#243;meno com&#250;n&#44; que contribuye a la disfunci&#243;n renal progresiva y al da&#241;o vascular de la arteriosclerosis&#44; es la acumulaci&#243;n de prote&#237;nas de matriz extracelular &#40;MEC&#41;&#44; en mayores cantidades y de forma anormal&#44; en las estructuras renales o vasculares&#44; lo que condiciona&#44; ya de por s&#237;&#44; importantes alteraciones en la estructura del ri&#241;&#243;n y de los vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica de la ERC es su progresi&#243;n&#44; que desemboca con frecuencia en una insuficiencia renal cr&#243;nica&#46; En las fases finales&#44; se alcanza una situaci&#243;n cl&#237;nica conocida como uremia&#44; en la que el medio interno se encuentra totalmente alterado&#46; Recientemente se han identificado las toxinas ur&#233;micas unidas a prote&#237;nas como el indoxil-sulfato &#40;IS&#41; y el para-cresil-sulfato &#40;p-CS&#41;&#44; las cuales no pueden ser removidas por los m&#233;todos de di&#225;lisis convencional&#44; como agentes patog&#233;nicos asociados con la mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC y&#47;o di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Entre los efectos inducidos por las toxinas ur&#233;micas que se acumulan en el plasma de estos pacientes se encuentran la inflamaci&#243;n vascular&#44; la disfunci&#243;n endotelial y las calcificaciones vasculares&#44; lo cual podr&#237;a explicar el mal pron&#243;stico de los pacientes en di&#225;lisis y predi&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Mediante estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; se ha observado que el IS promueve la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas de m&#250;sculo liso vascular &#40;VSMC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; un proceso que&#44; unido a su migraci&#243;n y elevada producci&#243;n y dep&#243;sito de prote&#237;nas de MEC&#44; se relaciona con la hiperplasia de la neo&#237;ntima&#44; anormalidades en la reparaci&#243;n vascular y reducci&#243;n severa de la luz vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la migraci&#243;n y la proliferaci&#243;n de las VSMC pueden ser estimuladas por la inflamaci&#243;n local&#44; lo cual puede desencadenarse por el IS y otras toxinas ur&#233;micas&#44; como los productos de glucosilaci&#243;n avanzados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo fue profundizar en el estudio de la contribuci&#243;n de las toxinas que se acumulan en el suero de pacientes ur&#233;micos al da&#241;o vascular y&#44; en particular&#44; al dep&#243;sito anormal de MEC en el tejido vascular&#46; Para ello hemos utilizado un modelo animal de ERC progresiva&#44; mediante la administraci&#243;n de una dieta rica en adenina&#44; o la incubaci&#243;n de c&#233;lulas de m&#250;sculo liso de aorta humana &#40;HAOSMC&#41; con toxinas ur&#233;micas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Modelo animal y determinaciones</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizaron ratones macho de 3-4 meses de edad&#44; de la cepa C57BL&#47;6J &#40;Jackson Laboratory&#44; Bar Harbor&#44; Maine&#44; Estados Unidos&#41;&#46; El grupo control fue alimentado con una dieta est&#225;ndar durante todo el experimento&#46; Para la inducci&#243;n de la ERC&#44; los ratones del grupo Adenina fueron criados como sus compa&#241;eros de camada y alimentados con una dieta que conten&#237;a un 0&#44;2&#37; de adenina &#40;Sigma&#44; St Louis&#44; MO&#44; Estados Unidos&#41;&#44; durante un per&#237;odo de 2&#44; 4 o 6 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Las muestras de sangre basales &#40;semana 0&#41; o de 2 y 4 semanas se recolectaron por incisi&#243;n de una vena palpebral inferior&#46; Todos los dem&#225;s par&#225;metros fueron analizados en las semanas 0&#44; 2&#44; 4 y 6 del per&#237;odo experimental&#44; cuando los ratones fueron sacrificados&#46; Un d&#237;a antes del sacrificio&#44; los animales fueron alojados en jaulas metab&#243;licas para recoger orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; A las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; los ratones fueron anestesiados con ketamina-xilacina &#40;100&#47;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; intraperitoneal&#41;&#44; sometidos a una toracotom&#237;a y luego exsanguinados a trav&#233;s de un corte en la aur&#237;cula derecha&#46; Se retiraron las aortas&#44; que fueron fijadas en soluci&#243;n tamponada de formol al 10&#37;&#44; deshidratadas e incluidas en parafina de acuerdo con la t&#233;cnica histol&#243;gica convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; o fueron almacenadas a &#8722;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para los ensayos de RT-qPCR&#46; Para este &#250;ltimo&#44; el ARN total de cada muestra fue extra&#237;do con TRIzol&#44; transcripto a ADNc&#44; y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng se amplificaron con sondas TaqMan para &#946;-actina o mediante SYBR Green Master Mix &#40;Life Technologies&#44; Waltham&#44; MA&#44; Estados Unidos&#41; con primers dise&#241;ados utilizando la base de datos de PubMed&#58; TGF-&#946;1&#44; 5&#8217;-TTGCTTCAGCTCCACAGAGA-3&#8217; &#40;forward&#41; y 5&#8217;-TGGTTGTAGAGGGCAAGGAC-3&#8217; &#40;reverse&#41;&#59; fibronectina&#44; 5&#8217;-TGAGCGCCCTAAAGATTCCA-3&#8217; &#40;forward&#41; y 5&#8217;-TAGCCACCAGTCTCATGTGC-3&#8217; &#40;reverse&#41;&#59; col&#225;geno tipo I&#44; 5&#8217;-TCCTGGCAACAAAGGAGACA-3&#8217; &#40;forward&#41; y 5&#8217;-GGGCTCCTGGTTTTCCTTCT-3&#8217; &#40;reverse&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los metabolitos plasm&#225;ticos y urinarios fueron determinados con kits comerciales&#44; de acuerdo con las instrucciones del fabricante&#58; creatinina y nitr&#243;geno ureico plasm&#225;tico &#40;Arbor Assays LLC&#44; Ann Arbor&#44; MI&#44; Estados Unidos&#41;&#46; La concentraci&#243;n plasm&#225;tica y urinaria del ion sodio &#40;Sodium Assay Kit&#44; Abcam&#44; Cambridge&#44; Reino Unido&#41; se utiliz&#243; para calcular la excreci&#243;n fraccional de sodio&#46; Las determinaciones espectrofotom&#233;tricas se realizaron con el Multimode Plate Reader Victor X4 &#40;PerkinElmer&#44; Waltham&#44; MA&#44; Estados Unidos&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tratamiento con toxinas ur&#233;micas y determinaciones</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las HAOSMC se obtuvieron por disociaci&#243;n enzim&#225;tica de la aorta de 5 donantes de &#243;rganos&#44; de acuerdo con las disposiciones legales espa&#241;olas&#44; con la aprobaci&#243;n del Comit&#233; &#201;tico del Hospital Universitario de Getafe&#44; como ha sido descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; y fueron generosamente donadas por el Dr&#46; S&#225;nchez-Ferrer&#46; Las c&#233;lulas fueron mantenidas en medio de cultivo DMEM suplementado con 10&#37; calf serum&#44; L-glutamina&#44; anfotericina&#44; penicilina y estreptomicina&#46; Para los experimentos&#44; las HAOSMC&#44; de pases 3 a 10&#44; fueron cultivadas con suero humano &#40;AB serum&#59; BioWhittaker&#44; Walkersville&#44; MD&#44; Estados Unidos&#41; al 2&#44;5&#37; durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h e incubadas con los solutos ur&#233;micos p-cresol &#40;pc&#41; e IS &#40;Sigma&#41;&#44; utilizados a las concentraciones del rango ur&#233;mico&#58; IS 25 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml y pc 10 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#44; solas o de manera simult&#225;nea a concentraciones bajas y altas &#40;IS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pc&#41;&#44; durante tiempos variables&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalizados los tratamientos se determin&#243; el contenido proteico celular mediante Western blot convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> con anticuerpos primarios contra TGF-&#946;1&#44; col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> o fibronectina &#40;Cell Signaling Technology&#44; Danvers&#44; MA&#44; Estados Unidos&#41;&#44; o TGF-&#946;1 mediante inmunofluorescencia&#44; con microscopio confocal Leica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los datos fueron analizados con el software GraphPad Prism&#46; Los resultados se expresan como la media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SEM&#46; Como el n&#250;mero de animales o de experimentos no fue nunca mayor de 10&#44; las comparaciones se realizaron con estad&#237;stica no param&#233;trica&#44; aplicando el test de Kruskal-Wallis con Mann-Whitney post-test &#40;datos no pareados&#41; o el test de Friedman con Wilcoxon post-test &#40;datos pareados&#41;&#46; Un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 fue considerado significativo&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Los ratones con dieta rica en adenina desarrollan enfermedad renal cr&#243;nica y da&#241;o vascular simult&#225;neamente</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los experimentos realizados en ratones&#44; se utiliz&#243; un modelo de ERC progresiva&#44; generada por la administraci&#243;n de una dieta rica en adenina&#44; durante 2&#44; 4 o 6 semanas&#46; En primer lugar&#44; se comprob&#243; el desarrollo de la ERC&#46; Como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; los animales alimentados con dieta rica en adenina exhibieron un progresivo aumento de las concentraciones de creatinina y nitr&#243;geno ureico plasm&#225;ticos&#44; y alteraciones en el manejo del sodio y el agua&#44; manifestados por el aumento de la diuresis y la excreci&#243;n fraccional de sodio&#46; Estos cambios fueron significativos desde las 2 semanas y aumentaron progresivamente con el tiempo de administraci&#243;n de adenina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; A continuaci&#243;n&#44; se estudiaron las posibles alteraciones vasculares&#46; Mediante an&#225;lisis histol&#243;gico se analizaron los cambios en la estructura vascular de las aortas&#44; que se pudieran producir por la progresiva ERC&#46; Los ratones con ERC inducida por dieta rica en adenina durante 6 semanas presentaron un engrosamiento de la media y una moderada disminuci&#243;n del radio de la luz &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El an&#225;lisis morfom&#233;trico indic&#243; que el grosor de la media es significativamente mayor en los animales Adenina vs&#46; los animales Control y que no hay diferencias significativas entre los grupos en el radio de la luz&#44; aunque tiende a ser menor en los animales del grupo alimentado con dieta rica en adenina&#44; en los que tambi&#233;n se observa un aumento significativo de la ratio grosor de la media&#47;radio de la luz&#46; Por otra parte&#44; los animales ur&#233;micos presentaron un incremento progresivo de la expresi&#243;n de la citocina profibr&#243;tica TGF-&#946;1&#44; as&#237; como de las prote&#237;nas de MEC col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y fibronectina&#44; marcadores de fibrosis tisular&#44; determinados por RT-qPCR de las aortas obtenidas de los ratones &#40;fig&#46; 2 A-C&#41;&#44; que fue significativo para los 3 tiempos de tratamiento en el caso del TGF-&#946;1 y a partir de las 4 semanas para las prote&#237;nas de MEC&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Las toxinas ur&#233;micas inducen la expresi&#243;n de prote&#237;nas de matriz extracelular y de la citocina profibr&#243;tica TGF-&#946;1 por c&#233;lulas HAOSMC</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para profundizar en los mecanismos implicados en el desarrollo de los procesos observados se realizaron ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; en c&#233;lulas HAOSMC&#46; Para ello utilizamos un modelo que tenemos puesto a punto en nuestro laboratorio&#44; simulando en parte un entorno similar al suero ur&#233;mico de los pacientes con ERC inicial o avanzada&#44; mediante la adici&#243;n al medio de cultivo de dosis bajas&#44; altas o mezclas de 2 toxinas ur&#233;micas&#58; el IS y el pc&#46; En primer lugar&#44; comprobamos que se mantuviera la viabilidad de esta l&#237;nea celular frente al tratamiento con las toxinas ur&#233;micas&#44; a las dosis y tiempos utilizados&#44; mediante ensayos de MTT &#40;datos no mostrados&#41;&#46; En segundo lugar&#44; observamos que las toxinas ur&#233;micas inducen un aumento dependiente de tiempo y dosis de la expresi&#243;n de TGF-&#946;1&#44; producido por la incubaci&#243;n con las dosis altas&#44; tanto solas como combinadas&#44; determinado mediante Western blot e inmunofluorescencia &#40;fig&#46; 3 A y B&#41;&#44; significativo a partir de las 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de tratamiento&#46; Este efecto es aditivo&#44; ya que la incubaci&#243;n con las dosis altas de toxinas ur&#233;micas combinadas produce un aumento significativamente mayor comparado con el tratamiento con las toxinas por separado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0075">Figura Suplementaria 1A</a>&#41;&#46; Por otra parte&#44; la incubaci&#243;n con las toxinas a dosis bajas&#44; tanto si se utilizan por separado como de manera simult&#225;nea&#44; no induce cambios en la expresi&#243;n de esta citocina &#40;datos no mostrados&#41;&#46; Paralelamente&#44; la incubaci&#243;n con las mezclas altas de toxinas ur&#233;micas produjo un aumento de la expresi&#243;n de las prote&#237;nas de MEC&#44; col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y fibronectina&#44; significativo a partir de las 2 y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de tratamiento&#44; respectivamente &#40;fig&#46; 3 C y D&#41;&#46; Una vez m&#225;s&#44; el tratamiento es mayor cuando las toxinas se usan combinadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0075">Figura Suplementaria 1 B y C</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales hallazgos de este estudio han sido que la uremia induce la expresi&#243;n de la citocina profibr&#243;tica TGF-&#946;1 y la acumulaci&#243;n de prote&#237;nas de MEC en las aortas de ratones en los cuales se ha inducido una uremia progresiva mediante un modelo de administraci&#243;n de dieta rica en adenina&#44; y que las toxinas ur&#233;micas inducen la expresi&#243;n de estas mismas prote&#237;nas en c&#233;lulas HAOSMC&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que se han realizado numerosos trabajos para conocer factores en la ERC que puedan producir enfermedades cardiovasculares&#44; son escasos los que analizan la influencia de la uremia en los mecanismos fisiopatol&#243;gicos celulares involucrados en el proceso que relaciona la acumulaci&#243;n de MEC en las paredes de los grandes vasos&#44; que conlleva el desarrollo de un da&#241;o cardiovascular en estos enfermos&#46; Diversos trabajos han demostrado la contribuci&#243;n de las toxinas ur&#233;micas acumuladas en el suero de los pacientes con ERC a la disfunci&#243;n vascular&#44; aunque los mecanismos involucrados permanecen en ocasiones oscuros&#46; As&#237;&#44; el IS estimula la proliferaci&#243;n de las VSMC a trav&#233;s de la producci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;18</span></a>&#44; y se ha observado que la administraci&#243;n de esta toxina promueve las calcificaciones y el engrosamiento de las paredes a&#243;rticas en ratas hipertensas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En los pacientes con ERC las calcificaciones en las paredes vasculares aparecen particularmente en la media&#44; en las fibras el&#225;sticas y alrededor de las VSMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Se ha observado que el dep&#243;sito de matriz en las paredes de las arterias puede resultar de un proceso celular activo que implica la transdiferenciaci&#243;n de las VSMC en un tipo similar a los osteoblastos&#44; que lleva al dep&#243;sito de MEC de tipo osteog&#233;nico&#44; un proceso que tambi&#233;n es inducido por el IS <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Por otro lado&#44; tanto el IS como el p-CS inducen desdiferenciaci&#243;n y fibrosis renal&#44; v&#237;a transici&#243;n epitelio-mes&#233;nquima&#44; tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta donde llega nuestro conocimiento&#44; este es el primer trabajo que relaciona directamente estas toxinas ur&#233;micas con el aumento de producci&#243;n de citocinas profibr&#243;ticas y de MEC de tipo fibrilar por parte de las HAOSMC&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; en lo referente a los autacoides implicados en la progresi&#243;n de la ERC&#44; m&#250;ltiples estudios han demostrado la importancia del TGF-&#946;1 en este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En este sentido&#44; nuestro grupo ha estado interesado desde hace a&#241;os en el estudio de los mecanismos responsables de la progresi&#243;n y del da&#241;o tisular en las enfermedades cardiovasculares y renales&#46; La aproximaci&#243;n conceptual al estudio de estos mecanismos se ha realizado desde distintas perspectivas&#44; pero una de las posibilidades estudiadas es que la acumulaci&#243;n de prote&#237;nas de MEC&#44; a nivel renal o vascular&#44; puede condicionar una retroalimentaci&#243;n positiva&#44; que conlleva una progresi&#243;n del problema o un mayor da&#241;o tisular&#46; Hemos publicado que el contacto de las c&#233;lulas mesangiales renales con col&#225;genos anormales induce la s&#237;ntesis de TGF-&#946;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y el aumento de la producci&#243;n de TGF-&#946;1 estimulado por los radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; y que en ambos casos&#44; el proceso fibr&#243;tico se autoperpet&#250;a&#44; incrementando la expresi&#243;n de prote&#237;nas de MEC&#44; como el col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y la fibronectina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;25</span></a>&#44; lo que podr&#237;a condicionar la progresi&#243;n de la ERC en los pacientes&#46; En este trabajo hemos relacionado directamente solutos que se acumulan en el suero de pacientes ur&#233;micos como son las toxinas ur&#233;micas unidas a prote&#237;nas IS y el pc&#44; con producci&#243;n de TGF-&#946;1 y MEC por parte de las HAOSMC&#46; Un posible mecanismo implicado en el origen de este fen&#243;meno ser&#237;a el incremento de las especies reactivas del ox&#237;geno inducido por las toxinas ur&#233;micas&#44; un fen&#243;meno descrito para c&#233;lulas endoteliales vasculares por otros y nosotros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;16</span></a>&#44; en monocitos y macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; en c&#233;lulas de t&#250;bulo renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y en VSMC de ratas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; y que nosotros hemos comprobado en el modelo de uremia <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> utilizado en este trabajo &#40;datos no mostrados&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; nosotros exploramos el efecto aditivo de la combinaci&#243;n de ambas toxinas&#44; que presentaron un efecto sin&#233;rgico cuando se utilizaron juntas&#44; como ha sido observado previamente para el p-CS combinado con el para-cresil glucor&#243;nido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Una posible limitaci&#243;n en la traslaci&#243;n cl&#237;nica de alguno de nuestros resultados es la utilizaci&#243;n del pc actuando como un sustituto del p-CS&#44; un derivado del pc por sulfataci&#243;n que es su principal metabolito circulante&#46; El pc fue durante mucho tiempo considerado una de las principales toxinas ur&#233;micas&#44; pero actualmente se sabe que circula libre en plasma en muy baja cantidad&#44; y que los principales cresoles que realmente son retenidos en la uremia son el p-CS y el para-cresil glucor&#243;nido&#44; el otro conjugado del pc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por otro lado&#44; hemos utilizado un modelo de uremia <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> mediante la ingesta a largo plazo de cantidades excesivas de adenina&#44; lo que causa nefrotoxicidad al ser metabolizada a 2&#44;8-dihidroxiadenina&#44; un compuesto insoluble que precipita en los t&#250;bulos renales como cristales&#44; produciendo oclusi&#243;n de los t&#250;bulos&#44; inflamaci&#243;n y fibrosis tubuloinstersticial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Dado que las alteraciones funcionales y estructurales que se desarrollan son similares a las de la ERC y ocurren de manera gradual y progresiva&#44; este modelo nos ha resultado muy &#250;til para examinar los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que causan enfermedad cardiovascular en la ERC&#46; De hecho&#44; en las aortas de los animales hemos observado un engrosamiento de la media&#44; que tambi&#233;n se observa en arterias coronarias de pacientes ur&#233;micos&#44; as&#237; como el engrosamiento de la &#237;ntima-media en arterias car&#243;tidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; encontramos un progresivo ac&#250;mulo de prote&#237;nas de MEC en las paredes a&#243;rticas&#44; un proceso que se ha relacionado&#44; junto con la disminuci&#243;n en los niveles de elastina&#44; con el remodelado arterial que se caracteriza por la rigidez de la aorta y las arterias mayores&#44; cuya principal consecuencia fisiopatol&#243;gica es la p&#233;rdida de la distensibilidad arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; las concentraciones de toxinas que utilizamos en este estudio se encuentran dentro del rango reportado para pacientes ur&#233;micos &#40;1-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; pudiendo alcanzar valores totales en suero de 236 y 105<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml para el IS y p-CS&#44; respectivamente&#44; en pacientes en hemodi&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; y menores de 4&#44;9 y 46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml para el IS y p-CS&#44; respectivamente&#44; en pacientes con ERC que no est&#225;n en di&#225;lisis&#44; para los cuales hay muy escasa informaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se han observado altos niveles de ambas toxinas en pacientes en estadios 1-5 de ERC&#44; cuando se comparan progresadores vs&#46; no progresadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Nuestros resultados&#44; tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; indican que es a las dosis mayores&#44; o a los tiempos a partir de 4 semanas de adenina&#44; cuando se producen incrementos significativos en la producci&#243;n y&#47;o ac&#250;mulo de prote&#237;nas de MEC&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusi&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo se demuestra por primera vez que las toxinas ur&#233;micas que se acumulan en los pacientes con ERC en estado terminal inducen la expresi&#243;n de la citocina TGF-&#946;1 y de prote&#237;nas de MEC por parte de las HAOSMC&#44; lo que podr&#237;a explicar el mecanismo por el cual se est&#225; produciendo el da&#241;o vascular y la acumulaci&#243;n de MEC encontrados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; en el modelo de ERC progresiva inducida por dieta rica en adenina&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Financiaci&#243;n</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III &#40;ISCIII&#41; y fondos FEDER &#40;PI14&#47;02075&#44; PI17&#47;00625&#44; PI17&#47;01513&#41;&#44; fondos FEDER y ISCIII programas RETIC REDinREN &#40;RD12&#47;0021&#47;0006 y RD16&#47;0009&#47;0018&#41;&#44; Comunidad Aut&#243;noma de Madrid &#40;NOVELREN-CM REF&#58; B2017&#47;BMD-3751&#41;&#44; Universidad de Alcal&#225; &#40;CCG2016&#47;BIO-043&#41; y la Fundaci&#243;n Senefro &#40;Senefro-2016&#41; a LCB&#44; y Fundaci&#243;n Renal I&#241;igo &#193;lvarez de Toledo &#40;FRIAT&#41;&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Autor&#237;a</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diego Rodr&#237;guez-Puyol y Laura Calleros comparten la direcci&#243;n de este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">0 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">432<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">421<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">445<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">439<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Adenina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">431<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;968<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>524<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#46;382<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>615<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#46;115<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>627<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Creatinina plasm&#225;tica &#40;mg&#47;dl&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Adenina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;13<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;12<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;07<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Nitr&#243;geno ureico plasm&#225;tico &#40;mg&#47;dl&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Adenina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">109<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">126<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Excreci&#243;n fraccional de sodio &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Adenina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;07<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;28<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;09<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;21<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;49<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#44;&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nefro.2018.07.008

Datos actualizados diariamente

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2024 Agosto	422	69	491
2024 Julio	365	36	401
2024 Junio	390	58	448
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2024 Abril	365	45	410
2024 Marzo	341	29	370
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2023 Noviembre	365	58	423
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2023 Septiembre	531	44	575
2023 Agosto	584	44	628
2023 Julio	596	34	630
2023 Junio	606	33	639
2023 Mayo	558	70	628
2023 Abril	405	46	451
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2020 Enero	258	34	292
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2019 Octubre	295	58	353
2019 Septiembre	290	55	345
2019 Agosto	224	49	273
2019 Julio	275	60	335
2019 Junio	245	58	303
2019 Mayo	203	51	254
2019 Abril	218	86	304
2019 Marzo	197	147	344
2019 Febrero	129	51	180
2019 Enero	128	62	190
2018 Diciembre	144	83	227
2018 Noviembre	143	28	171
2018 Octubre	32	4	36

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