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Seg&#250;n algunas series la mortalidad de este cuadro es muy elevada&#44; situ&#225;ndose entre 25-50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; se discute en la literatura m&#233;dica la verdadera incidencia y trascendencia pr&#225;ctica de la acidosis l&#225;ctica asociada a la metformina &#40;MALA&#41;&#46; Tambi&#233;n se ha cuestionado la relaci&#243;n causa-efecto del f&#225;rmaco con la aparici&#243;n del cuadro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo pretendemos analizar cu&#225;l ha sido la incidencia de la MALA en los &#250;ltimos a&#241;os en nuestra &#225;rea sanitaria&#46; Tambi&#233;n realizamos un an&#225;lisis descriptivo de nuestra muestra de pacientes afectados y de las variables cl&#237;nicas y anal&#237;ticas relacionadas con el resultado del ingreso&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Material y m&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Emplazamiento&#58; &#193;rea Sanitaria III de Arag&#243;n&#46; Poblaci&#243;n&#58; 306&#46;200 habitantes&#46; Hospital de referencia&#58; Hospital Cl&#237;nico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza &#40;HCULB&#41;&#46; Periodo de estudio&#58; enero 2014 - marzo 2017&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fuentes de datos&#58; el Servicio de Toxicolog&#237;a del HCULB&#44; que centraliza en exclusiva la realizaci&#243;n de estas determinaciones en nuestra &#225;rea sanitaria&#44; nos facilit&#243; el listado de los 23 pacientes a los que se les midieron niveles de metformina durante el periodo de estudio con resultado por encima de 5 mcg&#47; mL &#40;valores terap&#233;uticos&#58; 1-2 mcg&#47; mL&#41;&#44; l&#237;mite a partir del cual se considera que existe toxicidad&#46; En estos pacientes se comprob&#243; adem&#225;s que cumpl&#237;an los criterios anal&#237;ticos definitorios de acidosis l&#225;ctica&#58; pH &#8804; 7&#44;35 y nivel de lactato &#8805; de 5 mmol&#47;litro&#46; El Servicio de Documentaci&#243;n Cl&#237;nica del HCULB nos facilit&#243; un listado adicional de doce pacientes con c&#243;digos diagn&#243;sticos al alta compatibles con acidosis l&#225;ctica en pacientes diab&#233;ticos que tomaban metformina&#44; aunque en estos casos no se determinaron los niveles del f&#225;rmaco&#46; Tras revisar las historias cl&#237;nicas de estos pacientes se comprob&#243; que cinco de ellos no cumpl&#237;an estrictamente los criterios anal&#237;ticos de MALA &#40;pH &#8804; 7&#44;35 y nivel de lactato &#8805; de 5 mmol&#47;litro&#41; por lo que solo se incluyeron siete pacientes para el estudio&#46; El Servicio de Farmacia del HCULB nos facilit&#243; la cifra de pacientes diab&#233;ticos que recib&#237;an tratamiento con metformina en dos momentos del periodo de estudio&#44; junio de 2014 &#40;10&#46;636 pacientes&#41; y enero de 2017 &#40;12&#46;510 pacientes&#41;&#46; Se utiliz&#243; la media aritm&#233;tica de las dos cifras &#40;11&#46;573&#41; para efectuar los c&#225;lculos de incidencia&#44; expresada como casos&#47;100&#46;000 pacientes-a&#241;o&#44; con una muestra de 30 casos de MALA en total&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe resaltar que poco despu&#233;s de cerrado el periodo de observaci&#243;n de la incidencia se registr&#243; otro caso en el Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; que aunque no comput&#243; para dicha estimaci&#243;n&#44; puesto que deber&#237;amos haber recurrido de nuevo a una b&#250;squeda de casos sin determinaci&#243;n de los niveles del f&#225;rmaco en los datos del Servicio de documentaci&#243;n cl&#237;nica en el periodo adicional en que se dio este caso&#44; s&#237; se incluy&#243; para el an&#225;lisis de las variables cl&#237;nicas y anal&#237;ticas&#46; Decidimos incluirlo al tratarse del paciente que mostr&#243; unos niveles del principio activo m&#225;s elevados de toda la serie &#40;74&#44;04 mcg&#47;mL&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de metformina se determinaron mediante el m&#233;todo de cromatograf&#237;a l&#237;quida-t&#225;ndem masas &#40;high-performance liquid chromatography coupled with triple-quad tandem mass spectometry&#41; Agilent Technologies&#174;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revisaron las historias cl&#237;nicas de todos los pacientes incluidos recopilando las siguientes variables cl&#237;nicas y anal&#237;ticas&#58; sexo&#44; edad&#44; &#237;ndice de comorbilidad de Charlson&#44; miligramos de metformina al d&#237;a ingeridos&#44; formulaci&#243;n de metformina &#40;sola o en combinaci&#243;n&#41;&#44; n&#250;mero de principios activos ingeridos al d&#237;a&#44; cuadro cl&#237;nico al ingreso&#44; servicio hospitalario de ingreso&#44; presencia de fracaso renal agudo &#40;FRA&#41;&#44; estadio del FRA&#44; etiolog&#237;a del FRA&#44; creatinina basal&#44; filtrado glomerular basal &#40;FG&#41; estimado con la f&#243;rmula CKD-EPI&#44; creatinina pico durante el ingreso&#44; creatinina final al alta&#44; d&#237;as de estancia hospitalaria&#44; necesidad de ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41;&#44; necesidad de tratamiento renal sustitutivo &#40;TRS&#41;&#44; tipo de TRS &#40;hemodi&#225;lisis &#91;HD&#93;&#47;hemofiltraci&#243;n venovenosa continua&#41;&#44; n&#250;mero de sesiones de TRS&#44; pH&#44; lactato&#44; bicarbonato&#44; ani&#243;n GAP&#44; pCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; actividad de protrombina&#44; potasio&#44; hemoglobina&#44; niveles plasm&#225;ticos de metformina&#44; resultado final del ingreso &#40;fallecido&#47;no fallecido&#41;&#44; causa de la muerte&#44; presencia de sobredosificaci&#243;n de metformina&#46; Para determinar esta &#250;ltima variable se tuvieron en cuenta las recomendaciones de la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#58; FG &#60; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;minuto&#44; contraindicada&#59; FG entre 30-44&#44; dosis m&#225;xima total 1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#59; FG entre 45-59&#44; dosis m&#225;xima total 2000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; FG entre 60-89&#44; dosis m&#225;xima total 3000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">An&#225;lisis estad&#237;stico&#58; para comparar las variables entre el grupo de fallecidos y supervivientes se utiliz&#243; el test no param&#233;trico de Mann Whitney&#46; Las variables categ&#243;ricas se analizaron mediante el test de Chi cuadrado&#46; Si las condiciones requeridas para la utilizaci&#243;n de este test no se cumpl&#237;an se sustituy&#243; por el test exacto de Fisher&#46; Se efectu&#243; un an&#225;lisis de correlaci&#243;n entre variables cuantitativas mediante el coeficiente de Spearman&#46; Finalmente se realiz&#243; un an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica binaria multivariante para seleccionar las variables asociadas con la mortalidad en nuestra serie&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de MALA en nuestra &#225;rea sanitaria durante el periodo de estudio se situ&#243; en 79&#44;76 casos por 100&#46;000 pacientes-a&#241;o &#40;61&#44;15 casos por 100&#46;000 pacientes a&#241;o si solo tuvi&#233;ramos en cuenta aquellos casos en los que se dispon&#237;a de niveles s&#233;ricos de metformina&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La muestra la compusieron 19 varones &#40;61&#44;3&#37;&#41; y 12 mujeres &#40;37&#44;8&#37;&#41; de 75&#44;39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;34 a&#241;os de edad &#40;varones 75&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;7&#59; mujeres 75&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;71&#46; Diferencia no significativa&#41;&#46; &#205;ndice de Charlson 6&#44;77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;71 &#40;varones 6&#44;84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5&#59; mujeres 6&#44;67<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1&#59; diferencia no significativa&#41;&#46; N&#250;mero de principios activos ingeridos al d&#237;a 10&#44;19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;33 &#40;varones 9&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1&#59; mujeres 11&#44;17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;7&#59; diferencia no significativa&#41;&#46; Al analizar los diferentes grupos de principios activos se comprob&#243; c&#243;mo 23 pacientes estaban tomando un IECA o ARA II&#44; 22 pacientes diur&#233;ticos&#44; 20 estatinas&#44; 9 pacientes tomaban AINE&#44; 5 pacientes tomaban simult&#225;neamente IECA&#47;ARA II&#44; diur&#233;tico y AINE&#46; El 58&#37; de los pacientes tomaban la metformina sola y el restante 42&#37; en combinaci&#243;n con otro antidiab&#233;tico oral&#46; La pauta m&#225;s frecuente fue la de 850 miligramos de metformina cada 12 h en 10 pacientes&#46; Seis pacientes tambi&#233;n recib&#237;an insulina&#46; La dosis diaria media ingerida del f&#225;rmaco fue de 1790&#44; 32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>499 miligramos&#46; El cuadro cl&#237;nico m&#225;s frecuente que motiv&#243; la consulta fue de n&#225;useas&#44; v&#243;mitos o diarreas en 15 casos&#44; seguido de lejos por dolor tor&#225;cico&#44; fiebre&#44; insuficiencia cardiaca o hipoglucemia&#46; Estos cuadros motivaron la consulta en dos casos&#46; El resto de los pacientes consultaron por otros motivos&#46; El mayor n&#250;mero de casos&#44; doce de ellos&#44; fue atendido en el Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; seguido por el Servicio de Medicina Interna&#44; con once casos&#46; El resto de los pacientes fueron ingresados en otros servicios&#58; endocrinolog&#237;a&#44; cardiolog&#237;a&#44; psiquiatr&#237;a&#44; cirug&#237;a general y digestivo acogieron a un caso cada uno de ellos&#46; Otro paciente solo fue atendido en Urgencias&#44; donde falleci&#243; y finalmente dos pacientes fueros ingresados directamente en la UCI&#44; donde fallecieron&#46; La duraci&#243;n media de la hospitalizaci&#243;n fue de 11&#44;23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;7 d&#237;as&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la funci&#243;n renal basal de los pacientes en la mayor&#237;a&#44; en 20 casos &#40;64&#44;5&#37;&#41;&#44; no exist&#237;an datos de enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; siendo su FG basal &#62; de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#46; Tres pacientes presentaban un estadio 3a &#40;FG entre 60 y 45&#41;&#44; 6 paciente un estadio 3b &#40;FG entre 44 y 30&#41; y finalmente 2 pacientes un estadio 4 &#40;FG &#60; 30&#41;&#46; Como consecuencia de ello se comprob&#243; la existencia de sobredosificaci&#243;n de metformina en 9 pacientes &#40;29&#37; de la muestra&#41;&#44; los dos del estadio 4 en los que la metformina est&#225; contraindicada&#44; 6 casos del estadio 3b y un caso del estadio 3a&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tan solo hubo un caso de sobredosificaci&#243;n voluntaria y fue precisamente este el &#250;nico en el que no se acompa&#241;&#243; de deterioro de la funci&#243;n renal&#46; En todos los dem&#225;s el cuadro se present&#243; en el contexto de un episodio de FRA&#44; en 3 casos de origen parenquimatoso y en 27 de origen prerrenal&#46; En 25 casos &#40;83&#44;3&#37;&#41; el FRA alcanz&#243; el estadio III seg&#250;n la clasificaci&#243;n KDIGO&#44; en tres casos estadio II y en los dos restantes estadio I&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de doce pacientes &#40;38&#44;7&#37;&#41; precisaron ingreso en la UCI&#44; frente a 19 casos &#40;61&#44;3&#37;&#41; que no lo requirieron&#46; En 13 casos &#40;41&#44;9&#37;&#41; fue necesario aplicar TRS frente a 18 casos &#40;58&#44;1&#37;&#41; en que no se tuvo que realizar&#46; Respecto al tipo de TRS&#44; la HD se emple&#243; en 10 casos &#40;76&#44;9&#37;&#41;&#44; el n&#250;mero de sesiones fue de 2&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1 &#40;rango 1-5&#41;&#46; La hemofiltraci&#243;n venovenosa continua se aplic&#243; en 3 casos &#40;23&#44;1&#37;&#41;&#44; con un n&#250;mero de sesiones de 2&#44;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;53 &#40;rango 1-4&#41;&#46; La duraci&#243;n de las sesiones de HD llevadas a cabo por el Servicio de Nefrolog&#237;a fue programada en cuatro h&#46; La duraci&#243;n de las sesiones de HDFVV en la UCI se situ&#243; en torno a seis h&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existi&#243; una correlaci&#243;n significativa entre la dosis diaria de metformina ingerida y los niveles s&#233;ricos del f&#225;rmaco &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n entre los niveles de metformina y otras tres variables&#58; la creatinina pico&#44; el pH y el lactato s&#233;rico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs&#46; 2-4</a>&#41;&#46; As&#237; mismo se detect&#243; correlaci&#243;n entre el &#237;ndice de comorbilidad de Charlson y el n&#250;mero de principios activos ingeridos&#44; como tambi&#233;n existi&#243; entre el pH y el nivel de potasio s&#233;rico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 8 pacientes &#40;25&#44;8&#37;&#41; de nuestra serie fallecieron durante el ingreso&#44; frente a 23 &#40;74&#44;19&#37;&#41; que sobrevivieron&#46; Tres pacientes fallecieron en la UCI&#44; uno de ellos debido a un cuadro de asistolia refractaria a maniobras de reanimaci&#243;n&#44; el segundo como consecuencia de shock refractario y disfunci&#243;n multiorg&#225;nica y el tercero por un cuadro de sepsis&#46; Otro paciente falleci&#243; en el servicio de urgencias por parada cardiorrespiratoria sin respuesta a maniobras de reanimaci&#243;n sospech&#225;ndose un cuadro subyacente de isquemia mesent&#233;rica&#46; El resto de los pacientes fallecieron en la planta de hospitalizaci&#243;n&#46; Uno de ellos debido a sedaci&#243;n paliativa en el contexto de neoplasia diseminada&#44; otro caso por edema agudo de pulm&#243;n e insuficiencia respiratoria&#44; el tercero de este grupo present&#243; insuficiencia cardiaca y respiratoria con mala evoluci&#243;n y el &#250;ltimo paciente present&#243; una neumon&#237;a bilateral con mala evoluci&#243;n falleciendo por una sepsis de origen respiratorio&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra la comparaci&#243;n entre las variables cl&#237;nicas y anal&#237;ticas entre los dos grupos&#44; los fallecidos y los supervivientes&#46; Solo existieron diferencias significativas con respecto a la creatinina final y la duraci&#243;n de la estancia hospitalaria&#46; Ninguna variable se asoci&#243; de modo independiente con la mortalidad en el an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica multivariante&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Discusi&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde su descripci&#243;n en 1957 por Jean Stern la metformina se ha convertido en una de los f&#225;rmacos m&#225;s prescritos del mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Actualmente se estima que unos 150 millones de pacientes est&#225;n en tratamiento con ella en todo el planeta para controlar su diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study mostr&#243; que este f&#225;rmaco se asoci&#243; en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 con un descenso de la mortalidad de todas las causas y de origen cardiovascular respecto a los tratados con sulfonilureas o insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adem&#225;s de su efecto hipoglucemiente son otras muchas aplicaciones las que se est&#225;n describiendo en los &#250;ltimos a&#241;os&#58; c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; ovario poliqu&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; entre otras&#46; Es destacable tambi&#233;n su posible beneficio en t&#233;rminos de combatir el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas incluso en los no diab&#233;ticos&#44; hecho que est&#225; siendo evaluado actualmente en un ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por lo tanto no ser&#237;a extra&#241;o que en un futuro pr&#243;ximo el uso de este f&#225;rmaco se incrementara a&#250;n m&#225;s&#46; En este contexto es importante recordar que la metformina tambi&#233;n puede producir efectos secundarios&#44; entre los que tradicionalmente ha destacado la posible inducci&#243;n de acidosis l&#225;ctica que en algunos casos puede llegar a ser letal&#46; No obstante&#44; existe un debate en la literatura acerca de la verdadera incidencia e importancia de este problema&#46; En una revisi&#243;n Cochrane de 2010 concluyeron que no hay claras evidencias de que la metformina se asocie a un mayor riesgo de acidosis l&#225;ctica en comparaci&#243;n con otros tratamientos hipoglucemiantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario en nuestro estudio la incidencia es ciertamente elevada&#44; bastante por encima de lo reportado en otros estudios previos&#44; como muestran los datos de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;11&#8211;29</span></a> adaptados y ampliados de Lalau<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; por lo que en nuestra opini&#243;n nos encontramos ante un problema real cuya importancia no hay que minimizar&#46; No realizamos una estimaci&#243;n promedio de los pacientes tratados con metformina de todo el periodo de estudio porque la obtenci&#243;n de los datos en las dos fechas concretas que se utilizaron ya result&#243; muy laboriosa&#46; Por lo tanto se opt&#243; por utilizar la media aritm&#233;tica de las dos cifras para efectuar los c&#225;lculos&#46; Con esta estrategia de recogida de datos para estimar la incidencia&#44; de haberse producido alg&#250;n sesgo&#44; este ser&#237;a el de la infraestimaci&#243;n&#44; pues se pudo haber dado alg&#250;n caso no detectado en la b&#250;squeda del Servicio de Documentaci&#243;n Cl&#237;nica debido a una codificaci&#243;n deficiente&#46; No obstante&#44; todos los casos en los que se determinaron los niveles de metformina est&#225;n recogidos adecuadamente y sin posibilidad de error&#44; dado que solo existe un laboratorio de toxicolog&#237;a en nuestra &#225;rea sanitaria que centraliza estas peticiones de niveles del f&#225;rmaco&#46; Por lo tanto creemos que la cifra obtenida es un fiel reflejo de la incidencia en el &#225;rea sanitaria de nuestro hospital durante el periodo de estudio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metformina act&#250;a inhibiendo la neoglucog&#233;nesis hep&#225;tica como consecuencia de un d&#233;ficit energ&#233;tico relativo originado por la disminuci&#243;n del adenos&#237;n trifosfato producido en las mitocondrias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Otras acciones importantes del f&#225;rmaco son mediadas tras la activaci&#243;n del enzima AMPK&#44; responsable de los efectos pleiotr&#243;picos del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;31</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito un efecto beneficioso sobre la microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En las mitocondrias el f&#225;rmaco inhibe el complejo I de la cadena respiratoria por un mecanismo no bien conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; S&#237; que est&#225; mejor descrita su otra acci&#243;n inhibiendo el enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial que tambi&#233;n origina un desacoplamiento del mecanismo de respiraci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Cuando existe hipoxia tisular el &#225;cido pir&#250;vico producido como producto final de la gluc&#243;lisis citoplasm&#225;tica es metabolizado por la enzima l&#225;cticodeshidrogenasa hacia la producci&#243;n de &#225;cido l&#225;ctico &#40;acidosis l&#225;ctica tipo A&#41;&#46; Cuando no existe hipoxia el &#225;cido pir&#250;vico se incorpora a la mitocondria y es utilizado como sustrato del ciclo de Krebs que se acopla a la cadena respiratoria para producir adenos&#237;n trifosfato mediante la fosforilaci&#243;n oxidativa&#46; El efecto final de las biguanidas es similar al producido por la hipoxia &#40;acidosis l&#225;ctica tipo B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En el caso de la metformina cuando se usa a dosis terap&#233;uticas este efecto es despreciable&#44; pero cuando se ingiere en exceso de modo intencional o cuando la ingesta a dosis normales se produce en determinado contexto cl&#237;nico &#40;insuficiencia cardiaca&#44; situaciones de hipoxia&#44; insuficiencia hep&#225;tica&#44; deshidrataci&#243;n&#44; ERC&#41; y si adem&#225;s se asocia a determinados factores &#40;contrastes radiol&#243;gicos&#44; f&#225;rmacos como los AINE&#44; IECA o ARA II&#41; aumenta el riesgo de sobredosificaci&#243;n e inducci&#243;n de acidosis l&#225;ctica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; m&#225;xime si el contexto cl&#237;nico es el de un FRA&#44; dada la eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco fundamentalmente por v&#237;a renal de modo inalterado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El debate tambi&#233;n se extiende a la definici&#243;n del cuadro&#46; Algunos autores como Lalau distinguen en la pr&#225;ctica cl&#237;nica hasta tres situaciones diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#58; 1&#41; la denominada <span class="elsevierStyleItalic">Metformin-unrelated hyperlactatemia</span> &#8211;MULA&#8211;&#44; en ausencia de acumulaci&#243;n de metformina&#46; Es especialmente cierto cuando los niveles sangu&#237;neos de metformina son normales&#44; por debajo de lo normal o incluso indetectables&#46; Lalau sostiene que este grupo es m&#225;s numeroso y el que comporta peor pron&#243;stico&#46; 2&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Metformin-induced hyperlactatemia</span> &#8211;MILA&#8211;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Se refiere a la hiperlactacidemia causada &#250;nicamente por la metformina&#46; Un caso t&#237;pico es la intoxicaci&#243;n voluntaria por metformina en ausencia de drogas concomitantes&#46; Un caso similar es la acumulaci&#243;n aguda de metformina debida &#250;nicamente al fracaso renal agudo&#46; 3&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Metformin-associated hyperlactatemia</span>&#44;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#8211;MALA&#8211; el caso m&#225;s complejo&#46; La palabra &#171;asociada&#187; significa que la inducci&#243;n de la hiperlactacidemia es consecuenc