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Seg&#250;n algunas series la mortalidad de este cuadro es muy elevada&#44; situ&#225;ndose entre 25-50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; se discute en la literatura m&#233;dica la verdadera incidencia y trascendencia pr&#225;ctica de la acidosis l&#225;ctica asociada a la metformina &#40;MALA&#41;&#46; Tambi&#233;n se ha cuestionado la relaci&#243;n causa-efecto del f&#225;rmaco con la aparici&#243;n del cuadro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo pretendemos analizar cu&#225;l ha sido la incidencia de la MALA en los &#250;ltimos a&#241;os en nuestra &#225;rea sanitaria&#46; Tambi&#233;n realizamos un an&#225;lisis descriptivo de nuestra muestra de pacientes afectados y de las variables cl&#237;nicas y anal&#237;ticas relacionadas con el resultado del ingreso&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Material y m&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Emplazamiento&#58; &#193;rea Sanitaria III de Arag&#243;n&#46; Poblaci&#243;n&#58; 306&#46;200 habitantes&#46; Hospital de referencia&#58; Hospital Cl&#237;nico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza &#40;HCULB&#41;&#46; Periodo de estudio&#58; enero 2014 - marzo 2017&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fuentes de datos&#58; el Servicio de Toxicolog&#237;a del HCULB&#44; que centraliza en exclusiva la realizaci&#243;n de estas determinaciones en nuestra &#225;rea sanitaria&#44; nos facilit&#243; el listado de los 23 pacientes a los que se les midieron niveles de metformina durante el periodo de estudio con resultado por encima de 5 mcg&#47; mL &#40;valores terap&#233;uticos&#58; 1-2 mcg&#47; mL&#41;&#44; l&#237;mite a partir del cual se considera que existe toxicidad&#46; En estos pacientes se comprob&#243; adem&#225;s que cumpl&#237;an los criterios anal&#237;ticos definitorios de acidosis l&#225;ctica&#58; pH &#8804; 7&#44;35 y nivel de lactato &#8805; de 5 mmol&#47;litro&#46; El Servicio de Documentaci&#243;n Cl&#237;nica del HCULB nos facilit&#243; un listado adicional de doce pacientes con c&#243;digos diagn&#243;sticos al alta compatibles con acidosis l&#225;ctica en pacientes diab&#233;ticos que tomaban metformina&#44; aunque en estos casos no se determinaron los niveles del f&#225;rmaco&#46; Tras revisar las historias cl&#237;nicas de estos pacientes se comprob&#243; que cinco de ellos no cumpl&#237;an estrictamente los criterios anal&#237;ticos de MALA &#40;pH &#8804; 7&#44;35 y nivel de lactato &#8805; de 5 mmol&#47;litro&#41; por lo que solo se incluyeron siete pacientes para el estudio&#46; El Servicio de Farmacia del HCULB nos facilit&#243; la cifra de pacientes diab&#233;ticos que recib&#237;an tratamiento con metformina en dos momentos del periodo de estudio&#44; junio de 2014 &#40;10&#46;636 pacientes&#41; y enero de 2017 &#40;12&#46;510 pacientes&#41;&#46; Se utiliz&#243; la media aritm&#233;tica de las dos cifras &#40;11&#46;573&#41; para efectuar los c&#225;lculos de incidencia&#44; expresada como casos&#47;100&#46;000 pacientes-a&#241;o&#44; con una muestra de 30 casos de MALA en total&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe resaltar que poco despu&#233;s de cerrado el periodo de observaci&#243;n de la incidencia se registr&#243; otro caso en el Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; que aunque no comput&#243; para dicha estimaci&#243;n&#44; puesto que deber&#237;amos haber recurrido de nuevo a una b&#250;squeda de casos sin determinaci&#243;n de los niveles del f&#225;rmaco en los datos del Servicio de documentaci&#243;n cl&#237;nica en el periodo adicional en que se dio este caso&#44; s&#237; se incluy&#243; para el an&#225;lisis de las variables cl&#237;nicas y anal&#237;ticas&#46; Decidimos incluirlo al tratarse del paciente que mostr&#243; unos niveles del principio activo m&#225;s elevados de toda la serie &#40;74&#44;04 mcg&#47;mL&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de metformina se determinaron mediante el m&#233;todo de cromatograf&#237;a l&#237;quida-t&#225;ndem masas &#40;high-performance liquid chromatography coupled with triple-quad tandem mass spectometry&#41; Agilent Technologies&#174;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revisaron las historias cl&#237;nicas de todos los pacientes incluidos recopilando las siguientes variables cl&#237;nicas y anal&#237;ticas&#58; sexo&#44; edad&#44; &#237;ndice de comorbilidad de Charlson&#44; miligramos de metformina al d&#237;a ingeridos&#44; formulaci&#243;n de metformina &#40;sola o en combinaci&#243;n&#41;&#44; n&#250;mero de principios activos ingeridos al d&#237;a&#44; cuadro cl&#237;nico al ingreso&#44; servicio hospitalario de ingreso&#44; presencia de fracaso renal agudo &#40;FRA&#41;&#44; estadio del FRA&#44; etiolog&#237;a del FRA&#44; creatinina basal&#44; filtrado glomerular basal &#40;FG&#41; estimado con la f&#243;rmula CKD-EPI&#44; creatinina pico durante el ingreso&#44; creatinina final al alta&#44; d&#237;as de estancia hospitalaria&#44; necesidad de ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41;&#44; necesidad de tratamiento renal sustitutivo &#40;TRS&#41;&#44; tipo de TRS &#40;hemodi&#225;lisis &#91;HD&#93;&#47;hemofiltraci&#243;n venovenosa continua&#41;&#44; n&#250;mero de sesiones de TRS&#44; pH&#44; lactato&#44; bicarbonato&#44; ani&#243;n GAP&#44; pCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; actividad de protrombina&#44; potasio&#44; hemoglobina&#44; niveles plasm&#225;ticos de metformina&#44; resultado final del ingreso &#40;fallecido&#47;no fallecido&#41;&#44; causa de la muerte&#44; presencia de sobredosificaci&#243;n de metformina&#46; Para determinar esta &#250;ltima variable se tuvieron en cuenta las recomendaciones de la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#58; FG &#60; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;minuto&#44; contraindicada&#59; FG entre 30-44&#44; dosis m&#225;xima total 1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#59; FG entre 45-59&#44; dosis m&#225;xima total 2000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; FG entre 60-89&#44; dosis m&#225;xima total 3000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">An&#225;lisis estad&#237;stico&#58; para comparar las variables entre el grupo de fallecidos y supervivientes se utiliz&#243; el test no param&#233;trico de Mann Whitney&#46; Las variables categ&#243;ricas se analizaron mediante el test de Chi cuadrado&#46; Si las condiciones requeridas para la utilizaci&#243;n de este test no se cumpl&#237;an se sustituy&#243; por el test exacto de Fisher&#46; Se efectu&#243; un an&#225;lisis de correlaci&#243;n entre variables cuantitativas mediante el coeficiente de Spearman&#46; Finalmente se realiz&#243; un an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica binaria multivariante para seleccionar las variables asociadas con la mortalidad en nuestra serie&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de MALA en nuestra &#225;rea sanitaria durante el periodo de estudio se situ&#243; en 79&#44;76 casos por 100&#46;000 pacientes-a&#241;o &#40;61&#44;15 casos por 100&#46;000 pacientes a&#241;o si solo tuvi&#233;ramos en cuenta aquellos casos en los que se dispon&#237;a de niveles s&#233;ricos de metformina&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La muestra la compusieron 19 varones &#40;61&#44;3&#37;&#41; y 12 mujeres &#40;37&#44;8&#37;&#41; de 75&#44;39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;34 a&#241;os de edad &#40;varones 75&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;7&#59; mujeres 75&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;71&#46; Diferencia no significativa&#41;&#46; &#205;ndice de Charlson 6&#44;77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;71 &#40;varones 6&#44;84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5&#59; mujeres 6&#44;67<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1&#59; diferencia no significativa&#41;&#46; N&#250;mero de principios activos ingeridos al d&#237;a 10&#44;19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;33 &#40;varones 9&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1&#59; mujeres 11&#44;17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;7&#59; diferencia no significativa&#41;&#46; Al analizar los diferentes grupos de principios activos se comprob&#243; c&#243;mo 23 pacientes estaban tomando un IECA o ARA II&#44; 22 pacientes diur&#233;ticos&#44; 20 estatinas&#44; 9 pacientes tomaban AINE&#44; 5 pacientes tomaban simult&#225;neamente IECA&#47;ARA II&#44; diur&#233;tico y AINE&#46; El 58&#37; de los pacientes tomaban la metformina sola y el restante 42&#37; en combinaci&#243;n con otro antidiab&#233;tico oral&#46; La pauta m&#225;s frecuente fue la de 850 miligramos de metformina cada 12 h en 10 pacientes&#46; Seis pacientes tambi&#233;n recib&#237;an insulina&#46; La dosis diaria media ingerida del f&#225;rmaco fue de 1790&#44; 32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>499 miligramos&#46; El cuadro cl&#237;nico m&#225;s frecuente que motiv&#243; la consulta fue de n&#225;useas&#44; v&#243;mitos o diarreas en 15 casos&#44; seguido de lejos por dolor tor&#225;cico&#44; fiebre&#44; insuficiencia cardiaca o hipoglucemia&#46; Estos cuadros motivaron la consulta en dos casos&#46; El resto de los pacientes consultaron por otros motivos&#46; El mayor n&#250;mero de casos&#44; doce de ellos&#44; fue atendido en el Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; seguido por el Servicio de Medicina Interna&#44; con once casos&#46; El resto de los pacientes fueron ingresados en otros servicios&#58; endocrinolog&#237;a&#44; cardiolog&#237;a&#44; psiquiatr&#237;a&#44; cirug&#237;a general y digestivo acogieron a un caso cada uno de ellos&#46; Otro paciente solo fue atendido en Urgencias&#44; donde falleci&#243; y finalmente dos pacientes fueros ingresados directamente en la UCI&#44; donde fallecieron&#46; La duraci&#243;n media de la hospitalizaci&#243;n fue de 11&#44;23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;7 d&#237;as&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la funci&#243;n renal basal de los pacientes en la mayor&#237;a&#44; en 20 casos &#40;64&#44;5&#37;&#41;&#44; no exist&#237;an datos de enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; siendo su FG basal &#62; de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#46; Tres pacientes presentaban un estadio 3a &#40;FG entre 60 y 45&#41;&#44; 6 paciente un estadio 3b &#40;FG entre 44 y 30&#41; y finalmente 2 pacientes un estadio 4 &#40;FG &#60; 30&#41;&#46; Como consecuencia de ello se comprob&#243; la existencia de sobredosificaci&#243;n de metformina en 9 pacientes &#40;29&#37; de la muestra&#41;&#44; los dos del estadio 4 en los que la metformina est&#225; contraindicada&#44; 6 casos del estadio 3b y un caso del estadio 3a&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tan solo hubo un caso de sobredosificaci&#243;n voluntaria y fue precisamente este el &#250;nico en el que no se acompa&#241;&#243; de deterioro de la funci&#243;n renal&#46; En todos los dem&#225;s el cuadro se present&#243; en el contexto de un episodio de FRA&#44; en 3 casos de origen parenquimatoso y en 27 de origen prerrenal&#46; En 25 casos &#40;83&#44;3&#37;&#41; el FRA alcanz&#243; el estadio III seg&#250;n la clasificaci&#243;n KDIGO&#44; en tres casos estadio II y en los dos restantes estadio I&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de doce pacientes &#40;38&#44;7&#37;&#41; precisaron ingreso en la UCI&#44; frente a 19 casos &#40;61&#44;3&#37;&#41; que no lo requirieron&#46; En 13 casos &#40;41&#44;9&#37;&#41; fue necesario aplicar TRS frente a 18 casos &#40;58&#44;1&#37;&#41; en que no se tuvo que realizar&#46; Respecto al tipo de TRS&#44; la HD se emple&#243; en 10 casos &#40;76&#44;9&#37;&#41;&#44; el n&#250;mero de sesiones fue de 2&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1 &#40;rango 1-5&#41;&#46; La hemofiltraci&#243;n venovenosa continua se aplic&#243; en 3 casos &#40;23&#44;1&#37;&#41;&#44; con un n&#250;mero de sesiones de 2&#44;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;53 &#40;rango 1-4&#41;&#46; La duraci&#243;n de las sesiones de HD llevadas a cabo por el Servicio de Nefrolog&#237;a fue programada en cuatro h&#46; La duraci&#243;n de las sesiones de HDFVV en la UCI se situ&#243; en torno a seis h&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existi&#243; una correlaci&#243;n significativa entre la dosis diaria de metformina ingerida y los niveles s&#233;ricos del f&#225;rmaco &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n entre los niveles de metformina y otras tres variables&#58; la creatinina pico&#44; el pH y el lactato s&#233;rico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs&#46; 2-4</a>&#41;&#46; As&#237; mismo se detect&#243; correlaci&#243;n entre el &#237;ndice de comorbilidad de Charlson y el n&#250;mero de principios activos ingeridos&#44; como tambi&#233;n existi&#243; entre el pH y el nivel de potasio s&#233;rico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 8 pacientes &#40;25&#44;8&#37;&#41; de nuestra serie fallecieron durante el ingreso&#44; frente a 23 &#40;74&#44;19&#37;&#41; que sobrevivieron&#46; Tres pacientes fallecieron en la UCI&#44; uno de ellos debido a un cuadro de asistolia refractaria a maniobras de reanimaci&#243;n&#44; el segundo como consecuencia de shock refractario y disfunci&#243;n multiorg&#225;nica y el tercero por un cuadro de sepsis&#46; Otro paciente falleci&#243; en el servicio de urgencias por parada cardiorrespiratoria sin respuesta a maniobras de reanimaci&#243;n sospech&#225;ndose un cuadro subyacente de isquemia mesent&#233;rica&#46; El resto de los pacientes fallecieron en la planta de hospitalizaci&#243;n&#46; Uno de ellos debido a sedaci&#243;n paliativa en el contexto de neoplasia diseminada&#44; otro caso por edema agudo de pulm&#243;n e insuficiencia respiratoria&#44; el tercero de este grupo present&#243; insuficiencia cardiaca y respiratoria con mala evoluci&#243;n y el &#250;ltimo paciente present&#243; una neumon&#237;a bilateral con mala evoluci&#243;n falleciendo por una sepsis de origen respiratorio&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra la comparaci&#243;n entre las variables cl&#237;nicas y anal&#237;ticas entre los dos grupos&#44; los fallecidos y los supervivientes&#46; Solo existieron diferencias significativas con respecto a la creatinina final y la duraci&#243;n de la estancia hospitalaria&#46; Ninguna variable se asoci&#243; de modo independiente con la mortalidad en el an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica multivariante&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Discusi&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde su descripci&#243;n en 1957 por Jean Stern la metformina se ha convertido en una de los f&#225;rmacos m&#225;s prescritos del mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Actualmente se estima que unos 150 millones de pacientes est&#225;n en tratamiento con ella en todo el planeta para controlar su diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study mostr&#243; que este f&#225;rmaco se asoci&#243; en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 con un descenso de la mortalidad de todas las causas y de origen cardiovascular respecto a los tratados con sulfonilureas o insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adem&#225;s de su efecto hipoglucemiente son otras muchas aplicaciones las que se est&#225;n describiendo en los &#250;ltimos a&#241;os&#58; c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; ovario poliqu&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; entre otras&#46; Es destacable tambi&#233;n su posible beneficio en t&#233;rminos de combatir el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas incluso en los no diab&#233;ticos&#44; hecho que est&#225; siendo evaluado actualmente en un ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por lo tanto no ser&#237;a extra&#241;o que en un futuro pr&#243;ximo el uso de este f&#225;rmaco se incrementara a&#250;n m&#225;s&#46; En este contexto es importante recordar que la metformina tambi&#233;n puede producir efectos secundarios&#44; entre los que tradicionalmente ha destacado la posible inducci&#243;n de acidosis l&#225;ctica que en algunos casos puede llegar a ser letal&#46; No obstante&#44; existe un debate en la literatura acerca de la verdadera incidencia e importancia de este problema&#46; En una revisi&#243;n Cochrane de 2010 concluyeron que no hay claras evidencias de que la metformina se asocie a un mayor riesgo de acidosis l&#225;ctica en comparaci&#243;n con otros tratamientos hipoglucemiantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario en nuestro estudio la incidencia es ciertamente elevada&#44; bastante por encima de lo reportado en otros estudios previos&#44; como muestran los datos de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;11&#8211;29</span></a> adaptados y ampliados de Lalau<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; por lo que en nuestra opini&#243;n nos encontramos ante un problema real cuya importancia no hay que minimizar&#46; No realizamos una estimaci&#243;n promedio de los pacientes tratados con metformina de todo el periodo de estudio porque la obtenci&#243;n de los datos en las dos fechas concretas que se utilizaron ya result&#243; muy laboriosa&#46; Por lo tanto se opt&#243; por utilizar la media aritm&#233;tica de las dos cifras para efectuar los c&#225;lculos&#46; Con esta estrategia de recogida de datos para estimar la incidencia&#44; de haberse producido alg&#250;n sesgo&#44; este ser&#237;a el de la infraestimaci&#243;n&#44; pues se pudo haber dado alg&#250;n caso no detectado en la b&#250;squeda del Servicio de Documentaci&#243;n Cl&#237;nica debido a una codificaci&#243;n deficiente&#46; No obstante&#44; todos los casos en los que se determinaron los niveles de metformina est&#225;n recogidos adecuadamente y sin posibilidad de error&#44; dado que solo existe un laboratorio de toxicolog&#237;a en nuestra &#225;rea sanitaria que centraliza estas peticiones de niveles del f&#225;rmaco&#46; Por lo tanto creemos que la cifra obtenida es un fiel reflejo de la incidencia en el &#225;rea sanitaria de nuestro hospital durante el periodo de estudio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metformina act&#250;a inhibiendo la neoglucog&#233;nesis hep&#225;tica como consecuencia de un d&#233;ficit energ&#233;tico relativo originado por la disminuci&#243;n del adenos&#237;n trifosfato producido en las mitocondrias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Otras acciones importantes del f&#225;rmaco son mediadas tras la activaci&#243;n del enzima AMPK&#44; responsable de los efectos pleiotr&#243;picos del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;31</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito un efecto beneficioso sobre la microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En las mitocondrias el f&#225;rmaco inhibe el complejo I de la cadena respiratoria por un mecanismo no bien conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; S&#237; que est&#225; mejor descrita su otra acci&#243;n inhibiendo el enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial que tambi&#233;n origina un desacoplamiento del mecanismo de respiraci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Cuando existe hipoxia tisular el &#225;cido pir&#250;vico producido como producto final de la gluc&#243;lisis citoplasm&#225;tica es metabolizado por la enzima l&#225;cticodeshidrogenasa hacia la producci&#243;n de &#225;cido l&#225;ctico &#40;acidosis l&#225;ctica tipo A&#41;&#46; Cuando no existe hipoxia el &#225;cido pir&#250;vico se incorpora a la mitocondria y es utilizado como sustrato del ciclo de Krebs que se acopla a la cadena respiratoria para producir adenos&#237;n trifosfato mediante la fosforilaci&#243;n oxidativa&#46; El efecto final de las biguanidas es similar al producido por la hipoxia &#40;acidosis l&#225;ctica tipo B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En el caso de la metformina cuando se usa a dosis terap&#233;uticas este efecto es despreciable&#44; pero cuando se ingiere en exceso de modo intencional o cuando la ingesta a dosis normales se produce en determinado contexto cl&#237;nico &#40;insuficiencia cardiaca&#44; situaciones de hipoxia&#44; insuficiencia hep&#225;tica&#44; deshidrataci&#243;n&#44; ERC&#41; y si adem&#225;s se asocia a determinados factores &#40;contrastes radiol&#243;gicos&#44; f&#225;rmacos como los AINE&#44; IECA o ARA II&#41; aumenta el riesgo de sobredosificaci&#243;n e inducci&#243;n de acidosis l&#225;ctica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; m&#225;xime si el contexto cl&#237;nico es el de un FRA&#44; dada la eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco fundamentalmente por v&#237;a renal de modo inalterado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El debate tambi&#233;n se extiende a la definici&#243;n del cuadro&#46; Algunos autores como Lalau distinguen en la pr&#225;ctica cl&#237;nica hasta tres situaciones diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#58; 1&#41; la denominada <span class="elsevierStyleItalic">Metformin-unrelated hyperlactatemia</span> &#8211;MULA&#8211;&#44; en ausencia de acumulaci&#243;n de metformina&#46; Es especialmente cierto cuando los niveles sangu&#237;neos de metformina son normales&#44; por debajo de lo normal o incluso indetectables&#46; Lalau sostiene que este grupo es m&#225;s numeroso y el que comporta peor pron&#243;stico&#46; 2&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Metformin-induced hyperlactatemia</span> &#8211;MILA&#8211;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Se refiere a la hiperlactacidemia causada &#250;nicamente por la metformina&#46; Un caso t&#237;pico es la intoxicaci&#243;n voluntaria por metformina en ausencia de drogas concomitantes&#46; Un caso similar es la acumulaci&#243;n aguda de metformina debida &#250;nicamente al fracaso renal agudo&#46; 3&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Metformin-associated hyperlactatemia</span>&#44;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#8211;MALA&#8211; el caso m&#225;s complejo&#46; La palabra &#171;asociada&#187; significa que la inducci&#243;n de la hiperlactacidemia es consecuencia &#40;aunque en diferente grado&#44; quiz&#225;s&#41; de la acumulaci&#243;n de metformina y una o m&#225;s enfermedades concomitantes asociadas&#46; Seg&#250;n Lalau este grupo ser&#237;a menos frecuente de lo sospechado y su pron&#243;stico ser&#237;a mejor que el de la MULA&#44; otorgando a la metformina un factor &#171;protector&#187;&#46; La dificultad de la aplicaci&#243;n de estas definiciones&#44; algo engorrosas en s&#237;&#44; reside adem&#225;s en disponer de la determinaci&#243;n de los niveles de metformina en tiempo real&#44; hecho que no se suele producir en la pr&#225;ctica habitual&#46; En todo caso y en aras de una mayor simplicidad se podr&#237;an dividir a los pacientes en dos grupos&#44; aquellos en los que la metformina no est&#225; relacionada con la inducci&#243;n del cuadro de acidosis l&#225;ctica &#40;la denominada MULA&#41; y aquellos en los que el f&#225;rmaco s&#237; lo est&#225; y es el principal responsable &#40;MILA&#41; o comparte esa responsabilidad con otra serie de patolog&#237;as concomitantes &#40;MALA&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n existe disparidad entre los estudios sobre la relaci&#243;n entre los niveles de metformina y el grado de acidosis l&#225;ctica&#44; pues los resultados son discordantes entre diferentes trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;41</span></a>&#46; No obstante cabe resaltar aqu&#237; los hallazgos del reciente estudio de Boucaud-Maitre et al&#46; de amplio tama&#241;o muestral en el que qued&#243; patente la correlaci&#243;n entre ambos par&#225;metros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; como tambi&#233;n hemos podido comprobar en nuestro trabajo&#46; La controversia as&#237; mismo se extiende a las recomendaciones de la dosificaci&#243;n del f&#225;rmaco en pacientes afectos de insuficiencia renal pues estas difieren seg&#250;n las sociedades cient&#237;ficas y la opini&#243;n de algunos expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En este sentido es pertinente recordar los resultados de un estudio de Taiwan en el que se compar&#243; la mortalidad de una amplia cohorte de pacientes afectos de ERC estadio 5 tratados con metformina con pacientes no tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; El grupo tratado mostr&#243; de modo significativo una mayor mortalidad que parad&#243;jicamente no se relacion&#243; con una mayor incidencia de acidosis l&#225;ctica en este grupo&#46; Los autores argumentan que la alteraci&#243;n de la cadena respiratoria mitocondrial podr&#237;a ser m&#225;s nociva en los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica avanzada&#44; incluso sin llegar a provocar acidosis l&#225;ctica&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio detectamos un 29&#37; de casos de sobredosificaci&#243;n seg&#250;n FG&#46; Este es un aspecto en el que hay que hacer hincapi&#233;&#44; pues ser&#237;a f&#225;cilmente evitable con una adecuada prescripci&#243;n&#44; para lo que el cl&#237;nico que prescribe el f&#225;rmaco deber&#237;a previamente solicitar una anal&#237;tica para conocer la funci&#243;n renal basal del paciente y realizar los ajustes oportunos en la dosificaci&#243;n&#46; En el seguimiento posterior la funci&#243;n renal deber&#237;a ser monitorizada peri&#243;dicamente seg&#250;n recomiendan las gu&#237;as&#46; Queremos resaltar que probablemente ese elevado n&#250;mero de episodios de MALA detectados en nuestro trabajo se ha debido a una inadecuada vigilancia en la prescripci&#243;n&#47;dosificaci&#243;n por falta de insistencia de los facultativos que prescriben el f&#225;rmaco en la adecuaci&#243;n de las dosis de metformina con arreglo a la funci&#243;n renal &#40;en todos los casos excepto en uno que fue por voluntad del paciente&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; en defensa de los m&#233;dicos prescriptores puede argumentarse que en el pasado reciente ha existido discordancia entre las &#250;ltimas gu&#237;as europeas&#44; m&#225;s laxas para el tratamiento con metformina en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; y americanas&#44; que siguen contraindic&#225;ndola con FG por debajo de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; De hecho la ficha t&#233;cnica hasta fechas recientes se&#241;alaba que metformina no deb&#237;a utilizarse en pacientes con FG &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#44; pero se prescrib&#237;a en la pr&#225;ctica cl&#237;nica de forma amplia por debajo de esos l&#237;mites de FG&#46; Recientemente la ficha t&#233;cnica ha sido modificada por la European Medicines Agency<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; En la literatura m&#233;dica espa&#241;ola reciente tambi&#233;n existen gu&#237;as y revisiones recientes sobre este tema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los datos de nuestro estudio se puede definir un patr&#243;n t&#237;pico de presentaci&#243;n de caso&#58; paciente de edad avanzada&#44; con comorbilidad importante y polimedicado&#44; en muchos casos con f&#225;rmacos potencialmente causales de FRA&#44; que sufre un proceso de deshidrataci&#243;n en el contexto de un cuadro generalmente gastrointestinal durante el cual sigue ingiriendo la metformina&#46; La consecuencia es un episodio de FRA estadio III con la consiguiente acumulaci&#243;n de metformina y de modo proporcional a la elevaci&#243;n de los niveles s&#233;ricos del f&#225;rmaco se incrementan los niveles de lactato y disminuye el pH&#46; Aproximadamente el 40&#37; de los pacientes van a requerir ingreso en UCI y un porcentaje similar el inicio de TRS&#44; datos que ponen de relieve la potencial gravedad del cuadro&#44; que finalmente se tradujo en nuestra serie en una mortalidad del 25&#37;&#46; La mayor&#237;a de los pacientes fueron atendidos en los servicios de nefrolog&#237;a y medicina interna&#46; Solo hubo diferencias significativas entre los fallecidos y los supervivientes respecto a la creatinina final y la duraci&#243;n de la estancia hospitalaria&#44; obviamente m&#225;s elevada la primera y m&#225;s reducida la segunda en los fallecidos&#46; Ninguna variable mantuvo su significaci&#243;n en el an&#225;lisis multivariante&#44; reflejo quiz&#225; del tama&#241;o muestral&#46; En el estudio de Boucaud Maitre anteriormente citado el nivel de lactato s&#237; se asoci&#243; de modo independiente con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metformina es una mol&#233;cula peque&#241;a &#40;129 Daltons&#41; con una baja uni&#243;n a prote&#237;nas por lo que difunde libremente a trav&#233;s de los dializadores y los hemofiltros&#46; El factor limitante para su depuraci&#243;n extracorp&#243;rea es su volumen de distribuci&#243;n relativamente grande &#40;1-5 L&#47;kg&#41; aunque este puede verse reducido en el contexto del FRA&#46; La justificaci&#243;n del TRS va m&#225;s all&#225; de la eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco del organismo puesto que adem&#225;s incluye&#58; 1&#41; la correcci&#243;n m&#225;s r&#225;pida&#44; previsible y eficaz de la acidosis que la que se consigue con tratamiento con bicarbonato&#44; 2&#41; mejorar la hiperlactacidemia&#44; 3&#41; corregir las alteraciones electrol&#237;ticas&#44; y 4&#41; dar soporte a los ri&#241;ones cuya funci&#243;n esta deteriorada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Respecto a la modalidad del TRS a emplear&#44; una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica del grupo de trabajo del tratamiento extracorp&#243;reo de las intoxicaciones pone de relieve la superior eficacia de la hemodi&#225;lisis frente a las t&#233;cnicas continuas&#44; por lo que si la estabilidad hemodin&#225;mica del paciente lo permite es preferible optar por la primera opci&#243;n utilizando bicarbonato en el ba&#241;o y sometiendo al paciente a una monitorizaci&#243;n exhaustiva durante la sesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; De modo adicional&#44; un elegante trabajo reciente ha puesto de manifiesto que la duraci&#243;n de las sesiones debe ser prolongada&#44; entre cinco y seis h&#44; y que hay que monitorizar los niveles de metformina y de lactato ante el posible rebote de los mismos al finalizar la sesi&#243;n de di&#225;lisis&#46; No existen recomendaciones espec&#237;ficas sobre la conductividad a emplear ni otras especificaciones t&#233;cnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio presenta una serie de limitaciones&#46; En primer lugar es retrospectivo por lo que se han podido producir sesgos en la selecci&#243;n de los pacientes incluidos y errores en la recogida e interpretaci&#243;n de los datos de la historia cl&#237;nica&#44; aunque se ha prestado atenci&#243;n al detalle al realizar esta labor&#46; En segundo lugar no existe un grupo control&#44; pero podemos argumentar que hubiera resultado dif&#237;cil reunir en nuestro medio una serie de 31 casos afectos de acidosis l&#225;ctica no atribuible a MALA durante el periodo de estudio para utilizarlos como controles&#46; A pesar de ello el tama&#241;o de la muestra de nuestro trabajo es considerable por lo que pensamos que aporta informaci&#243;n cl&#237;nica relevante&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusi&#243;n&#44; en este trabajo hemos detectado una elevada incidencia de MALA en nuestra &#225;rea sanitaria&#44; aunque si aplicamos las definiciones de Lalau buena parte de nuestros casos se podr&#237;an englobar dentro del grupo denominando MILA&#46; Nuestra incidencia es muy superior a lo tradicionalmente publicado&#44; por lo que creemos que no se debe bajar la guardia ante este problema que potencialmente puede acarrear graves consecuencias&#46; Hemos comprobado c&#243;mo el 25&#37; de los pacientes de nuestra muestra fallecieron durante el ingreso&#46; De los datos extra&#237;dos de nuestra serie de casos&#44; y en consecuencia con el cambio sustancial emitido por la European Medicines Agency en 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; cabe destacar la importancia de advertir a los pacientes a la hora de la prescripci&#243;n de los efectos nocivos que pueden desencadenarse al seguir ingiriendo el f&#225;rmaco en situaciones que supongan un estado de deshidrataci&#243;n&#44; con el consiguiente riesgo de FRA y acumulaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; por lo que es importante que se consulte con el m&#233;dico cuando estas situaciones se producen&#46; As&#237; mismo tambi&#233;n es preciso realizar una adecuada dosificaci&#243;n inicial&#44; acorde con el nivel de funci&#243;n renal basal de los pacientes&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fallecidos<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No fallecidos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Significaci&#243;n<br>estad&#237;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75&#44;65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">74&#44;63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#205;ndice de Charlson&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">N&#46;&#176; de f&#225;rmacos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dosis de metformina<br>&#40;miligramos&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1856&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>499&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1767&#44;39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>507&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Creatinina basal &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Filtrado glomerular estimado basal &#40;mL&#47;min&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">65&#44;54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62&#44;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Creatinina pico &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;07<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Creatinina final &#40;mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;76&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">pH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;055 &#177; 0&#44;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;151 &#177; 0&#44;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bicarbonato &#40;mmol&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;64 &#177; 7&#44;54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;51 &#177; 6&#44;64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">pCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&#44;75 &#177; 13&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34&#44;74 &#177; 14&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ani&#243;n GAP &#40;mmol&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&#44;11&#177; 6&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&#44;9 &#177; 8&#44;62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lactato s&#233;rico &#40;mmol&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;33 &#177; 5&#44;34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;70 &#177; 5&#44;76&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Actividad de protrombina &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&#44;24 &#177; 29&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">71&#44;35 &#177; 30&#44;96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Potasio &#40;meq&#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;42 &#177; 1&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;91 &#177; 1&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemoglobina &#40;g&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;83 &#177; 0&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;95 &#177; 2&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;051&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estancia hospitalaria &#40;d&#237;as&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;0 &#177; 8&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;74 &#177; 6&#44;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Necesidad de UCI &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 de 8 &#40;37&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 de 23 &#40;39&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Necesidad de TRS &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 de 8 &#40;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 de 23 &#40;47&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Niveles s&#233;ricos de metformina &#40;mcg&#47;mL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#44;61 &#177; 16&#44;61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;24 &#177; 19&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sobredosificaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 de 8 &#40;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 de 23 &#40;30&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor &#40;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Periodo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pa&#237;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; de casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Incidencia &#40;pacientes-a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de publicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lucis &#40;1987&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1972-1983&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canad&#225;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#47;56&#46;000 pacientes-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Publicaci&#243;n de Health and Welfare Canada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bailey &#40;1988&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1976-1986&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;7&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Datos de investigaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bailey &#40;1988&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1972-1977&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suiza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;7&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Datos de investigaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bailey &#40;1988&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1972-1981&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;4&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Datos de investigaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Wiholm &#40;1993&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1977-1991&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1977-1981&#58; 15&#47;100&#46;000<br>1981-1991&#58; 2&#44;4&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Publicaciones del comit&#233; sueco asesor de efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">De Fronzo &#40;1995&#41;<br>Misbin &#40;1998&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1995-1996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EE&#46; UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Publicaciones de la FDA estaunidense&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Stang &#40;1999&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1980-1995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canad&#225;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cohorte de bases de datos administrativas del Saskatchewan Health&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Chan &#40;1999&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1984-1992&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Francia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;9&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No especificado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Emslie-Smith<br>&#40;2001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Enero 1993 -junio 1995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escocia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cohorte retrospectiva de contraindicaciones de uso de metformina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nyrienda &#40;2006&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2000-2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escocia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Serie de casos en el mismo hospital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bodmer &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1994-2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;3&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">An&#225;lisis de casos y controles usando la UK General Practice Research Database&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kamber &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1993-2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Australia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">57&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes de una base de datos poblacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Almirall &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2001-2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Espa&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2004&#58; 138&#47;100&#46;000<br>2005&#58; 76&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Casos retrospectivos de acidosis metab&#243;lica en hospitales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Salpenter &#40;2010&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1959-2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todo el mundo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;3&#47;100&#46;0000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Datos de 347 ensayos y estudios de cohortes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70&#46;490 pacientes-a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Van Berlo-van de Laar &#40;2011&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2000-2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Holanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Datos hospitalarios de niveles s&#233;ricos de metformina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Richy &#40;2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2007-2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;37&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Publicaciones del Clinical Practice Research Datalink database&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Eppenga &#40;2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2004-2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;4&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Una cohorte del Clinical Practice Research Datalink<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>223&#46;968&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Huang &#40;2015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1971-2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Australia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">152&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;3&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Publicaciones de la Terapheutic Goods Administration&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mosconi &#40;2015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2013-2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Italia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Publicaciones de Servicios de urgencias &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>390&#46;000&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Haloob &#40;2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2005-2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva Zelanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;46&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Publicaci&#243;n del Hospital de la ciudad de Auckland &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;718&#46;000 pacientes-a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Chang<br>&#40;2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Enero 2010 -agosto 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Jap&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;95&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio de cohortes retrospectivo&#46; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>504&#46;169 pacientes-a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Presente estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Enero 2014 -marzo 2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Espa&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">79&#44;76&#47;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Serie de casos en el &#225;rea sanitaria III de Arag&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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