Carta al Director
Respuesta a la carta al editor referida a «Mecanismos celulares y moleculares de la nefropatía diabética, rol del VEGF-A»
Reply to letter to editor comment on «Cellular and molecular aspects of diabetic nephropathy; the role of VEGF-A»
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Desde una perspectiva multidisciplinaria los comentarios recuerdan a los nefrólogos la necesidad de atender los EAR generados por agentes usados globalmente con mayor frecuencia.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso clínico sugiere varios diagnósticos diferenciales: ¿Se tratará de una glomerulopatía <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>? ¿El SN fue causado por una glomerulopatía agregada a una nefropatía diabética (ND) pre-existente? ¿Los anti-VEGF-A gatillaron la ND? Una biopsia renal (microscopia óptica/electrónica) es indispensable para efectuar el diagnóstico de la enfermedad renal, y para indicar el tratamiento específico. En esta paciente, el VEGF-A glomerular/sistémico disminuido podría haber lesionado principalmente los podocitos y la membrana basal glomerular, si existiera compromiso del endotelio glomerular agregado, podría tratarse de una microangiopatía trombótica (MAT), lesión semejante a la preeclampsia. Notablemente fueron descriptas importantes alteraciones histológicas de MAT acompañadas de relativamente menores signos biológicos útiles para su diagnóstico clínico y adicionalmente hasta un 50% de pacientes presentaron MAT localizada exclusivamente al riñón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Respecto al tratamiento, en esta paciente está indicado interrumpir los anti-VEGF-A debido al SN, el tratamiento de la enfermedad renal inducida por los anti-VEGF-A, dependerá de la anatomía patológica renal.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien los anti-VEGF-A son utilizados hace más de una década para tratar el cáncer, sus EAR han sido infraestimados y su exacta frecuencia es desconocida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Los EAR de los anti-VEGF-A reportados con mayor frecuencia incluyen: incidencia de HTA (20-42%) e incidencia de proteinuria (20-62%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Otros EAR menos descriptos son MAT, SN, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), GEFS colapsante, glomerulopatía por inmunoglobulina A, glomerulonefritis extracapilar pauci-inmune, glomerulonefritis membranoproliferativa, enfermedad de cambios mínimos (ECM), insuficiencia renal aguda y crónica, nefritis intersticial, alteraciones vasculares y desórdenes hidro-electrolíticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Los EAR aumentaron de manera dosis-dependiente, y con la asociación de quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. El riesgo de EAR fue mayor en ancianos con múltiples complicaciones, alto riesgo cardiovascular, diabetes mellitus (DM), y altas dosis/ciclos de anti-VEGF-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia de EAR, luego de la administración intra-vítrea de anti-VEGF-A fue menos definida, aunque pareciera ser menor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4–8</span></a>. Se describió HTA y proteinuria en el 0,2 y 0,6% de los casos, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Algunos casos clínicos individuales reportaron glomerulonefritis membranosa (GNM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, recidiva de ECM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, deterioro severo de la función renal en personas con ND preexistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En riñones trasplantados, deterioro del filtrado glomerular (FG) y proteinuria relacionada a GNM, cambios compatibles con rechazo agudo y crónico, trombos glomerulares y glomerulopatía del trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes que disminuyen la concentración, inhiben la actividad y la cascada de señales del VEGF-A, a nivel glomerular pueden inducir serias alteraciones renales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1–3,9,10</span></a>. El primer anti-VEGF-A utilizado para tratar el cáncer fue bevacizumab, este anticuerpo también fue prescripto por los oftalmólogos globalmente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1–4</span></a>. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal, recombinante, que se une a todas las isoformas del VEGF-A. Su administración intra-vítrea reduce marcadamente el VEGF-A vítreo, incluidos los niveles previamente incrementados por la DM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Bevacizumab tiene un tamaño propicio para mantenerse en el sitio de inyección (149<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD), pero puede alcanzar la circulación sistémica rápidamente, manteniendo una prolongada vida media<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Si bien las dosis intra-vítreas de bevacizumab (1-2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) son inferiores a las dosis utilizadas por vía sistémica para tratar enfermedades oculares (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) y cáncer (5-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg), los niveles de VEGF-A libre circulante disminuyeron desde las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h siguientes hasta 4 semanas después a su administración intra-vítrea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1–4,9,10</span></a>. En pacientes con RD, los niveles séricos de VEGF-A disminuyeron un día después de recibir bevacizumab intra-vítreo, y la máxima reducción ocurrió al séptimo día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Adicionalmente, en pacientes con degeneración macular senil el bevacizumab intra-vítreo pasó rápidamente al torrente sanguíneo y se mantuvo en circulación provocando un marcado descenso del VEGF-A plasmático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. El VEGF-A plasmático decreció una semana después de la primera dosis, manteniéndose en valores menores a los basales, disminuyendo aún más la semana posterior a la tercera dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. En la paciente descripta en el caso clínico, el VEGF-A sistémico y glomerular podría haber disminuido marcadamente al momento de desarrollar el SN, por lo tanto, definir los rangos peligrosos sería relevante.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En síntesis, realizar ensayos clínicos para caracterizar los EAR inducidos por los anti-VEGF-A, es una tarea pendiente. Cuantificar antes y durante el tratamiento con anti-VEGF-A el FG y la microalbuminuria/proteinuria podría detectar precozmente los EAR. Ante el diagnóstico de EAR severos consideramos clave realizar una biopsia renal. Cuantificar antes y después de cada ciclo/inyección de anti-VEGF-A el FG, la microalbuminuria/proteinuria y el VEGF-A plasmático proporcionaría datos útiles para la prevención, diagnóstico y tratamiento de los EAR. Más aun el VEGF-A libre circulante podría utilizarse como biomarcador temprano de EAR secundarios al tratamiento con anti-VEGF-A.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Secretaría de Ciencia Tecnología e Innovación de Ecuador (Senescyt), Proyecto Prometeo. Universidad Estatal de Milagro (UNEMI-OCAS-SO-03072014-N8-DV, UNEMI-OCAS-SO-30052016-N5-DV).</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "All anti-vascular endothelial growth factor drugs can induce “pre-eclampsia-like syndrome”: A RARe study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Vigneau" 1 => "N. Lorcy" 2 => "T. Dolley-Hitze" 3 => "F. Jouan" 4 => "Y. Arlot-Bonnemains" 5 => "B. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 3 | 5 | 8 |
| 2024 Octubre | 47 | 37 | 84 |
| 2024 Septiembre | 47 | 18 | 65 |
| 2024 Agosto | 59 | 50 | 109 |
| 2024 Julio | 51 | 22 | 73 |
| 2024 Junio | 42 | 32 | 74 |
| 2024 Mayo | 72 | 27 | 99 |
| 2024 Abril | 54 | 29 | 83 |
| 2024 Marzo | 37 | 22 | 59 |
| 2024 Febrero | 33 | 22 | 55 |
| 2024 Enero | 39 | 26 | 65 |
| 2023 Diciembre | 32 | 20 | 52 |
| 2023 Noviembre | 35 | 28 | 63 |
| 2023 Octubre | 31 | 29 | 60 |
| 2023 Septiembre | 49 | 30 | 79 |
| 2023 Agosto | 22 | 26 | 48 |
| 2023 Julio | 50 | 25 | 75 |
| 2023 Junio | 65 | 19 | 84 |
| 2023 Mayo | 59 | 29 | 88 |
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| 2023 Marzo | 105 | 33 | 138 |
| 2023 Febrero | 67 | 23 | 90 |
| 2023 Enero | 33 | 23 | 56 |
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| 2022 Noviembre | 59 | 33 | 92 |
| 2022 Octubre | 53 | 45 | 98 |
| 2022 Septiembre | 29 | 35 | 64 |
| 2022 Agosto | 39 | 59 | 98 |
| 2022 Julio | 51 | 50 | 101 |
| 2022 Junio | 42 | 29 | 71 |
| 2022 Mayo | 43 | 37 | 80 |
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| 2022 Marzo | 40 | 57 | 97 |
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| 2022 Enero | 37 | 39 | 76 |
| 2021 Diciembre | 40 | 40 | 80 |
| 2021 Noviembre | 40 | 45 | 85 |
| 2021 Octubre | 35 | 54 | 89 |
| 2021 Septiembre | 47 | 35 | 82 |
| 2021 Agosto | 33 | 49 | 82 |
| 2021 Julio | 32 | 40 | 72 |
| 2021 Junio | 45 | 30 | 75 |
| 2021 Mayo | 56 | 39 | 95 |
| 2021 Abril | 93 | 76 | 169 |
| 2021 Marzo | 67 | 34 | 101 |
| 2021 Febrero | 61 | 39 | 100 |
| 2021 Enero | 43 | 22 | 65 |
| 2020 Diciembre | 34 | 22 | 56 |
| 2020 Noviembre | 47 | 24 | 71 |
| 2020 Octubre | 46 | 34 | 80 |
| 2020 Septiembre | 57 | 25 | 82 |
| 2020 Agosto | 51 | 17 | 68 |
| 2020 Julio | 38 | 19 | 57 |
| 2020 Junio | 41 | 24 | 65 |
| 2020 Mayo | 66 | 26 | 92 |
| 2020 Abril | 33 | 30 | 63 |
| 2020 Marzo | 46 | 15 | 61 |
| 2020 Febrero | 62 | 33 | 95 |
| 2020 Enero | 44 | 44 | 88 |
| 2019 Diciembre | 44 | 32 | 76 |
| 2019 Noviembre | 74 | 35 | 109 |
| 2019 Octubre | 68 | 24 | 92 |
| 2019 Septiembre | 51 | 34 | 85 |
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| 2018 Noviembre | 297 | 20 | 317 |
| 2018 Octubre | 241 | 19 | 260 |
| 2018 Septiembre | 112 | 18 | 130 |
| 2018 Agosto | 101 | 10 | 111 |
| 2018 Julio | 50 | 11 | 61 |
| 2018 Junio | 79 | 9 | 88 |
| 2018 Mayo | 74 | 11 | 85 |
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| 2018 Febrero | 84 | 12 | 96 |
| 2018 Enero | 92 | 9 | 101 |
| 2017 Diciembre | 102 | 8 | 110 |
| 2017 Noviembre | 67 | 8 | 75 |
| 2017 Octubre | 81 | 9 | 90 |
| 2017 Septiembre | 87 | 12 | 99 |
| 2017 Agosto | 93 | 8 | 101 |
| 2017 Julio | 101 | 14 | 115 |
| 2017 Junio | 113 | 11 | 124 |
| 2017 Mayo | 131 | 19 | 150 |
| 2017 Abril | 88 | 8 | 96 |
| 2017 Marzo | 67 | 14 | 81 |
| 2017 Febrero | 83 | 10 | 93 |
| 2017 Enero | 84 | 15 | 99 |
| 2016 Diciembre | 101 | 10 | 111 |
| 2016 Noviembre | 117 | 15 | 132 |
| 2016 Octubre | 97 | 14 | 111 |
| 2016 Septiembre | 177 | 32 | 209 |
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