Calcificaciones cardiovasculares en la enfermedad renal crónica: Potenciales implicaciones terapéuticas

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Se determina por la suma de la ausencia de calcificación (0 puntos), presencia unilateral (1 punto) o bilateral (2 puntos) de las calcificaciones lineales de cada sección. Analiza las calcificaciones de arterias ilíacas, femorales, radiales y digitales. El valor final oscilará entre 0 y 8 puntos (0-4 en cadera y 0-4 en manos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965">58</a>. Índice de Kauppila: Se realiza una radiografía lateral de abdomen que incluya desde la vértebra T-10 hasta las 2primeras vértebras sacras. La aorta se identifica como una estructura tubular delante de la columna vertebral. Se analizan solo los segmentos de la aorta abdominal que están por delante de las 4primeras vértebras lumbares (L1-L4). La puntuación se asigna de 1 a 3 (1: calcificación pequeña (1/3 de la longitud del cuerpo vertebral), 2: moderada (2/3), 3: grande (afecta más de 2/3 de la longitud del cuerpo vertebral) de acuerdo con la longitud de cada placa calcificada detectada. 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que la enfermedad renal crónica (ERC) es un factor independiente de riesgo cardiovascular (CV) y que sus tasas de mortalidad aumentan de modo exponencial con el deterioro progresivo de la función renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">1</a>. En este contexto hemos descrito previamente los tipos de calcificación CV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760">2,3</a>, su asociación a eventos CV y a un aumento de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">2</a> y por qué justificamos la valoración de la calcificación vascular en la práctica clínica nefrológica habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">2</a>. No obstante, es importante demostrar previamente también que la calcificación CV es un factor de riesgo modificable con la posibilidad, como mínimo, de disminuir su progresión o no agravarla (en caso de no revertirla). El objetivo de la segunda parte de esta revisión es, pues, exponer cómo, aunque la calcificación CV es un fenómeno tardío y secundario y estrictamente solo dispongamos de evidencias circunstanciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770">4–6</a>, se trata de un factor de riesgo modificable y sobre el que, desafortunadamente, también podemos contribuir con iatrogenia indeseable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780">6–9</a>.Control de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y la calcificación vascularEstudios observacionales han mostrado que el uso diferencial de fármacos que actúan sobre el sistema CV como estatinas, β-bloqueantes, antagonistas de los canales de calcio y los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA)/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) se asocian a un menor riesgo de eventos CV y muerte en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">10</a>. Sin embargo, no hay un fármaco que por sí solo demuestre claramente una mejoría de la supervivencia en pacientes en diálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">11</a>. De este modo, el tratamiento de factores de riesgo CV para la ateromatosis, como la hiperlipidemia, no logró mejorar la supervivencia de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810">12,13</a> y solo la reducción del colesterol LDL con simvastatina más ezetimibe redujo la incidencia de eventos CV en una amplia gama de pacientes con ERC avanzada, pero sin demostrar beneficio en la supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">14</a>. El tratamiento de la hiperlipidemia con estatinas también ha fracasado en la reducción de calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825">15,16</a>. Solo un metaanálisis reciente ha señalado que el uso de estatinas es efectivo en la prevención primaria de enfermedad CV en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835">17</a>. Por otra parte, son muy limitados o inexistentes los datos disponibles sobre el control de la diabetes mellitus y la presión arterial, así como la abstención del hábito tabáquico sobre las calcificaciones vasculares o el riesgo CV en la población con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840">18</a>. Solo en nuevos modelos experimentales, los ARA II han demostrado que ejercen efectos protectores potentes sobre la calcificación vascular mediante la interrupción de la osteogénesis vascular y que la asociación de estatinas y ARA II produce potentes efectos sinérgicos de protección contra la calcificación vascular en la ERC, más allá del control de la presión arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845">19–22</a>.Control de los factores relacionados con el complejo CKD-MBD y la calcificación vascularMuchos tratamientos relacionados con el complejo CKD-MBD como los quelantes del fósforo (P), derivados de la vitamina D, calcimiméticos y otros, han demostrado ampliamente que pueden influir sobre la calcificación vascular experimental y apuntan la posibilidad de poder modificar su progresión clínica, incluso, en pacientes en diálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785">7,23–26</a>. Sin embargo, hay que reconocer que no existe una prueba definitiva en ningún estudio clínico aleatorizado que muestre que un solo fármaco de esta área terapéutica tenga un impacto irrefutable sobre eventos mayores en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790">8,9</a>.Información reciente sobre los quelantes de fósforoLa hiperfosfatemia es reconocida como un factor independiente de riesgo CV. Las anormalidades del metabolismo del fósforo (P) aparecen precozmente en la ERC y hay un consenso general de que es uno de los factores más importantes que contribuyen a la aparición de calcificaciones CV junto a los cambios del contenido intra y extracelular de Ca, ambos con influencia drástica en la función de las células musculares lisas vasculares (CMLV)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885">27,28</a>. Desde los trabajos experimentales de Jono et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">27</a> y Ghiachelli et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895">29</a>, los nefrólogos han reconocido la necesidad de evitar la sobrecarga de P, no solo como promotora de hiperparatiroidismo secundario, sino por sus efectos directos sobre la salud CV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900">30–32</a>, incluyendo sus potentes efectos proinflamatorios y oxidantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915">33,34</a> que pueden afectar incluso a pacientes con ERC leve y, posiblemente, a la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">35</a>.La publicación inicial de Goodman et al. en adolescentes en diálisis, en la que mostró que estos ya tenían importantes calcificaciones vasculares y que la cantidad de Ca que ingerían era el doble de la que ingerían los que no tenían calcificaciones, inició un amplio debate sobre los distintos quelantes (cálcicos vs. no cálcicos) que aún no ha sido completamente resuelto en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930">36–38</a>. En este sentido, varios estudios aleatorizados realizados en adultos en diálisis han demostrado que la progresión de la calcificación CV era realmente modificable por la elección de quelantes de P no cálcicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785">7,39–42</a>. Estos resultados no son uniformes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965">43</a>, aunque en algunos de estos ensayos negativos la población de pacientes analizados tenía un mayor número de factores de riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970">44,45</a> o el estudio se vio obstaculizado por una muestra de poco tamaño o por el uso de altas concentraciones de Ca en el baño de diálisis en muchos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980">46</a>. En consecuencia, y a pesar de que en el estudio «Dialysis Clinical Outcomes Revisited» (DCOR) el uso de sevelamer-HCl en pacientes en diálisis no mejoró de un modo significativo las tasas de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985">47,48</a>, las guías KDIGO 2009 propusieron restringir la dosis de quelantes de P basados en Ca en presencia de calcificación arterial (guía 4.1.5; 2C), al menos hasta que se llevaran a cabo estudios más concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">30</a>. Este hecho representó un paso adelante en comparación con las guías americanas anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">49</a> (K-DOQI 2003) donde los quelantes del P basados en Ca se limitaban curiosamente solo a casos con calcificación vascular grave (una situación probablemente tardía para modificar sus consecuencias deletéreas). Aunque el estudio DCOR no demostrara estrictamente la superioridad de sevelamer respecto a quelantes cálcicos, no se puede tampoco decir que estos sean inocuos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910">32,50</a>. Con la necesidad sobreañadida de tener en cuenta también aspectos económicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">51</a>, estos estudios mencionados sí han llevado al menos a la comunidad nefrológica a concienciarse de lo inadecuado de usar de forma indiscriminada quelantes cálcicos y a que podría ser más seguro fijar el límite superior de ingesta de Ca incluso en menos de 1g/día en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">52</a>. Un pequeño estudio metabólico reciente demostró, incluso en pacientes con ERC 3b-4 (n=8; FG medio 36ml/min/1,73m2; P medio de 3,8mg/dl) que la administración de 1,5g de carbonato cálcico convertía un balance basal neutro en un balance estrictamente positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015">53</a>, aunque se desconoce si este balance sería transitorio, al inducir fenómenos de adaptación, o si este exceso se depositaría finalmente en localizaciones extraóseas.En estudios más recientes, se ha confirmado una atenuación de la progresión de la calcificación vascular en pacientes en diálisis no solo con sevelamer sino también con lantano y, en 2pequeños estudios piloto, con quelantes de P que contienen magnesio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1020">54–59</a>. Un metaanálisis reciente también ha reforzado la idea de que era posible atenuar la progresión de las calcificaciones vasculares con quelantes de P no cálcicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050">60</a>. Además, en otro ensayo clínico aleatorizado, abierto, con grupos paralelos, que incluía a 466 pacientes italianos que iniciaron hemodiálisis, sevelamer mejoró la supervivencia en comparación con los quelantes de P cálcicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055">61</a>, aunque no pudo establecerse un vínculo directo entre la carga de Ca y la peor evolución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055">61</a>. Por otra parte, en otro metaanálisis reciente, los quelantes de P no cálcicos se asociaron a un criticado menor riesgo global de mortalidad (22%) en pacientes con ERC (en su mayoría pacientes en diálisis tratados con sevelamer)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">4</a>, en contraposición a los resultados negativos de otros metaanálisis anteriores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935">37,62</a>. Sin embargo, en algunos estudios se administraron altas dosis de algunos quelantes como consecuencia de los objetivos protocolizados, por lo que estos resultados deberían ser extrapolados con precaución a aquellas situaciones en que se usan bajas dosis de quelantes con Ca o se emplea la administración concomitante de ambos tipos de quelantes (con y sin Ca)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1065">63,64</a>. En otro estudio se describió que individuos normales y pacientes con ERC 3b-4 tenían un balance de Ca discretamente negativo o neutro con una dieta de 800 mg/día de Ca, mientras que con una dieta de 2.000mg/día los individuos normales se encontraban en un balance discretamente positivo y que los pacientes con ERC tenían un balance francamente positivo, al menos durante los 9 días del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">65</a>.Por último, también se ha demostrado en un estudio aleatorizado, multicéntrico, piloto, abierto, realizado en 212 pacientes ambulatorios afectos de ERC estadios 3-4 y reclutados durante un máximo de 36 meses, que el tratamiento con sevelamer, con el fin de mantener el P plasmático en el rango normal, se asoció a una incidencia significativamente menor de la CAC de novo entre pacientes sin patología CV de base (12,8 vs. 81,8% para sevelamer y carbonato de Ca, respectivamente), así como a una progresión más lenta de la CAC entre los pacientes con evidencia de CAC al inicio del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080">66</a>. También se detectó una regresión significativa de CAC en 24 pacientes tratados con sevelamer y solo en 2pacientes tratados con Ca. Finalmente, la mortalidad global y el objetivo final compuesto de muerte o inicio de diálisis fueron menores en los pacientes asignados a sevelamer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080">66</a>. Este estudio no incluía grupo placebo e incluía pacientes con una hiperfosfatemia moderada (4,84±1,3mg/dl). Por el contrario, en otro estudio aleatorizado, menor, sobre 148 pacientes con ERC moderada (FG=20-45ml/min/1,73m2 con un P medio de 4,2mg/dl) que comparó Ca, sevelamer y lantano vs. placebo mostró un completamente inesperado aumento de las calcificaciones vasculares en todos los grupos en comparación con placebo, aunque, en análisis post hoc, el grado de progresión fue mayor en el grupo Ca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085">67</a>. En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090">68</a>, la rosuvastatina y el sevelamer tampoco retardaron la progresión de las calcificaciones vasculares en pacientes con ERC no en diálisis. Por lo tanto, a pesar del posible beneficio en la supervivencia demostrado, por lo menos en algunos pacientes con ERC, se necesitan más estudios para confirmar los posibles efectos de los quelantes de P antes del inicio de diálisis. De hecho, esta es una de las áreas nefrológicas en la que tenemos menos evidencias y alternativas, habiéndose suscitado una importante controversia sobre si deberían prescribirse o no quelantes de P en ERC estadios 3-4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1095">69–71</a>, recalcándose la extrema necesidad de realizar estudios clínicos prospectivos sobre eventos duros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1095">69–71</a>. Además, de un modo estricto y según las fichas técnicas respectivas, los quelantes de P sin Ca tendrían indicación antes de inicio de diálisis solo cuando el P fuera>a 1,78mmol/l (5,5mg/dl). No obstante, es de destacar que en las recientes controversias sobre las guías KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065">63</a> se subrayó la preocupación previa sobre la sobrecarga de Ca como factor de riesgo para la progresión de la calcificación vascular en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935">37,66,67,72,73</a>.Control del hiperparatiroidismo secundario con calcimiméticosAdemás de los datos experimentales inequívocos que muestran un efecto neutro o protector de los calcimiméticos sobre la ateromatosis urémica o las calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0870">24,74,75</a>, se ha demostrado recientemente en un ensayo clínico aleatorizado que cinacalcet, junto a bajas dosis de análogos de la vitamina D, puede atenuar la progresión de la calcificación vascular en pacientes en diálisis, comparado con el tratamiento estándar (distintas dosis de análogos de vitamina D o quelantes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">25</a>. Aunque el estudio estrictamente no demuestra un beneficio significativo (p=0,07), en el grupo tratado con calcimiméticos hubo una clara tendencia hacia la disminución de la progresión de la CAC, la calcificación de la aorta torácica y la progresión de la calcificación valvular cardíaca. Este efecto fue especialmente significativo en los pacientes adherentes al protocolo diseñado inicialmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">26</a>. En un estudio observacional realizado en Japón se describieron resultados similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130">76</a>. Por otra parte, otro estudio retrospectivo que incluía pacientes en diálisis que recibieron terapia con vitamina D intravenosa (como marcador subrogado del diagnóstico de hiperparatiroidismo secundario), la prescripción de calcimiméticos se asoció a una mejoría significativa de la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135">77</a>. Sin embargo, el estudio EVOLVE mostró<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140">78</a>, comparando calcimiméticos vs. terapia estándar en el mayor estudio realizado en pacientes en hemodiálisis (3.883), que cinacalcet no redujo significativamente el riesgo de muerte o eventos CV mayores en pacientes en diálisis con hiperparatiroidismo secundario de moderado a severo tras un análisis estadístico por intención de tratar no ajustado. Del mismo modo, en un metaanálisis reciente, basado esencialmente en el estudio anterior, los calcimiméticos no parecían mejorar la mortalidad CV o global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1145">79</a>. En consecuencia, tal y como sucedió con sevelamer en el estudio DCOR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985">47,48</a>, no se ha podido establecer de manera definitiva un vínculo directo entre maniobras terapéuticas que potencialmente atenúan la progresión de la calcificación vascular en pacientes en diálisis y beneficios en la supervivencia. Sin embargo, es importante destacar que, además de otros efectos beneficiosos nominalmente significativos asociados a sevelamer y cinacalcet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985">47,48,78</a>, se observó en ambos ensayos una interacción muy significativa de la edad sobre el efecto del tratamiento. Por ejemplo, ambos fármacos redujeron significativamente la mortalidad en un subgrupo predefinido de pacientes mayores de 65 años, probablemente debido a la mayor potencia estadística relacionada con un mayor número de eventos CV y mortalidad en este grupo de edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140">78,80</a>. Se ha observado también una interacción similar con la edad con carbonato de lantano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155">81</a>. También se ha descrito recientemente una importante asociación entre calcificación vascular y función renal en personas mayores, pero no en individuos más jóvenes, de la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160">82</a>. Es importante destacar que, en el caso del estudio EVOLVE, cinacalcet sí redujo significativamente el riesgo de muerte o eventos CV mayores en pacientes en diálisis en un análisis secundario por intención de tratar predefinido cuando se ajustaba por edad u otros factores, así como otros análisis complejos de sensibilidad y a pesar del excesivo número de drop-ins y drop-outs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140">78,83</a>. También se han descrito varios efectos beneficiosos de cinacalcet en estudios post hoc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165">83–88</a>, entre los que destacamos la disminución de mortalidad en eventos no ateroscleróticos (que incluyen muerte súbita e insuficiencia cardíaca) en pacientes tratados con cinacalcet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1180">86</a>. Por todo ello, creemos que el estudio EVOLVE no puede ser considerado como un estudio negativo sino que se trata de un estudio inconcluyente, no definitivo, dado que la ausencia de evidencia no puede ser de ningún modo considerada evidencia de ausencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000">50,83</a>.Por último, es importante subrayar que los calcimiméticos también se han empleado con éxito en el tratamiento de algunos casos de calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1185">87,89</a>. Es importante señalar que los episodios de calcifilaxis se produjeron con una frecuencia significativamente menor en el grupo de pacientes tratados con cinacalcet en el estudio EVOLVE y un estudio post hoc posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140">78,87</a>.Calcidiol y activadores del receptor de vitamina DLos niveles bajos de calcidiol (25-OH vitamina D) han sido asociados directamente con la presencia y progresión de la calcificación vascular y representan por sí solos un novedoso marcador de riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1200">90,91</a>. Aunque pudiera tratarse de un mero «espectador», el mantenimiento de niveles «normales» parecería ser deseable, y así es recomendado por las guías españolas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210">92</a>, para reducir la progresión de la calcificación vascular y para mantener un recambio óseo normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780">6,91</a>, aparte de otros efectos pleiotrópicos descritos para la vitamina D y que incluyen la regeneración vascular, efectos antiinflamatorios y actividad antirrenina, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1215">93–96</a>. Sin embargo, no hay ensayos clínicos aleatorizados prospectivos que hayan evaluado el impacto de la vitamina D nativa o de los activadores de los receptores de la vitamina D (ARVD) como calcitriol, alfacalcidol, paricalcitol u otros en la calcificación vascular humana. Los estudios experimentales han demostrado efectos diferenciales entre calcitriol y otros ARVD sobre la calcificación extraósea. El calcitriol es un inductor clásico directo dosis-dependiente de la calcificación vascular experimental, especialmente en presencia de una alta exposición a P o como resultado de la acumulación sistémica de Ca y P inducida por la vitamina D, más que un efecto local sobre la pared arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0870">24,74,97</a>. Por otra parte, las dosis más bajas tanto de calcitriol como de paricalcitol parecen ser protectoras contra la calcificación vascular, probablemente a través de la restauración de klotho y la expresión de osteopontina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1240">98–100</a>. Por lo tanto, se puede postular la presencia de un efecto bimodal de los ARVD con relación a la regulación de la calcificación vascular. En general, los datos experimentales que apoyan menor toxicidad con algunos ARVD en comparación con calcitriol no son consistentes entre estudios, pero parecen apoyar la afirmación de que hay una reducción de la inducción de la calcificación con diferentes ARVD como paricalcitol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0870">24,74,95,101</a>. Por ejemplo, paricalcitol, en contraposición a calcitriol, disminuye la activación de la vía Wnt/β-catenina que es la vía más importante de señalización en la transdiferenciación de CMLV en osteoblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1260">102</a>. El paricalcitol, no se sabe si otros ARVD, podría tener también un efecto sobre estadios más precoces de la enfermedad vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265">103</a>. Por otro lado, se ha descrito en varios estudios retrospectivos un beneficio consistente y sólido sobre la supervivencia de los pacientes en hemodiálisis con ARVD selectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1270">104,105</a> y, aunque ha sido cuestionado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280">106</a>, el beneficio parece ser más pronunciado en el rango de dosis bajas y entre los pacientes que recibieron ARVD selectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840">18,104</a>. Por último, un metaanálisis reciente que incluyó 14estudios observacionales (194.932 pacientes) mostró que las terapias con ARVD se asocian a una menor mortalidad en los pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285">107</a>, aunque tampoco existe uniformidad entre metaanálisis al respecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290">108</a>. En la actualidad no hay tampoco ningún ensayo clínico prospectivo publicado que haya evaluado el efecto de los ARVD sobre la supervivencia, que confirme o no estos resultados previos, aunque tampoco puede descartarse dicho efecto beneficioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295">109</a>.La vitamina KLa vitamina K es necesaria como un cofactor en el proceso de convertir las proteínas de la matriz extracelular decarboxiladas inactivas en formas carboxiladas activas. La osteocalcina y la MGP requieren de la presencia de vitamina K para su activación y la warfarina, como antagonista de la vitamina K, inhibe la coagulación, pero su uso a largo plazo también puede promover la calcificación vascular y la sobrerregulación de la MGP decarboxilada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1300">110,111</a>. Ya se conocía la asociación entre CAC y tratamiento con antagonistas de la vitamina K en pacientes con fibrilación auricular de bajo riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310">112</a> y, recientemente, Górriz et al. confirmaron la asociación independiente entre el uso de anticoagulantes orales y la calcificación vascular, incluso en pacientes con ERC sin diálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315">113</a>. Desde el punto de vista experimental, es conocida la capacidad de la vitamina K de revertir la elastocalcinosis de la media inducida por warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1320">114</a> y, siendo la deficiencia de vitamina K común en diálisis, no es de extrañar que haya actualmente en curso varios ensayos clínicos prospectivos que evalúan el efecto de la suplementación con vitamina K sobre la progresión de la CAC en pacientes con ERC y pacientes en hemodiálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1325">115</a>. Es posible que los nuevos anticoagulantes orales, ahora disponibles para los pacientes con fibrilación auricular o síndrome coronario agudo, pudieran llegar a constituirse como alternativa terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1330">116,117</a>.Datos preliminares sobre bifosfonatos, tiosulfato y fitatosLos bifosfonatos también se han utilizado con éxito «fuera de guía» en el tratamiento de la calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1340">118</a>. Además de los datos experimentales que muestran que el tratamiento con pamidronato o etidronato previene la calcificación vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1345">119</a>, el etidronato oral o parenteral puede retrasar la progresión de la CAC y la calcificación valvular aórtica, aunque no se ha demostrado que todos los bifosfonatos de nueva generación puedan hacer lo mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1350">120–123</a>. En este sentido merece la pena recordar que la pared vascular posee una «forma natural de bifosfonatos», los pirofosfatos, que antagonizan la fosfatasa alcalina y constituyen uno de los factores anticalcificantes más efectivos de la pared vascular.Un ensayo clínico aleatorizado reciente con 108 pacientes afectos de hipercolesterolemia reveló que la terapia combinada de atorvastatina más etidronato durante 12 meses redujo significativamente las placas ateromatosas torácicas y de la aorta abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1370">124</a>. Dado que los efectos vasculares de los bifosfonatos no se pueden separar de una adecuada formación ósea, la administración de estos a los pacientes con ERC puede ser poco apropiada y favorecer el desarrollo o agravamiento de una enfermedad ósea adinámica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900">30,125,126</a>. En consecuencia, se recomienda una biopsia ósea antes del uso de bifosfonatos en pacientes con FG<30ml/min/1,73m2 a menos que una enfermedad ósea de alto recambio esté presente de un modo indudable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">30</a>, o que sea en el contexto de una enfermedad potencialmente mortal como la calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1340">118</a>. Probablemente un enfoque similar debería aplicarse a nuevas terapias como denosumab y romosozumab, aunque la vida media de estos fármacos en el hueso es indudablemente menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1385">127</a>.El tiosulfato de sodio se ha introducido recientemente en el arsenal terapéutico contra la calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1390">128</a>. También puede atenuar la tasa de progresión de la CAC en comparación con el grupo sin tratamiento, pero con una disminución significativa de la densidad mineral ósea de la cadera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1395">129,130</a>. Aunque tiosulfato de sodio y otros agentes quelantes han demostrado ser potencialmente útiles en la reversión de la calcificación de la capa media vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405">131</a>, el mecanismo por el cual el tiosulfato de sodio reduce la calcificación no es completamente conocido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1395">129,132</a>.Dada la importancia de este tema, se están desarrollando nuevos fármacos que podrían actuar como inhibidores de la calcificación vascular como el SNF472<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415">133</a>, una formulación intravenosa de mio-inositol hexafosfato (fitato) que previene la formación y crecimiento de cristales de hidroxiapatita<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1420">134,135</a>, y se comporta como un antagonista de la calcificación que podría resultar eficaz como terapia para el tratamiento de la calcificación CV en pacientes con ERC y en la calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415">133</a>. El SNF472 actúa a través de un mecanismo físico-químico, fijándose sobre el cristal en formación o crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1430">136</a>. Su elevada eficacia en modelos animales y corta vida media le confieren un perfil de eficacia y seguridad adecuado en ERC, pero que deberá confirmarse en estudios clínicos a largo plazo. En estos momentos está en fase de desarrollo 1b/2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1430">136</a>.Otros posibles tratamientosNo hay estudios que investiguen los efectos de la paratiroidectomía en la progresión o regresión de la calcificación vascular que cumplieran los criterios de inclusión preestablecidos para la revisión de las guías KDIGO 2009. Asimismo, no hay hoy en día nuevos datos disponibles más allá de la indicación clásica de la paratiroidectomía en la forma de calcifilaxis que se asocia a hiperparatiroidismo secundario grave. En el trasplante renal, pocos estudios han demostrado recientemente que estabilizan o disminuyen, pero no detienen completamente, la tasa de progresión de la calcificación vascular a pesar de la mejoría significativa de la función renal y de los parámetros del metabolismo mineral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1435">137–140</a>. Sin embargo, muchos otros factores de riesgo CV, ya sean previos o en el contexto del trasplante, pueden desempeñar un papel adicional en esta población especial.Recomendaciones generalesAunque faltan estudios que demuestren que la presencia/ausencia/grado de calcificación vascular modifica el pronóstico de los pacientes con ERC, hemos expuesto en esta segunda parte de la revisión que existe una amplísima evidencia documentada, especialmente en pacientes en diálisis, de que algunos tratamientos del componente CKD-MBD aumentan la progresión de las calcificaciones vasculares, al menos, cuando estas ya están presentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785">7,25</a>. Se sabe que la calcificación vascular es un fenómeno tardío y probablemente secundario, precedido entre otros por fenómenos inflamatorios que podrían ser objeto de atención primaria para prevenir las calcificaciones al actuar sobre la enfermedad arterial en estadios más precoces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">4</a>. Sin embargo, la ausencia de medidas contrastadas para esa aproximación preventiva, junto a la seria posibilidad de inducir iatrogenia, creemos que no permite adoptar una actitud nihilista ante la calcificación vascular, y considerarla como una imposibilidad, puesto que hemos demostrado que podemos tanto empeorarla como atenuar su progresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775">5,7–9,25,50</a>.En espera de la difícil viabilidad de un ensayo clínico aleatorizado multiintervencionista independiente de la industria farmacológica, reconocemos que la calcificación CV no cumple los requisitos para la recomendación de un cribado generalizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1455">141,142</a>. Sin embargo, dada la capacidad predictiva de la calcificación CV y su progresión, creemos que los pacientes con ERC con calcificaciones vasculares no solo precisarían de un seguimiento y monitorización CV más continuado (no solo de sus calcificaciones) sino que probablemente podrían beneficiarse de iniciativas adicionales para controlar sus factores de riesgo CV tradicionales y no tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780">6,143</a>. Entre las últimas incluiríamos un control más intensivo del P plasmático o de la sobrecarga de P y la administración de menos tratamientos o de altas dosis de fármacos que podrían favorecer la calcificación CV, lo que podría redundar en un aumento del valor de determinados tratamientos por encima de su coste absoluto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785">7,37,78,83,95,144</a>. La reciente llegada de algunos genéricos, sin duda, ayudará a reducir ciertas cargas económicas en espera de nuevas evidencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790">8,9</a>. El conocimiento de la presencia/ausencia/grado de calcificaciones CV permitiría inicialmente, no solo mejorar la valoración individual del riesgo CV, sino además ayudar a la elección de la opción terapéutica más segura para intentar, al menos, no aumentar la carga y progresión de calcificaciones CV, considerando el elevado riesgo para la salud de los pacientes con ERC y sus consecuencias económicas indirectas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">6</a>. Esta valoración de las calcificaciones CV debería realizarse en todos los pacientes o solo en casos seleccionados, dependiendo de los recursos disponibles en cada país<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">6</a>. Obviamente, la llegada de fármacos genéricos mucho más económicos podría facilitar el uso de los fármacos con mayor margen terapéutico sin estricta necesidad de cribado.Distintos estudios muestran indefectiblemente que una vez que se establece la calcificación vascular esta sigue un curso progresivo y probablemente acelerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1475">145</a>, por lo que desde un punto de vista puramente académico es claro que se debería favorecer el uso de quelantes de P no basados en Ca, especialmente en los pacientes que ya tienen calcificación vascular y en aquellos con PTH o niveles de fosfatasa alcalina bajos. También podrían beneficiarse pacientes con circunstancias especiales, p. ej. mayores de 65 años con expectativa de vida razonable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985">47,81</a>, diabéticos, tratados con warfarina, pacientes incidentes en diálisis en los que se prevé un largo tiempo en lista de espera de trasplante, pacientes jóvenes con ERC en los que se prevé una ERC de larga evolución o pacientes con progresión comprobada de la calcificación vascular. La deficiencia de magnesio y hierro probablemente debería también evitarse, especialmente en estos pacientes.Al individualizar el tratamiento a cada situación de recambio óseo, al menos algunos pacientes con hiperparatiroidismo secundario moderado-grave deberían ser tratados preferentemente con calcimiméticos o bajas dosis de ARVD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875">25,78</a>. La vitamina D nativa o ARVD selectivos podrían considerarse de modo preferente en pacientes con calcificación vascular o calcio bajo sin hiperfosfatemia, y vitamina D nativa en pacientes con sospecha de enfermedad ósea adinámica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1210">92,146</a>; en todos ellos, además, se debería limitar seriamente la exposición a altas concentraciones de Ca en el baño de diálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375">125,147–149</a>, incluyendo pacientes en diálisis peritoneal frecuentemente expuestos a ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1500">150</a>. En cualquier caso, las propias guías KDIGO proponen que la evaluación de las calcificaciones vasculares debería realizarse en cualquier paciente cuando el conocimiento de su presencia podría impactar decisiones terapéuticas.Finalmente, como mostramos en la primera parte de esta revisión, consideramos que la evaluación inicial debería hacerse con técnicas radiológicas sencillas y creemos que la presencia de calcificación vascular, especialmente de arterias de tipo muscular como las de las manos, enfatizaría la necesidad de control de los factores relacionados con el metabolismo Ca-P (es necesario establecer en cada comunidad nefrológica un intervalo en el índice de Adragao por debajo o por encima del cual se decidirá implementar o no tratamientos más caros dependiendo de los distintos recursos financieros).Por último, es conocido que los pacientes que no presentan calcificación valvular o vascular tienen un muy buen pronóstico en los siguientes años y es probable que el futuro de estos pacientes no se encuentre en peligro inmediato por el uso de medicamentos más económicos en caso de tener que establecer dichas prioridades por encima de consideraciones académicas. No obstante, es obvio que se necesitan estudios dirigidos a confirmar estas impresiones, así como la técnica y periodicidad recomendada para el reanálisis, especialmente en pacientes jóvenes no candidatos a trasplante renal en un período razonable de tiempo.ConclusionesLos pacientes con ERC presentan un riesgo muy elevado de enfermedad CV y muerte prematuras; por ello, deberíamos ofrecerles la oportunidad de contar con la mejor prevención y tratamiento posibles. Desafortunadamente mientras los costes absolutos sean motivo de preocupación, el conocimiento cuantitativo o cualitativo de la calcificación CV podría ayudar a optimizar recursos económicos y a asignar los tratamientos más costosos a los pacientes con más expectativas de mejora. Por todo ello, creemos que, en este contexto, las calcificaciones CV deberían formar parte de nuestros protocolos y futuros estudios clínicos ya que se trata de una característica destacada del complejo CKD-MBD, es un predictor superior de evolución clínica, es modificable y su progresión parece aumentar con determinados tratamientos (iatrogenia) mientras que otros parecen atenuarla. Obviamente, la valoración de la calcificación vascular solo tiene sentido si el resultado puede ser utilizado por el nefrólogo en su toma de decisiones terapéuticas, especialmente de forma precoz, y con la posibilidad de seguir el principio hipocrático de «primum, non nocere» o el más reciente de «más vale prevenir que curar».Conceptos clave<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Las calcificaciones CV forman parte del complejo CKD-MBD.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Las guías KDIGO 2009 (y la publicación de sus controversias preliminares 2015) y las guías españolas 2011 consideran que es razonable utilizar la información sobre calcificaciones vasculares para guiar el manejo del complejo CKD-MBD.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•La valoración de las calcificaciones CV debería realizarse en todos los pacientes o solo en casos seleccionados, dependiendo de los recursos disponibles en cada país, siempre que el conocimiento de su ausencia/presencia/grado pueda impactar decisiones terapéuticas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Las calcificaciones CV son un factor de riesgo potencialmente modificable.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•La progresión de las calcificaciones CV aumenta con determinados tratamientos (potencial iatrogenia) mientras que otros fármacos parecen atenuarla.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•En estudios clínicos y metaanálisis, los quelantes de fósforo sin calcio o los calcimiméticos parecen atenuar la progresión clínica de las calcificaciones vasculares en comparación con los quelantes de P sin Ca o con los regímenes estándar de tratamiento del hiperparatiroidismo secundario sin calcimiméticos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•En modelos experimentales se demuestra que distintos derivados de la vitamina D (calcitriol vs. activadores selectivos de los receptores de la vitamina D; p. ej. paricalcitol) tienen efectos diferenciales sobre las calcificaciones vasculares.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•Existen datos preliminares sobre la influencia de otros fármacos (p. ej. vitamina K, bifosfonatos, tiosulfato de sodio o SNF472) sobre la progresión de la calcificación vascular en pacientes con ERC.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">•Aunque no existe una prueba definitiva de que el tratamiento individualizado basado en la presencia/ausencia/grado de calcificación vascular mejore la supervivencia de los pacientes con ERC, la actitud nihilista no parece justificada.</li></ul>FinanciaciónNo se ha recibido financiación para la realización de este trabajo.Conflicto de interesesEl Dr. Jordi Bover ha recibido honorarios por conferencias de Abbvie, Amgen, Genzyme y Shire, así como por consultorías de Abbvie, Amgen, Vifor/Fresenius-Pharma, Chugai, Medice, Genzyme/Sanofi y Sanifit. El Dr. J.L. Górriz ha recibido honorarios por conferencias y becas de Abbvie. El Dr. P. Ureña ha recibido honorarios por conferencias o consultorías de Amgen, Abbvie, Genzyme-Sanofi, Medice, Hemotech y Fresenius. La Dra. M.J. Lloret ha recibido honorarios por conferencias de Sanofi y Abbvie." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres761751" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec763323" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres761752" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec763324" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Control de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y la calcificación vascular" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Control de los factores relacionados con el complejo CKD-MBD y la calcificación vascular" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Información reciente sobre los quelantes de fósforo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Control del hiperparatiroidismo secundario con calcimiméticos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Calcidiol y activadores del receptor de vitamina D" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "La vitamina K" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Datos preliminares sobre bifosfonatos, tiosulfato y fitatos" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Otros posibles tratamientos" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Recomendaciones generales" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conceptos clave" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "xack253428" "titulo" => "Agradecimientos" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-05-10" "fechaAceptado" => "2016-05-19" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec763323" "palabras" => array:7 [ 0 => "Enfermedad renal crónica" 1 => "Calcificación vascular" 2 => "Chronic kidney disease-mineral and bone disorders" 3 => "Fosfato" 4 => "Vitamina D" 5 => "Calcimiméticos" 6 => "Calcifilaxis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec763324" "palabras" => array:7 [ 0 => "Chronic kidney disease" 1 => "Vascular calcification" 2 => "Chronic kidney disease-mineral and bone disorders" 3 => "Phosphate" 4 => "Vitamin D" 5 => "Calcimimetics" 6 => "Calciphylaxis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La calcificación cardiovascular (CV) es una condición muy prevalente en todos los estadios de la enfermedad renal crónica (ERC) y se asocia directamente a una mayor morbimortalidad CV y global. En la primera parte de esta revisión hemos mostrado cómo las calcificaciones CV son una característica destacada del complejo CKD-MBD (chronic kidney disease-mineral and bone disorders) así como un predictor superior de la evolución clínica de nuestros pacientes. No obstante, es necesario también demostrar que la calcificación CV es un factor de riesgo modificable y con la posibilidad, como mínimo, de poder disminuir su progresión (o al menos no agravarla) con maniobras iatrogénicas. Aunque estrictamente solo se disponga de evidencias circunstanciales, sabemos que el uso de determinados fármacos puede modificar la progresión de las calcificaciones CV, aunque no se ha demostrado un vínculo directo causal sobre la mejoría de la supervivencia. En este sentido, el uso de quelantes del fósforo no cálcicos ha demostrado reducir la progresión de las calcificaciones CV en comparación con el uso liberal de quelantes cálcicos en varios ensayos clínicos aleatorizados. Por otra parte, aunque solo a nivel experimental, los activadores selectivos del receptor de la vitamina D parecen mostrar un mayor margen terapéutico contra la calcificación CV. Finalmente, los calcimiméticos también parece que podrían atenuar la progresión de la calcificación CV en pacientes en diálisis. Mientras se desarrollan nuevas estrategias terapéuticas (p. ej. vitamina K, SNF472…), proponemos que la valoración de las calcificaciones CV puede ser una herramienta usada por el nefrólogo para la toma individualizada de decisiones terapéuticas." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Cardiovascular (CV) calcification is a highly prevalent condition at all stages of chronic kidney disease (CKD) and is directly associated with increased CV and global morbidity and mortality. In the first part of this review, we have shown that CV calcifications represent an important part of the CKD-MBD complex and are a superior predictor of clinical outcomes in our patients. However, it is also necessary to demonstrate that CV calcification is a modifiable risk factor including the possibility of decreasing (or at least not aggravating) its progression with iatrogenic manoeuvres. Although, strictly speaking, only circumstantial evidence is available, it is known that certain drugs may modify the progression of CV calcifications, even though a direct causal link with improved survival has not been demonstrated. For example, non-calcium-based phosphate binders demonstrated the ability to attenuate the progression of CV calcification compared with the liberal use of calcium-based phosphate binders in several randomised clinical trials. Moreover, although only in experimental conditions, selective activators of the vitamin D receptor seem to have a wider therapeutic margin against CV calcification. Finally, calcimimetics seem to attenuate the progression of CV calcification in dialysis patients. While new therapeutic strategies are being developed (i.e. vitamin K, SNF472, etc.), we suggest that the evaluation of CV calcifications could be a diagnostic tool used by nephrologists to personalise their therapeutic decisions." ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:150 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0755" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa041031" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2004" "volumen" => "351" "paginaInicial" => "1296" "paginaFinal" => "1305" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0760" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Bover J, Górriz JL, Ureña P, Lloret MJ, DaSilva I, Ruiz-Garcia C, et al. Detección de las calcificaciones cardiovasculares: ¿una herramienta útil para el nefrólogo? Nefrología 2016 (en prensa)." ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0765" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ten years of progress in our understanding of uremic vascular calcification and disease: A decade summarized in 20 steps" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Kidney Int. Suppl." 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Calcificaciones cardiovasculares en la enfermedad renal crónica: Potenciales implicaciones terapéuticas

Cardiovascular calcifications in chronic kidney disease: Potential therapeutic implications

Jordi Bovera,

Autor para correspondencia

jbover@fundacio-puigvert.es

Autor para correspondencia.

, Pablo Ureña-Torresb,c, José Luis Górrizd, María Jesús Lloreta, Iara da Silvaa, César Ruiz-Garcíaa, Pamela Changa, Mariano Rodrígueze, José Ballarína

a Servicio de Nefrología, Fundació Puigvert, IIB Sant Pau, RedinRen, Barcelona, España

b Departamento de Nefrología y Diálisis, Clinique du Landy, París, Francia

c Departamento de Fisiología Renal, Hospital Necker, Universidad de París Descartes, París, Francia

d Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, España

e Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Reina Sofía, IMIBIC, Universidad de Córdoba, Córdoba, España

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No obstante&#44; es importante demostrar previamente tambi&#233;n que la calcificaci&#243;n CV es un factor de riesgo modificable con la posibilidad&#44; como m&#237;nimo&#44; de disminuir su progresi&#243;n o no agravarla &#40;en caso de no revertirla&#41;&#46; El objetivo de la segunda parte de esta revisi&#243;n es&#44; pues&#44; exponer c&#243;mo&#44; aunque la calcificaci&#243;n CV es un fen&#243;meno tard&#237;o y secundario y estrictamente solo dispongamos de evidencias circunstanciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6</span></a>&#44; se trata de un factor de riesgo modificable y sobre el que&#44; desafortunadamente&#44; tambi&#233;n podemos contribuir con iatrogenia indeseable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Control de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y la calcificaci&#243;n vascular</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">observacionales</span> han mostrado que el uso diferencial de f&#225;rmacos que act&#250;an sobre el sistema CV como estatinas&#44; &#946;-bloqueantes&#44; antagonistas de los canales de calcio y los inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;ECA&#41;&#47;antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA II&#41; se asocian a un menor riesgo de eventos CV y muerte en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no hay un f&#225;rmaco que por s&#237; solo demuestre claramente una mejor&#237;a de la supervivencia en pacientes en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; De este modo&#44; el tratamiento de factores de riesgo CV para la ateromatosis&#44; como la hiperlipidemia&#44; no logr&#243; mejorar la supervivencia de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> y solo la reducci&#243;n del colesterol LDL con simvastatina m&#225;s ezetimibe redujo la incidencia de eventos CV en una amplia gama de pacientes con ERC avanzada&#44; pero sin demostrar beneficio en la supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; El tratamiento de la hiperlipidemia con estatinas tambi&#233;n ha fracasado en la reducci&#243;n de calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Solo un metaan&#225;lisis reciente ha se&#241;alado que el uso de estatinas es efectivo en la prevenci&#243;n primaria de enfermedad CV en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por otra parte&#44; son muy limitados o inexistentes los datos disponibles sobre el control de la diabetes mellitus y la presi&#243;n arterial&#44; as&#237; como la abstenci&#243;n del h&#225;bito tab&#225;quico sobre las calcificaciones vasculares o el riesgo CV en la poblaci&#243;n con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Solo en nuevos modelos experimentales&#44; los ARA II han demostrado que ejercen efectos protectores potentes sobre la calcificaci&#243;n vascular mediante la interrupci&#243;n de la osteog&#233;nesis vascular y que la asociaci&#243;n de estatinas y ARA II produce potentes efectos sin&#233;rgicos de protecci&#243;n contra la calcificaci&#243;n vascular en la ERC&#44; m&#225;s all&#225; del control de la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Control de los factores relacionados con el complejo CKD-MBD y la calcificaci&#243;n vascular</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos tratamientos relacionados con el complejo CKD-MBD como los quelantes del f&#243;sforo &#40;P&#41;&#44; derivados de la vitamina D&#44; calcimim&#233;ticos y otros&#44; han demostrado ampliamente que pueden influir sobre la calcificaci&#243;n vascular <span class="elsevierStyleItalic">experimental</span> y apuntan la posibilidad de poder modificar su progresi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">cl&#237;nica</span>&#44; incluso&#44; en pacientes en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;23&#8211;26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hay que reconocer que no existe una prueba definitiva en ning&#250;n estudio cl&#237;nico aleatorizado que muestre que un solo f&#225;rmaco de esta &#225;rea terap&#233;utica tenga un impacto irrefutable sobre eventos mayores en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Informaci&#243;n reciente sobre los quelantes de f&#243;sforo</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperfosfatemia es reconocida como un factor independiente de riesgo CV&#46; Las anormalidades del metabolismo del f&#243;sforo &#40;P&#41; aparecen precozmente en la ERC y hay un consenso general de que es uno de los factores m&#225;s importantes que contribuyen a la aparici&#243;n de calcificaciones CV junto a los cambios del contenido intra y extracelular de Ca&#44; ambos con influencia dr&#225;stica en la funci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas vasculares &#40;CMLV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Desde los trabajos experimentales de Jono et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> y Ghiachelli et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; los nefr&#243;logos han reconocido la necesidad de evitar la sobrecarga de P&#44; no solo como promotora de hiperparatiroidismo secundario&#44; sino por sus efectos directos sobre la salud CV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;32</span></a>&#44; incluyendo sus potentes efectos proinflamatorios y oxidantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a> que pueden afectar incluso a pacientes con ERC leve y&#44; posiblemente&#44; a la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La publicaci&#243;n inicial de Goodman et al&#46; en adolescentes en di&#225;lisis&#44; en la que mostr&#243; que estos ya ten&#237;an importantes calcificaciones vasculares y que la cantidad de Ca que inger&#237;an era el doble de la que inger&#237;an los que no ten&#237;an calcificaciones&#44; inici&#243; un amplio debate sobre los distintos quelantes &#40;c&#225;lcicos vs&#46; no c&#225;lcicos&#41; que a&#250;n no ha sido completamente resuelto en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;38</span></a>&#46; En este sentido&#44; varios estudios aleatorizados realizados en adultos en di&#225;lisis han demostrado que la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n CV era realmente modificable por la elecci&#243;n de quelantes de P no c&#225;lcicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;39&#8211;42</span></a>&#46; Estos resultados no son uniformes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; aunque en algunos de estos ensayos negativos la poblaci&#243;n de pacientes analizados ten&#237;a un mayor n&#250;mero de factores de riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a> o el estudio se vio obstaculizado por una muestra de poco tama&#241;o o por el uso de altas concentraciones de Ca en el ba&#241;o de di&#225;lisis en muchos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; En consecuencia&#44; y a pesar de que en el estudio &#171;Dialysis Clinical Outcomes Revisited&#187; &#40;DCOR&#41; el uso de sevelamer-HCl en pacientes en di&#225;lisis no mejor&#243; de un modo significativo las tasas de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#44; las gu&#237;as KDIGO 2009 propusieron restringir la dosis de quelantes de P basados en Ca en presencia de calcificaci&#243;n arterial &#40;gu&#237;a 4&#46;1&#46;5&#59; 2C&#41;&#44; al menos hasta que se llevaran a cabo estudios m&#225;s concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Este hecho represent&#243; un paso adelante en comparaci&#243;n con las gu&#237;as americanas anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> &#40;K-DOQI 2003&#41; donde los quelantes del P basados en Ca se limitaban curiosamente solo a casos con calcificaci&#243;n vascular <span class="elsevierStyleItalic">grave</span> &#40;una situaci&#243;n probablemente tard&#237;a para modificar sus consecuencias delet&#233;reas&#41;&#46; Aunque el estudio DCOR no demostrara estrictamente la superioridad de sevelamer respecto a quelantes c&#225;lcicos&#44; no se puede tampoco decir que estos sean inocuos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;50</span></a>&#46; Con la necesidad sobrea&#241;adida de tener en cuenta tambi&#233;n aspectos econ&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; estos estudios mencionados s&#237; han llevado al menos a la comunidad nefrol&#243;gica a concienciarse de lo inadecuado de usar de forma indiscriminada quelantes c&#225;lcicos y a que podr&#237;a ser m&#225;s seguro fijar el l&#237;mite superior de ingesta de Ca incluso en menos de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Un peque&#241;o estudio metab&#243;lico reciente demostr&#243;&#44; incluso en pacientes con ERC 3b-4 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#59; FG medio 36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; P medio de 3&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; que la administraci&#243;n de 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de carbonato c&#225;lcico convert&#237;a un balance basal neutro en un balance estrictamente positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; aunque se desconoce si este balance ser&#237;a transitorio&#44; al inducir fen&#243;menos de adaptaci&#243;n&#44; o si este exceso se depositar&#237;a finalmente en localizaciones extra&#243;seas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios m&#225;s recientes&#44; se ha confirmado una atenuaci&#243;n de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular en pacientes en di&#225;lisis no solo con sevelamer sino tambi&#233;n con lantano y&#44; en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>peque&#241;os estudios piloto&#44; con quelantes de P que contienen magnesio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">54&#8211;59</span></a>&#46; Un metaan&#225;lisis reciente tambi&#233;n ha reforzado la idea de que era posible atenuar la progresi&#243;n de las calcificaciones vasculares con quelantes de P no c&#225;lcicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en otro ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; abierto&#44; con grupos paralelos&#44; que inclu&#237;a a 466 pacientes italianos que iniciaron hemodi&#225;lisis&#44; sevelamer mejor&#243; la <span class="elsevierStyleItalic">supervivencia</span> en comparaci&#243;n con los quelantes de P c&#225;lcicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; aunque no pudo establecerse un v&#237;nculo directo entre la carga de Ca y la peor evoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en otro metaan&#225;lisis reciente&#44; los quelantes de P no c&#225;lcicos se asociaron a un criticado menor riesgo global de mortalidad &#40;22&#37;&#41; en pacientes con ERC &#40;en su mayor&#237;a pacientes en di&#225;lisis tratados con sevelamer&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; en contraposici&#243;n a los resultados negativos de otros metaan&#225;lisis anteriores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;62</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en algunos estudios se administraron altas dosis de algunos quelantes como consecuencia de los objetivos protocolizados&#44; por lo que estos resultados deber&#237;an ser extrapolados con precauci&#243;n a aquellas situaciones en que se usan bajas dosis de quelantes con Ca o se emplea la administraci&#243;n concomitante de ambos tipos de quelantes &#40;con y sin Ca&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46; En otro estudio se describi&#243; que individuos normales y pacientes con ERC 3b-4 ten&#237;an un balance de Ca discretamente negativo o neutro con una dieta de 800&#160;mg&#47;d&#237;a de Ca&#44; mientras que con una dieta de 2&#46;000mg&#47;d&#237;a los individuos normales se encontraban en un balance discretamente positivo y que los pacientes con ERC ten&#237;an un balance francamente positivo&#44; al menos durante los 9 d&#237;as del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; tambi&#233;n se ha demostrado en un estudio aleatorizado&#44; multic&#233;ntrico&#44; piloto&#44; abierto&#44; realizado en 212 pacientes ambulatorios afectos de ERC estadios 3-4 y reclutados durante un m&#225;ximo de 36 meses&#44; que el tratamiento con sevelamer&#44; con el fin de mantener el P plasm&#225;tico en el rango normal&#44; se asoci&#243; a una incidencia significativamente menor de la CAC <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> entre pacientes sin patolog&#237;a CV de base &#40;12&#44;8 vs&#46; 81&#44;8&#37; para sevelamer y carbonato de Ca&#44; respectivamente&#41;&#44; as&#237; como a una progresi&#243;n m&#225;s lenta de la CAC entre los pacientes con evidencia de CAC al inicio del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Tambi&#233;n se detect&#243; una <span class="elsevierStyleItalic">regresi&#243;n</span> significativa de CAC en 24 pacientes tratados con sevelamer y solo en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes tratados con Ca&#46; Finalmente&#44; la mortalidad global y el objetivo final compuesto de muerte o inicio de di&#225;lisis fueron menores en los pacientes asignados a sevelamer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Este estudio no inclu&#237;a grupo placebo e inclu&#237;a pacientes con una hiperfosfatemia moderada &#40;4&#44;84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46; Por el contrario&#44; en otro estudio aleatorizado&#44; menor&#44; sobre 148 pacientes con ERC moderada &#40;FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20-45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span> con un P medio de 4&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; que compar&#243; Ca&#44; sevelamer y lantano vs&#46; placebo mostr&#243; un completamente inesperado aumento de las calcificaciones vasculares en todos los grupos en comparaci&#243;n con placebo&#44; aunque&#44; en an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span>&#44; el grado de progresi&#243;n fue mayor en el grupo Ca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#44; la rosuvastatina y el sevelamer tampoco retardaron la progresi&#243;n de las calcificaciones vasculares en pacientes con ERC no en di&#225;lisis&#46; Por lo tanto&#44; a pesar del posible beneficio en la supervivencia demostrado&#44; por lo menos en algunos pacientes con ERC&#44; se necesitan m&#225;s estudios para confirmar los posibles efectos de los quelantes de P antes del inicio de di&#225;lisis&#46; De hecho&#44; esta es una de las &#225;reas nefrol&#243;gicas en la que tenemos menos evidencias y alternativas&#44; habi&#233;ndose suscitado una importante controversia sobre si deber&#237;an prescribirse o no quelantes de P en ERC estadios 3-4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">69&#8211;71</span></a>&#44; recalc&#225;ndose la extrema necesidad de realizar estudios cl&#237;nicos prospectivos sobre eventos duros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">69&#8211;71</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; de un modo estricto y seg&#250;n las fichas t&#233;cnicas respectivas&#44; los quelantes de P sin Ca tendr&#237;an indicaci&#243;n antes de inicio de di&#225;lisis solo cuando el P fuera<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a 1&#44;78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l &#40;5&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46; No obstante&#44; es de destacar que en las recientes controversias sobre las gu&#237;as KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> se subray&#243; la preocupaci&#243;n previa sobre la sobrecarga de Ca como factor de riesgo para la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;66&#44;67&#44;72&#44;73</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Control del hiperparatiroidismo secundario con calcimim&#233;ticos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los datos experimentales inequ&#237;vocos que muestran un efecto neutro o protector de los calcimim&#233;ticos sobre la <span class="elsevierStyleItalic">ateromatosis</span> ur&#233;mica o las calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;74&#44;75</span></a>&#44; se ha demostrado recientemente en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado que cinacalcet&#44; junto a bajas dosis de an&#225;logos de la vitamina D&#44; puede atenuar la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular en pacientes en di&#225;lisis&#44; comparado con el tratamiento est&#225;ndar &#40;distintas dosis de an&#225;logos de vitamina D o quelantes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Aunque el estudio estrictamente no demuestra un beneficio significativo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;07&#41;&#44; en el grupo tratado con calcimim&#233;ticos hubo una clara tendencia hacia la disminuci&#243;n de la progresi&#243;n de la CAC&#44; la calcificaci&#243;n de la aorta tor&#225;cica y la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n valvular card&#237;aca&#46; Este efecto fue especialmente significativo en los pacientes adherentes al protocolo dise&#241;ado inicialmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En un estudio observacional realizado en Jap&#243;n se describieron resultados similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Por otra parte&#44; otro estudio retrospectivo que inclu&#237;a pacientes en di&#225;lisis que recibieron terapia con vitamina D intravenosa &#40;como marcador subrogado del diagn&#243;stico de hiperparatiroidismo secundario&#41;&#44; la prescripci&#243;n de calcimim&#233;ticos se asoci&#243; a una mejor&#237;a significativa de la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el estudio EVOLVE mostr&#243;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; comparando calcimim&#233;ticos vs&#46; terapia est&#225;ndar en el mayor estudio realizado en pacientes en hemodi&#225;lisis &#40;3&#46;883&#41;&#44; que cinacalcet <span class="elsevierStyleItalic">no</span> redujo significativamente el riesgo de muerte o eventos CV mayores en pacientes en di&#225;lisis con hiperparatiroidismo secundario de moderado a severo tras un an&#225;lisis estad&#237;stico por intenci&#243;n de tratar <span class="elsevierStyleItalic">no ajustado</span>&#46; Del mismo modo&#44; en un metaan&#225;lisis reciente&#44; basado esencialmente en el estudio anterior&#44; los calcimim&#233;ticos no parec&#237;an mejorar la mortalidad CV o global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1145"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; En consecuencia&#44; tal y como sucedi&#243; con sevelamer en el estudio DCOR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#44; no se ha podido establecer de manera definitiva un v&#237;nculo directo entre maniobras terap&#233;uticas que potencialmente aten&#250;an la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular en pacientes en di&#225;lisis y beneficios en la supervivencia&#46; Sin embargo&#44; es importante destacar que&#44; adem&#225;s de otros efectos beneficiosos <span class="elsevierStyleItalic">nominalmente</span> significativos asociados a sevelamer y cinacalcet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48&#44;78</span></a>&#44; se observ&#243; en ambos ensayos una interacci&#243;n muy significativa de la edad sobre el efecto del tratamiento&#46; Por ejemplo&#44; ambos f&#225;rmacos redujeron significativamente la mortalidad en un subgrupo <span class="elsevierStyleItalic">predefinido</span> de pacientes mayores de 65 a&#241;os&#44; probablemente debido a la mayor potencia estad&#237;stica relacionada con un mayor n&#250;mero de eventos CV y mortalidad en este grupo de edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;80</span></a>&#46; Se ha observado tambi&#233;n una interacci&#243;n similar con la edad con carbonato de lantano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito recientemente una importante asociaci&#243;n entre calcificaci&#243;n vascular y funci&#243;n renal en personas mayores&#44; pero no en individuos m&#225;s j&#243;venes&#44; de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Es importante destacar que&#44; en el caso del estudio EVOLVE&#44; cinacalcet <span class="elsevierStyleItalic">s&#237;</span> redujo significativamente el riesgo de muerte o eventos CV mayores en pacientes en di&#225;lisis en un an&#225;lisis secundario por intenci&#243;n de tratar predefinido cuando se <span class="elsevierStyleItalic">ajustaba</span> por edad u otros factores&#44; as&#237; como otros an&#225;lisis complejos de sensibilidad y a pesar del excesivo n&#250;mero de <span class="elsevierStyleItalic">drop-ins</span> y <span class="elsevierStyleItalic">drop-outs</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;83</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han descrito varios efectos beneficiosos de cinacalcet en estudios <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">83&#8211;88</span></a>&#44; entre los que destacamos la disminuci&#243;n de mortalidad en eventos no ateroscler&#243;ticos &#40;que incluyen muerte s&#250;bita e insuficiencia card&#237;aca&#41; en pacientes tratados con cinacalcet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1180"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Por todo ello&#44; creemos que el estudio EVOLVE no puede ser considerado como un estudio <span class="elsevierStyleItalic">negativo</span> sino que se trata de un estudio inconcluyente&#44; no definitivo&#44; dado que la ausencia de evidencia no puede ser de ning&#250;n modo considerada evidencia de ausencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;83</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; es importante subrayar que los calcimim&#233;ticos tambi&#233;n se han empleado con &#233;xito en el tratamiento de algunos casos de calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1185"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;89</span></a>&#46; Es importante se&#241;alar que los episodios de calcifilaxis se produjeron con una frecuencia significativamente menor en el grupo de pacientes tratados con cinacalcet en el estudio EVOLVE y un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;87</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Calcidiol y activadores del receptor de vitamina D</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles bajos de calcidiol &#40;25-OH vitamina D&#41; han sido asociados directamente con la presencia y progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular y representan por s&#237; solos un novedoso marcador de riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;91</span></a>&#46; Aunque pudiera tratarse de un mero &#171;espectador&#187;&#44; el mantenimiento de niveles &#171;normales&#187; parecer&#237;a ser deseable&#44; y as&#237; es recomendado por las gu&#237;as espa&#241;olas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#44; para reducir la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular y para mantener un recambio &#243;seo normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;91</span></a>&#44; aparte de otros efectos pleiotr&#243;picos descritos para la vitamina D y que incluyen la regeneraci&#243;n vascular&#44; efectos antiinflamatorios y actividad antirrenina&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;96</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no hay ensayos cl&#237;nicos aleatorizados <span class="elsevierStyleItalic">prospectivos</span> que hayan evaluado el impacto de la vitamina D <span class="elsevierStyleItalic">nativa</span> o de los activadores de los receptores de la vitamina D &#40;ARVD&#41; como calcitriol&#44; alfacalcidol&#44; paricalcitol u otros en la calcificaci&#243;n vascular humana&#46; Los estudios experimentales han demostrado efectos diferenciales entre calcitriol y otros ARVD sobre la calcificaci&#243;n extra&#243;sea&#46; El calcitriol es un inductor cl&#225;sico directo dosis-dependiente de la calcificaci&#243;n vascular <span class="elsevierStyleItalic">experimental</span>&#44; especialmente en presencia de una alta exposici&#243;n a P o como resultado de la acumulaci&#243;n sist&#233;mica de Ca y P inducida por la vitamina D&#44; m&#225;s que un efecto local sobre la pared arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;74&#44;97</span></a>&#46; Por otra parte&#44; las dosis m&#225;s bajas tanto de calcitriol como de paricalcitol parecen ser protectoras contra la calcificaci&#243;n vascular&#44; probablemente a trav&#233;s de la restauraci&#243;n de klotho y la expresi&#243;n de osteopontina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">98&#8211;100</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; se puede postular la presencia de un efecto bimodal de los ARVD con relaci&#243;n a la regulaci&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular&#46; En general&#44; los datos experimentales que apoyan menor toxicidad con algunos ARVD en comparaci&#243;n con calcitriol no son consistentes entre estudios&#44; pero parecen apoyar la afirmaci&#243;n de que hay una reducci&#243;n de la inducci&#243;n de la calcificaci&#243;n con diferentes ARVD como paricalcitol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;74&#44;95&#44;101</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; paricalcitol&#44; en contraposici&#243;n a calcitriol&#44; disminuye la activaci&#243;n de la v&#237;a Wnt&#47;&#946;-catenina que es la v&#237;a m&#225;s importante de se&#241;alizaci&#243;n en la transdiferenciaci&#243;n de CMLV en osteoblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; El paricalcitol&#44; no se sabe si otros ARVD&#44; podr&#237;a tener tambi&#233;n un efecto sobre estadios m&#225;s precoces de la enfermedad vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha descrito en varios estudios <span class="elsevierStyleItalic">retrospectivos</span> un beneficio consistente y s&#243;lido sobre la supervivencia de los pacientes en hemodi&#225;lisis con ARVD <span class="elsevierStyleItalic">selectivos</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1270"><span class="elsevierStyleSup">104&#44;105</span></a> y&#44; aunque ha sido cuestionado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#44; el beneficio parece ser m&#225;s pronunciado en el rango de dosis bajas y entre los pacientes que recibieron ARVD selectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;104</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; un metaan&#225;lisis reciente que incluy&#243; 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios observacionales &#40;194&#46;932 pacientes&#41; mostr&#243; que las terapias con ARVD se asocian a una menor mortalidad en los pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#44; aunque tampoco existe uniformidad entre metaan&#225;lisis al respecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; En la actualidad no hay tampoco ning&#250;n ensayo cl&#237;nico prospectivo publicado que haya evaluado el efecto de los ARVD sobre la supervivencia&#44; que confirme o no estos resultados previos&#44; aunque tampoco puede descartarse dicho efecto beneficioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">La vitamina K</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vitamina K es necesaria como un cofactor en el proceso de convertir las prote&#237;nas de la matriz extracelular decarboxiladas inactivas en formas carboxiladas activas&#46; La osteocalcina y la MGP requieren de la presencia de vitamina K para su activaci&#243;n y la warfarina&#44; como antagonista de la vitamina K&#44; inhibe la coagulaci&#243;n&#44; pero su uso a largo plazo tambi&#233;n puede promover la calcificaci&#243;n vascular y la sobrerregulaci&#243;n de la MGP decarboxilada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">110&#44;111</span></a>&#46; Ya se conoc&#237;a la asociaci&#243;n entre CAC y tratamiento con antagonistas de la vitamina K en pacientes con fibrilaci&#243;n auricular de bajo riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a> y&#44; recientemente&#44; G&#243;rriz et al&#46; confirmaron la asociaci&#243;n independiente entre el uso de anticoagulantes orales y la calcificaci&#243;n vascular&#44; incluso en pacientes con ERC sin di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; Desde el punto de vista experimental&#44; es conocida la capacidad de la vitamina K de revertir la elastocalcinosis de la media inducida por warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1320"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a> y&#44; siendo la deficiencia de vitamina K com&#250;n en di&#225;lisis&#44; no es de extra&#241;ar que haya actualmente en curso varios ensayos cl&#237;nicos prospectivos que eval&#250;an el efecto de la suplementaci&#243;n con vitamina K sobre la progresi&#243;n de la CAC en pacientes con ERC y pacientes en hemodi&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1325"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46; Es posible que los nuevos anticoagulantes orales&#44; ahora disponibles para los pacientes con fibrilaci&#243;n auricular o s&#237;ndrome coronario agudo&#44; pudieran llegar a constituirse como alternativa terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">116&#44;117</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Datos preliminares sobre bifosfonatos&#44; tiosulfato y fitatos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">bifosfonatos</span> tambi&#233;n se han utilizado con &#233;xito &#171;fuera de gu&#237;a<span class="elsevierStyleItalic">&#187;</span> en el tratamiento de la calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1340"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; Adem&#225;s de los datos experimentales que muestran que el tratamiento con pamidronato o etidronato previene la calcificaci&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1345"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#44; el etidronato oral o parenteral puede retrasar la progresi&#243;n de la CAC y la calcificaci&#243;n valvular a&#243;rtica&#44; aunque no se ha demostrado que todos los bifosfonatos de nueva generaci&#243;n puedan hacer lo mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">120&#8211;123</span></a>&#46; En este sentido merece la pena recordar que la pared vascular posee una &#171;forma natural de bifosfonatos&#187;&#44; los pirofosfatos&#44; que antagonizan la fosfatasa alcalina y constituyen uno de los factores anticalcificantes m&#225;s efectivos de la pared vascular&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo cl&#237;nico aleatorizado reciente con 108 pacientes afectos de hipercolesterolemia revel&#243; que la terapia combinada de atorvastatina m&#225;s etidronato durante 12 meses redujo significativamente las placas ateromatosas tor&#225;cicas y de la aorta abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1370"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46; Dado que los efectos vasculares de los bifosfonatos no se pueden separar de una adecuada formaci&#243;n &#243;sea&#44; la administraci&#243;n de estos a los pacientes con ERC puede ser poco apropiada y favorecer el desarrollo o agravamiento de una enfermedad &#243;sea adin&#225;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;125&#44;126</span></a>&#46; En consecuencia&#44; se recomienda una biopsia &#243;sea antes del uso de bifosfonatos en pacientes con FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> a menos que una enfermedad &#243;sea de <span class="elsevierStyleItalic">alto</span> recambio est&#233; presente de un modo indudable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; o que sea en el contexto de una enfermedad potencialmente mortal como la calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1340"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; Probablemente un enfoque similar deber&#237;a aplicarse a nuevas terapias como denosumab y romosozumab&#44; aunque la vida media de estos f&#225;rmacos en el hueso es indudablemente menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1385"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">tiosulfato de sodio</span> se ha introducido recientemente en el arsenal terap&#233;utico contra la calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1390"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a>&#46; Tambi&#233;n puede atenuar la tasa de progresi&#243;n de la CAC en comparaci&#243;n con el grupo sin tratamiento&#44; pero con una disminuci&#243;n significativa de la densidad mineral &#243;sea de la cadera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1395"><span class="elsevierStyleSup">129&#44;130</span></a>&#46; Aunque tiosulfato de sodio y otros agentes quelantes han demostrado ser potencialmente &#250;tiles en la reversi&#243;n de la calcificaci&#243;n de la capa media vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#44; el mecanismo por el cual el tiosulfato de sodio reduce la calcificaci&#243;n no es completamente conocido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1395"><span class="elsevierStyleSup">129&#44;132</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la importancia de este tema&#44; se est&#225;n desarrollando nuevos f&#225;rmacos que podr&#237;an actuar como inhibidores de la calcificaci&#243;n vascular como el <span class="elsevierStyleItalic">SNF472</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a>&#44; una formulaci&#243;n intravenosa de mio-inositol hexafosfato &#40;fitato&#41; que previene la formaci&#243;n y crecimiento de cristales de hidroxiapatita<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1420"><span class="elsevierStyleSup">134&#44;135</span></a>&#44; y se comporta como un antagonista de la calcificaci&#243;n que podr&#237;a resultar eficaz como terapia para el tratamiento de la calcificaci&#243;n CV en pacientes con ERC y en la calcifilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a>&#46; El SNF472 act&#250;a a trav&#233;s de un mecanismo f&#237;sico-qu&#237;mico&#44; fij&#225;ndose sobre el cristal en formaci&#243;n o crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1430"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a>&#46; Su elevada eficacia en modelos animales y corta vida media le confieren un perfil de eficacia y seguridad adecuado en ERC&#44; pero que deber&#225; confirmarse en estudios cl&#237;nicos a largo plazo&#46; En estos momentos est&#225; en fase de desarrollo 1b&#47;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1430"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Otros posibles tratamientos</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay estudios que investiguen los efectos de la <span class="elsevierStyleItalic">paratiroidectom&#237;a</span> en la progresi&#243;n o regresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular que cumplieran los criterios de inclusi&#243;n preestablecidos para la revisi&#243;n de las gu&#237;as KDIGO 2009&#46; Asimismo&#44; no hay hoy en d&#237;a nuevos datos disponibles m&#225;s all&#225; de la indicaci&#243;n cl&#225;sica de la paratiroidectom&#237;a en la forma de calcifilaxis que se asocia a hiperparatiroidismo secundario grave&#46; En el <span class="elsevierStyleItalic">trasplante renal</span>&#44; pocos estudios han demostrado recientemente que estabilizan o disminuyen&#44; pero no detienen completamente&#44; la tasa de progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular a pesar de la mejor&#237;a significativa de la funci&#243;n renal y de los par&#225;metros del metabolismo mineral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1435"><span class="elsevierStyleSup">137&#8211;140</span></a>&#46; Sin embargo&#44; muchos otros factores de riesgo CV&#44; ya sean previos o en el contexto del trasplante&#44; pueden desempe&#241;ar un papel adicional en esta poblaci&#243;n especial&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Recomendaciones generales</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque faltan estudios que demuestren que la presencia&#47;ausencia&#47;grado de calcificaci&#243;n vascular modifica el pron&#243;stico de los pacientes con ERC&#44; hemos expuesto en esta segunda parte de la revisi&#243;n que existe una ampl&#237;sima evidencia documentada&#44; especialmente en pacientes en di&#225;lisis&#44; de que algunos tratamientos del componente CKD-MBD aumentan la progresi&#243;n de las calcificaciones vasculares&#44; al menos&#44; cuando estas ya est&#225;n presentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;25</span></a>&#46; Se sabe que la calcificaci&#243;n vascular es un fen&#243;meno tard&#237;o y probablemente secundario&#44; precedido entre otros por fen&#243;menos inflamatorios que podr&#237;an ser objeto de atenci&#243;n primaria para prevenir las calcificaciones al actuar sobre la enfermedad arterial en estadios m&#225;s precoces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la ausencia de medidas contrastadas para esa aproximaci&#243;n preventiva&#44; junto a la seria posibilidad de inducir iatrogenia&#44; creemos que no permite adoptar una actitud nihilista ante la calcificaci&#243;n vascular&#44; y considerarla como una imposibilidad&#44; puesto que hemos demostrado que podemos tanto empeorarla como atenuar su progresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7&#8211;9&#44;25&#44;50</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En espera de la dif&#237;cil viabilidad de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado multiintervencionista independiente de la industria farmacol&#243;gica&#44; reconocemos que la calcificaci&#243;n CV no cumple los requisitos para la recomendaci&#243;n de un cribado generalizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1455"><span class="elsevierStyleSup">141&#44;142</span></a>&#46; Sin embargo&#44; dada la capacidad predictiva de la calcificaci&#243;n CV y su <span class="elsevierStyleItalic">progresi&#243;n</span>&#44; creemos que los pacientes con ERC con calcificaciones vasculares no solo precisar&#237;an de un seguimiento y monitorizaci&#243;n CV m&#225;s continuado &#40;no solo de sus calcificaciones&#41; sino que probablemente podr&#237;an beneficiarse de iniciativas adicionales para controlar sus factores de riesgo CV tradicionales y no tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;143</span></a>&#46; Entre las &#250;ltimas incluir&#237;amos un control m&#225;s intensivo del P plasm&#225;tico o de la sobrecarga de P y la administraci&#243;n de menos tratamientos o de altas dosis de f&#225;rmacos que podr&#237;an favorecer la calcificaci&#243;n CV&#44; lo que podr&#237;a redundar en un aumento del valor de determinados tratamientos por encima de su coste absoluto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;37&#44;78&#44;83&#44;95&#44;144</span></a>&#46; La reciente llegada de algunos gen&#233;ricos&#44; sin duda&#44; ayudar&#225; a reducir ciertas cargas econ&#243;micas en espera de nuevas evidencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; El conocimiento de la presencia&#47;ausencia&#47;grado de calcificaciones CV permitir&#237;a inicialmente&#44; no solo mejorar la valoraci&#243;n individual del riesgo CV&#44; sino adem&#225;s ayudar a la elecci&#243;n de la opci&#243;n terap&#233;utica m&#225;s segura para intentar&#44; al menos&#44; no aumentar la carga y progresi&#243;n de calcificaciones CV&#44; considerando el elevado riesgo para la salud de los pacientes con ERC y sus consecuencias econ&#243;micas indirectas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esta valoraci&#243;n de las calcificaciones CV deber&#237;a realizarse en todos los pacientes o solo en casos seleccionados&#44; dependiendo de los recursos disponibles en cada pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Obviamente&#44; la llegada de f&#225;rmacos gen&#233;ricos mucho m&#225;s econ&#243;micos podr&#237;a facilitar el uso de los f&#225;rmacos con mayor margen terap&#233;utico sin estricta necesidad de cribado&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distintos estudios muestran indefectiblemente que una vez que se establece la calcificaci&#243;n vascular esta sigue un curso progresivo y probablemente acelerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1475"><span class="elsevierStyleSup">145</span></a>&#44; por lo que desde un punto de vista puramente acad&#233;mico es claro que se deber&#237;a favorecer el uso de quelantes de P no basados en Ca&#44; especialmente en los pacientes que ya tienen calcificaci&#243;n vascular y en aquellos con PTH o niveles de fosfatasa alcalina bajos&#46; Tambi&#233;n podr&#237;an beneficiarse pacientes con circunstancias especiales&#44; p&#46; ej&#46; mayores de 65 a&#241;os con expectativa de vida razonable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;81</span></a>&#44; diab&#233;ticos&#44; tratados con warfarina&#44; pacientes incidentes en di&#225;lisis en los que se prev&#233; un largo tiempo en lista de espera de trasplante&#44; pacientes j&#243;venes con ERC en los que se prev&#233; una ERC de larga evoluci&#243;n o pacientes con progresi&#243;n comprobada de la calcificaci&#243;n vascular&#46; La deficiencia de magnesio y hierro probablemente deber&#237;a tambi&#233;n evitarse&#44; especialmente en estos pacientes&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al individualizar el tratamiento a cada situaci&#243;n de recambio &#243;seo&#44; al menos algunos pacientes con hiperparatiroidismo secundario moderado-grave deber&#237;an ser tratados preferentemente con calcimim&#233;ticos o bajas dosis de ARVD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;78</span></a>&#46; La vitamina D <span class="elsevierStyleItalic">nativa</span> o ARVD selectivos podr&#237;an considerarse de modo preferente en pacientes con calcificaci&#243;n vascular o calcio bajo sin hiperfosfatemia&#44; y vitamina D nativa en pacientes con sospecha de enfermedad &#243;sea adin&#225;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;146</span></a>&#59; en todos ellos&#44; adem&#225;s&#44; se deber&#237;a limitar seriamente la exposici&#243;n a altas concentraciones de Ca en el ba&#241;o de di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">125&#44;147&#8211;149</span></a>&#44; incluyendo pacientes en di&#225;lisis peritoneal frecuentemente expuestos a ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">150</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; las propias gu&#237;as KDIGO proponen que la evaluaci&#243;n de las calcificaciones vasculares deber&#237;a realizarse en <span class="elsevierStyleItalic">cualquier</span> paciente cuando el conocimiento de su presencia podr&#237;a impactar decisiones terap&#233;uticas&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; como mostramos en la primera parte de esta revisi&#243;n&#44; consideramos que la evaluaci&#243;n inicial deber&#237;a hacerse con t&#233;cnicas radiol&#243;gicas sencillas y creemos que la presencia de calcificaci&#243;n vascular&#44; especialmente de arterias de tipo muscular como las de las manos&#44; enfatizar&#237;a la necesidad de control de los factores relacionados con el metabolismo Ca-P &#40;es necesario establecer en cada comunidad nefrol&#243;gica un intervalo en el &#237;ndice de Adragao por debajo o por encima del cual se decidir&#225; implementar o no tratamientos m&#225;s caros dependiendo de los distintos recursos financieros&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; es conocido que los pacientes que <span class="elsevierStyleItalic">no</span> presentan calcificaci&#243;n valvular o vascular tienen un muy buen pron&#243;stico en los siguientes a&#241;os y es probable que el futuro de estos pacientes no se encuentre en peligro inmediato por el uso de medicamentos m&#225;s econ&#243;micos en caso de tener que establecer dichas prioridades por encima de consideraciones acad&#233;micas&#46; No obstante&#44; es obvio que se necesitan estudios dirigidos a confirmar estas impresiones&#44; as&#237; como la t&#233;cnica y periodicidad recomendada para el rean&#225;lisis&#44; especialmente en pacientes j&#243;venes no candidatos a trasplante renal en un per&#237;odo razonable de tiempo&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con ERC presentan un riesgo muy elevado de enfermedad CV y muerte prematuras&#59; por ello&#44; deber&#237;amos ofrecerles la oportunidad de contar con la mejor prevenci&#243;n y tratamiento posibles&#46; Desafortunadamente mientras los costes absolutos sean motivo de preocupaci&#243;n&#44; el conocimiento cuantitativo o cualitativo de la calcificaci&#243;n CV podr&#237;a ayudar a optimizar recursos econ&#243;micos y a asignar los tratamientos m&#225;s costosos a los pacientes con m&#225;s expectativas de mejora&#46; Por todo ello&#44; creemos que&#44; en este contexto&#44; las calcificaciones CV deber&#237;an formar parte de nuestros protocolos y futuros estudios cl&#237;nicos ya que se trata de una caracter&#237;stica destacada del complejo CKD-MBD&#44; es un predictor superior de evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; es modificable y su progresi&#243;n parece aumentar con determinados tratamientos &#40;iatrogenia&#41; mientras que otros parecen atenuarla&#46; Obviamente&#44; la valoraci&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular solo tiene sentido si el resultado puede ser utilizado por el nefr&#243;logo en su toma de decisiones terap&#233;uticas&#44; especialmente de forma precoz&#44; y con la posibilidad de seguir el principio hipocr&#225;tico de &#171;primum&#44; non nocere&#187; o el m&#225;s reciente de &#171;m&#225;s vale prevenir que curar&#187;&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conceptos clave</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las calcificaciones CV forman parte del complejo CKD-MBD&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as KDIGO 2009 &#40;y la publicaci&#243;n de sus controversias preliminares 2015&#41; y las gu&#237;as espa&#241;olas 2011 consideran que es razonable utilizar la informaci&#243;n sobre calcificaciones vasculares para guiar el manejo del complejo CKD-MBD&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La valoraci&#243;n de las calcificaciones CV deber&#237;a realizarse en todos los pacientes o solo en casos seleccionados&#44; dependiendo de los recursos disponibles en cada pa&#237;s&#44; siempre que el conocimiento de su ausencia&#47;presencia&#47;grado pueda impactar decisiones terap&#233;uticas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las calcificaciones CV son un factor de riesgo potencialmente modificable&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La progresi&#243;n de las calcificaciones CV aumenta con determinados tratamientos &#40;potencial iatrogenia&#41; mientras que otros f&#225;rmacos parecen atenuarla&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios <span class="elsevierStyleItalic">cl&#237;nicos</span> y metaan&#225;lisis&#44; los quelantes de f&#243;sforo sin calcio o los calcimim&#233;ticos parecen atenuar la progresi&#243;n cl&#237;nica de las calcificaciones vasculares en comparaci&#243;n con los quelantes de P sin Ca o con los reg&#237;menes est&#225;ndar de tratamiento del hiperparatiroidismo secundario sin calcimim&#233;ticos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En modelos <span class="elsevierStyleItalic">experimentales</span> se demuestra que distintos derivados de la vitamina D &#40;calcitriol vs&#46; activadores <span class="elsevierStyleItalic">selectivos</span> de los receptores de la vitamina D&#59; p&#46; ej&#46; paricalcitol&#41; tienen efectos diferenciales sobre las calcificaciones vasculares&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos preliminares sobre la influencia de otros f&#225;rmacos &#40;p&#46; ej&#46; vitamina K&#44; bifosfonatos&#44; tiosulfato de sodio o SNF472&#41; sobre la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no existe una prueba definitiva de que el tratamiento individualizado basado en la presencia&#47;ausencia&#47;grado de calcificaci&#243;n vascular mejore la supervivencia de los pacientes con ERC&#44; la actitud nihilista no parece justificada&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiaci&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha recibido financiaci&#243;n para la realizaci&#243;n de este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Jordi Bover ha recibido honorarios por conferencias de Abbvie&#44; Amgen&#44; Genzyme y Shire&#44; as&#237; como por consultor&#237;as de Abbvie&#44; Amgen&#44; Vifor&#47;Fresenius-Pharma&#44; Chugai&#44; Medice&#44; Genzyme&#47;Sanofi y Sanifit&#46; El Dr&#46; J&#46;L&#46; G&#243;rriz ha recibido honorarios por conferencias y becas de Abbvie&#46; El Dr&#46; P&#46; Ure&#241;a ha recibido honorarios por conferencias o consultor&#237;as de Amgen&#44; Abbvie&#44; Genzyme-Sanofi&#44; Medice&#44; Hemotech y Fresenius&#46; La Dra&#46; M&#46;J&#46; Lloret ha recibido honorarios por conferencias de Sanofi y Abbvie&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nefro.2016.05.023

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2024 Noviembre	21	4	25
2024 Octubre	295	38	333
2024 Septiembre	263	46	309
2024 Agosto	306	82	388
2024 Julio	282	33	315
2024 Junio	234	43	277
2024 Mayo	249	41	290
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