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implicado en una amplia serie de enfermedades&#44; bien por exceso&#44; bien por falta de activaci&#243;n&#44; bien por una regulaci&#243;n incorrecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema del complemento puede activarse por 3 v&#237;as&#58; la cl&#225;sica&#44; la de las lectinas y la alternativa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a cl&#225;sica se activa fundamentalmente por la uni&#243;n del C1q a complejos ant&#237;geno-anticuerpo y la de las lectinas&#44; por la uni&#243;n de MBL o ficolinas a ciertos residuos azucarados de la superficie de las bacterias&#46; La activaci&#243;n de estas 2 v&#237;as da lugar a la generaci&#243;n de un complejo proteico con actividad enzim&#225;tica&#58; la convertasa de C3 de la v&#237;a cl&#225;sica&#47;de las lectinas &#40;C4b2b&#41; capaz de cortar C3 en C3a y C3b&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a alternativa se activa de forma continua y espont&#225;nea al hidrolizarse un enlace tioester presente en la mol&#233;cula de C3&#46; Este C3&#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#41; es capaz de unirse al factor B &#40;FB&#41; que&#44; una vez activado&#44; forma la convertasa inicial de la v&#237;a alternativa que corta C3&#44; generando C3a y C3b&#46; Este C3b se deposita en las superficies celulares y es capaz de formar nuevas convertasas al unirse al FB &#40;C3bBb&#41;&#46; Esto favorece el procesamiento de m&#225;s mol&#233;culas de C3 y la subsiguiente generaci&#243;n de m&#225;s C3b&#44; amplificando la cascada del complemento&#44; independientemente de la v&#237;a inicial de activaci&#243;n&#46; La properdina se puede unir a estos complejos&#44; y estabilizarlos&#44; o bien unirse directamente a la superficie de ciertos pat&#243;genos y as&#237; servir como plataforma para la formaci&#243;n de nuevas convertasas&#46; Cuando a las convertasas de C3 se les une una nueva mol&#233;cula de C3b&#44; forman las convertasas de C5&#44; capaces de cortar C5 generando C5a&#44; una potente anafilotoxina&#44; y C5b que sirve como iniciador para la formaci&#243;n del complejo de ataque a la membrana al a&#241;adirse los componentes de C6 a C9&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para limitar la actividad de las convertasas en la superficie de las c&#233;lulas&#44; existen prote&#237;nas reguladoras solubles &#40;factor H &#91;FH&#93;&#44; factor I &#91;FI&#93;&#41; y de membrana &#40;MCP&#44; DAF&#44; CR1&#41;&#44; que diferencian a las c&#233;lulas propias de los pat&#243;genos y las protegen del da&#241;o mediado por el complemento&#46; En concreto&#44; el glom&#233;rulo renal es muy vulnerable al da&#241;o inflamatorio mediado por el sistema del complemento&#44; que puede ser debido a la presencia de fragmentos de activaci&#243;n circulantes &#40;activaci&#243;n sist&#233;mica&#41; o producidos <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> en el glom&#233;rulo &#40;activaci&#243;n local&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Aunque distintas enfermedades pueden estar asociadas a la activaci&#243;n por diferentes v&#237;as&#44; un mecanismo patog&#233;nico com&#250;n es el da&#241;o producido por la activaci&#243;n del C5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n del complemento es de particular importancia en la patog&#233;nesis del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico &#40;SHUa&#41; y en la glomerulopat&#237;a C3 &#40;C3G&#41;&#46; En ambos casos se encuentran mutaciones en genes de la v&#237;a alternativa&#44; que provocan una regulaci&#243;n incorrecta de la activaci&#243;n de esta v&#237;a&#46; Adem&#225;s de mutaciones&#44; en algunos casos se encuentran autoanticuerpos dirigidos frente a componentes de la v&#237;a alternativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; que pueden alterar el funcionamiento de sus prote&#237;nas diana&#44; e interferir en la regulaci&#243;n del complemento&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; aparecen detallados los autoanticuerpos frente a prote&#237;nas de la v&#237;a alternativa descritos hasta ahora&#44; sus principales caracter&#237;sticas y sus principales repercusiones cl&#237;nicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Autoanticuerpos frente a componentes de la v&#237;a alternativa</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Factor Nefr&#237;tico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor nefr&#237;tico &#40;C3NeF&#41; es un anticuerpo que se une a la convertasa de C3 de la v&#237;a alternativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; que impide su disociaci&#243;n espont&#225;nea y la mantiene estable y activa durante m&#225;s tiempo&#44; incluso imposibilitando la acci&#243;n de prote&#237;nas reguladoras sobre ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Esta estabilizaci&#243;n tiene generalmente como consecuencia un consumo masivo de C3 a nivel sist&#233;mico y una activaci&#243;n de la v&#237;a terminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Inicialmente&#44; se consider&#243; que estos autoanticuerpos reconoc&#237;an un neoep&#237;topo que se generaba al ensamblarse el complejo enzim&#225;tico que constituye la convertasa&#44; aunque posteriormente se ha encontrado que algunos de ellos&#44; adem&#225;s&#44; son capaces de reconocer alguno de los componentes de la convertasa de forma aislada &#40;C3b&#44; Bb&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los C3NeF son un grupo heterog&#233;neo de anticuerpos&#44; IgG o IgM&#44; que reconocen diferentes ep&#237;topos y que producen distintos efectos sobre la activaci&#243;n del complemento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;8</span></a>&#46; Debido a esta heterogeneidad&#44; su detecci&#243;n y la determinaci&#243;n de sus efectos sobre la regulaci&#243;n del complemento a veces resulta problem&#225;tica&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El C3NeF est&#225; fuertemente asociado a la enfermedad por dep&#243;sitos densos &#40;EDD&#41;&#44; que se encuentra en aproximadamente el 80&#37; de los pacientes con esta dolencia&#44; aunque tambi&#233;n se encuentra presente en un 50&#37; de los pacientes con glomerulonefritis C3 y MPGN I y III<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#44; y en lipodistrofia adquirida parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; algunos casos de lupus eritematoso sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y de glomerulonefritis postestreptoc&#243;cicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; A pesar de esta frecuente asociaci&#243;n con EDD&#44; a&#250;n no est&#225; claro si el anticuerpo es el origen de la enfermedad o si aparece de forma secundaria por la presencia continua de estos neoep&#237;topos&#44; ya que tambi&#233;n se encuentra en individuos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y no se ha llegado a establecer una correlaci&#243;n con la cl&#237;nica en los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; la activaci&#243;n continua de la convertasa de C3&#44; y en algunos casos de la de C5&#44; debido a la presencia de este anticuerpo&#44; contribuye a la progresi&#243;n de esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anticuerpos anti-C3b y anti-FB</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anticuerpos que reconocen de forma aislada alguno de los componentes de la convertasa tambi&#233;n ha sido descrita&#46; Inicialmente se encontr&#243; un anticuerpo anti-FB en una paciente de EDD&#44; con C3NeF negativo por el ensayo hemol&#237;tico tradicional&#46; Este anticuerpo reconoc&#237;a el FB del suero y el fragmento Bb cuando formaba parte de la convertasa de C3&#44; impidiendo tanto su disociaci&#243;n espont&#225;nea como la mediada por el FH&#46; De esta forma induc&#237;a el consumo de C3&#44; pero&#44; en cambio&#44; al contrario que la mayor&#237;a de los C3NeFs&#44; inhib&#237;a la formaci&#243;n de la convertasa de C5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; en 2011&#44; se describi&#243; la presencia simult&#225;nea de anticuerpos anti-FB y anti-C3b en 2 pacientes con EDD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Estos anticuerpos produc&#237;an un aumento de la actividad de la convertasa y&#44; por tanto&#44; de la generaci&#243;n de fragmentos de activaci&#243;n del complemento&#46; Al igual que en el caso de los C3NeF&#44; no est&#225; claro a&#250;n si estos autoanticuerpos son la causa de la enfermedad o si aparecen de forma secundaria por el aumento de productos de activaci&#243;n que circulan en el plasma&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Anticuerpos anti-FH</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos anti-FH asociados al SHUa se conocen desde 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; y se estima que est&#225;n presentes en aproximadamente el 10&#37; de los casos en series de poblaci&#243;n europea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y hasta en un 56&#37; en una gran serie de pacientes infantiles de la India<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La presencia de autoanticuerpos anti-FH en SHUa est&#225; frecuentemente asociada a la deleci&#243;n del gen de CFHR1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;21</span></a>&#46; Inicialmente se determin&#243; el ep&#237;topo que reconocen estos anticuerpos en la regi&#243;n C-terminal de la mol&#233;cula de FH&#44; donde se encuentran los dominios de reconocimiento y uni&#243;n a superficies<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Es en estos dominios&#44; en los SCRs&#160;19-20&#44; donde adem&#225;s se acumulan la gran mayor&#237;a de las mutaciones en el gen de FH asociadas a SHUa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; M&#225;s recientemente se ha comprobado que&#44; sobre todo en la fase aguda&#44; estos anticuerpos reconocen otras regiones a lo largo de toda la mol&#233;cula&#44; formando complejos ant&#237;geno-anticuerpo y bloqueando no solo la uni&#243;n de FH a las superficies celulares&#44; sino tambi&#233;n su actividad como cofactor del FI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un trabajo reciente &#40;2015&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; mediante el uso de fragmentos recombinantes con mutaciones puntuales en los SCRs&#160;19-20 del FH&#44; se ha delimitado con m&#225;s precisi&#243;n el ep&#237;topo que reconocen estos anticuerpos&#46; En los pacientes con deficiencia de FHR-1 se ha encontrado que los anticuerpos anti-FH se unen a una regi&#243;n que adquiere una configuraci&#243;n diferente en FH y en el FHR-1 tras la uni&#243;n a ciertos ligandos&#44; incluyendo diversas prote&#237;nas bacterianas&#44; lo que ha permitido proponer un modelo que explica el papel que tiene la ausencia del FHR-1 sobre el mantenimiento de la tolerancia al FH&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De una cohorte de alrededor de 400 pacientes diagnosticados de SHUa&#44; recogidos desde el a&#241;o 1999&#44; se han seleccionado 14 de ellos por presentar anticuerpos anti-FH para estudiar las caracter&#237;sticas de estos autoanticuerpos&#46; Excepto uno&#44; todos los dem&#225;s pacientes empezaron en la infancia&#44; lo que corresponde aproximadamente al 10&#37; de los casos pedi&#225;tricos de esta cohorte&#44; de acuerdo con otras series&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este grupo de pacientes se ha caracterizado la subclase y la cadena ligera de la IgG responsable de esta actividad y se ha mapeado la regi&#243;n del FH que es reconocida por los anticuerpos usando fragmentos de FH recombinantes que incluyen las zonas funcionalmente relevantes de la prote&#237;na&#46; Los anticuerpos anti-FH de los pacientes de SHUa reconocen fundamentalmente la regi&#243;n C-terminal&#44; especialmente los de pacientes con deficiencia de FHR-1&#46; En el caso de los pacientes sin esta deficiencia&#44; sus autoanticuerpos&#44; adem&#225;s de reconocer esta regi&#243;n&#44; se unen a otras zonas a lo largo de la prote&#237;na&#46; En experimentos realizados con los fragmentos recombinantes que contienen las mutaciones&#44; hemos obtenido resultados concordantes con los del grupo de Bhattacharjee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; lo que apoya el modelo propuesto en la generaci&#243;n de estos autoanticuerpos&#44; al menos en los pacientes con deficiencia de FHR-1&#46; Adem&#225;s&#44; se han analizado muestras seriadas obtenidas durante el seguimiento de los pacientes para comprobar si se produc&#237;a alg&#250;n cambio en los ep&#237;topos o en la avidez de estos anticuerpos&#44; evidenci&#225;ndose que&#44; aunque existe heterogeneidad entre los pacientes&#44; las caracter&#237;sticas de sus autoanticuerpos permanecen constantes a lo largo del tiempo&#44; aunque el t&#237;tulo total suela disminuir con el tiempo&#46; Todos estos resultados muestran una respuesta oligoclonal y restringida en la generaci&#243;n de estos autoanticuerpos &#40;Nozal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anticuerpos anti-FH en pacientes con C3G es mucho menos frecuente que en el caso del SHUa&#44; a pesar de estar descritos por primera vez en el a&#241;o 1992<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Este primer caso descrito era un &#171;minianticuerpo&#187; formado por d&#237;meros de cadenas lambda monoclonales&#44; que produc&#237;a un consumo de C3 al inhibir la funci&#243;n reguladora del FH&#46; Posteriormente&#44; se comprob&#243; que este anticuerpo reconoc&#237;a el SCR3&#44; inhibiendo su capacidad para unirse al C3b<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; No ha sido hasta los &#250;ltimos 4 a&#241;os cuando se han descrito m&#225;s pacientes&#44; aunque siguen siendo muy escasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;33</span></a>&#46; En 3 de estos casos se ha identificado la regi&#243;n del FH que reconocen los anticuerpos&#44; situ&#225;ndola en el dominio N-terminal&#44; responsable de la actividad reguladora&#44; y se ha comprobado que la fracci&#243;n IgG provocaba una desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;33</span></a> y&#44; en uno de ellos&#44; que esta desregulaci&#243;n era debida a que bloqueaban espec&#237;ficamente la actividad cofactora del FH sobre el FI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este mismo a&#241;o se ha publicado una serie con 17 pacientes con C3G y autoanticuerpos anti-FH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Estos anticuerpos estaban dirigidos frente a la regi&#243;n N-terminal del FH&#44; y aproximadamente un tercio de ellos alteraban la regulaci&#243;n en fase fluida disminuyendo la actividad cofactora&#44; pero no la regulaci&#243;n en superficies&#44; como s&#237; ocurre en el SHUa&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estas enfermedades no se ha encontrado asociaci&#243;n de los autoanticuerpos con la deleci&#243;n de CFHR1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; aunque s&#237; es frecuente que se detecten simult&#225;neamente con el C3NeF&#44; lo que dificulta&#44; en parte&#44; atribuirles claramente un papel patog&#233;nico&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la presencia de estos anticuerpos en pacientes con glomerulonefritis sea mucho menos frecuente que en el SHUa&#44; no deben descartarse como causa de desregulaci&#243;n del complemento&#44; ya que&#44; en todos los casos donde se han estudiado sus repercusiones funcionales&#44; han resultado ser responsables de inhibir la funci&#243;n reguladora del FH&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Anticuerpos anti-FI</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de una cohorte de 175 pacientes con SHUa&#44; se encontraron anticuerpos anti-FI en 3 de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La uni&#243;n al FI result&#243; ser espec&#237;fica en los 3 y se encontraron tambi&#233;n complejos circulantes en el suero de estos pacientes&#44; pero al llevar a cabo ensayos funcionales con estos anticuerpos no se demostr&#243; un efecto importante sobre la funci&#243;n del FI&#44; por lo que su papel patog&#233;nico en esta enfermedad a&#250;n no ha sido establecido&#44; m&#225;s a&#250;n cuando 2 de ellos adem&#225;s presentaban mutaciones en el gen de FH&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Otros anticuerpos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al papel cada vez m&#225;s reconocido&#44; que tiene la v&#237;a alternativa en estas enfermedades&#44; actualmente se est&#225;n buscando autoanticuerpos frente a otras prote&#237;nas que puedan causar un mal funcionamiento de ella en algunos pacientes&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siguiendo esta l&#237;nea&#44; nosotros hemos analizado la presencia de autoanticuerpos frente a FI&#44; FB&#44; C3 y properdina en muestras de alrededor de 85 pacientes con SHUa y 90 con glomerulonefritis &#40;incluyendo C3G probadas&#41;&#44; en los que no se han encontrado mutaciones ni otros anticuerpos asociados a estas enfermedades&#46; Tambi&#233;n han sido estudiados aproximadamente 50 pacientes con una clara activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento&#44; pero sin ninguno de estos diagn&#243;sticos&#46; Adem&#225;s&#44; se ha analizado una cohorte de 100 pacientes con LES&#44; como modelo de enfermedad autoinmune en la que el sistema del complemento est&#225; implicado y con una prevalencia mucho mayor que las C3G y el SHUa&#44; para intentar buscar mecanismos patog&#233;nicos comunes&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los grupos de pacientes con SHUa y glomerulonefritis estudiados&#44; hemos encontrado un n&#250;mero variable de pacientes con anticuerpos frente a una o varias de estas prote&#237;nas&#44; que son m&#225;s frecuentes en las glomerulonefritis&#44; aunque no en todos es evidente una activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De alguno de ellos se han realizado estudios funcionales en los que se ha comprobado que tienen un efecto discreto sobre la activaci&#243;n del complemento&#46; En uno de estos casos&#44; que adem&#225;s presentaba una mutaci&#243;n en heterocigosis en C3&#44; se ha demostrado que la fracci&#243;n IgG que conten&#237;a anticuerpos anti-FI&#44; anti-FB&#44; anti-C3 y antiproperdina activaba de forma especifica la v&#237;a alternativa en fase fluida&#44; aunque no se pudo separar las distintas especificidades para comprobar si alguna en concreto era la responsable de esta activaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusiones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace tiempo se conoce la existencia de ciertos autoanticuerpos frente a componentes del sistema del complemento asociados a determinadas enfermedades&#44; como es el caso del C3NeF y los anticuerpos anti-FH en las C3G y el SHUa&#44; respectivamente&#46; Estos anticuerpos alteran la regulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa&#44; al igual que ocurre con las mutaciones en las prote&#237;nas que componen esta v&#237;a y que han sido descritas asociadas a estas enfermedades&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es en los &#250;ltimos a&#241;os cuando han aparecido descripciones de casos aislados de anticuerpos frente a otras prote&#237;nas o asociados a otras enfermedades&#46; Este es el caso de los anti-FH y las glomerulopat&#237;as mediadas por complemento&#44; aunque es necesario ampliar los estudios para comprobar su implicaci&#243;n en la enfermedad&#44; sobre todo en los casos en los que aparecen junto al C3NeF&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los anticuerpos anti-FI&#44; anti-C3&#44; anti-FB y antiproperdina&#44; es necesario realizar <span class="elsevierStyleItalic">screenings</span> sistem&#225;ticos en los pacientes para establecer su frecuencia real&#44; aunque parecen ser m&#225;s escasos que los autoanticuerpos anti-FH&#46; Adem&#225;s&#44; es necesario caracterizar cada anticuerpo detalladamente para poder determinar sus repercusiones en la regulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa y&#44; de esta manera&#44; su papel en estas enfermedades&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n de alguno de estos autoanticuerpos y de sus efectos sobre el complemento abre las posibilidades en cuanto a la elecci&#243;n del tratamiento en estos pacientes&#46; Estos tratamientos pueden ir dirigidos a la inhibici&#243;n del complemento o a la eliminaci&#243;n de estos autoanticuerpos mediante inmunosupresi&#243;n o plasmaf&#233;resis&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conceptos clave</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento est&#225; implicada en la patog&#233;nesis de las C3G y del SHUa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen autoanticuerpos frente a diversos componentes del sistema del complemento que pueden alterar su funcionamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El C3NeF y los anticuerpos anti-FH tienen un claro papel en el desarrollo de C3G y SHUa&#44; respectivamente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen autoanticuerpos frente a otras prote&#237;nas &#40;FB&#44; FI&#44; C3&#44; properdina&#41;&#44; menos frecuentes&#44; que pueden tener relevancia en estas enfermedades&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiaci&#243;n</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Econom&#237;a y Competitividad &#40;SAF2012-38636&#41;&#44; la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;Ayuda para la Investigaci&#243;n de la Fundaci&#243;n SENEFRO&#44; 2013&#41; y CIBERER &#40;ACCI-2014&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ep&#237;topos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad &#40;frecuencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">C3NeF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Convertasa de C3 &#40;C3bBb&#41;&#46; C3b y Bb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estabilizaci&#243;n de la convertasa&#46; Consumo masivo de C3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EDD &#40;80&#37;&#41;&#44; C3G &#40;50&#37;&#41;&#44; lipodistrofia adquirida&#44; LES&#46; Individuos sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6&#44;10&#8211;13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti-FH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SCRs 18-20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Impiden la regulaci&#243;n en las superficies celulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SHUa &#40;10&#37;&#41;&#46; Asociado a deficiencia de FHR-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;19&#44;21&#8211;23&#44;25&#44;26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SCRs 1-5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfieren con la actividad cofactora de FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C3G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti-FB&#47;&#40;anti-C3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FB y Bb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estabilizaci&#243;n de la convertasa de C3 pero inhibe la activaci&#243;n de la v&#237;a terminal&#46; Consumo de C3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EDD &#40;un caso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C3b y FB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activaci&#243;n de la convertasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EDD &#40;2 casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti-FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin efecto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SHUa &#40;&#60;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti-properdina&#47;anti-C3&#47;anti-FB&#47;anti-FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Properdina&#44; C3&#44; FB&#44; FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa en fase fluida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nefritis l&#250;pica &#40;un caso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Autoanticuerpos frente a proteínas de la vía alternativa del complemento en enfermedad renal
Autoantibodies against alternative complement pathway proteins in renal pathologies
Pilar Nozal, Margarita López-Trascasa
Autor para correspondencia
mltrascasa@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
Unidad de Inmunología, Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. CIBERER U-754, Madrid, España
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implicado en una amplia serie de enfermedades&#44; bien por exceso&#44; bien por falta de activaci&#243;n&#44; bien por una regulaci&#243;n incorrecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema del complemento puede activarse por 3 v&#237;as&#58; la cl&#225;sica&#44; la de las lectinas y la alternativa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a cl&#225;sica se activa fundamentalmente por la uni&#243;n del C1q a complejos ant&#237;geno-anticuerpo y la de las lectinas&#44; por la uni&#243;n de MBL o ficolinas a ciertos residuos azucarados de la superficie de las bacterias&#46; La activaci&#243;n de estas 2 v&#237;as da lugar a la generaci&#243;n de un complejo proteico con actividad enzim&#225;tica&#58; la convertasa de C3 de la v&#237;a cl&#225;sica&#47;de las lectinas &#40;C4b2b&#41; capaz de cortar C3 en C3a y C3b&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a alternativa se activa de forma continua y espont&#225;nea al hidrolizarse un enlace tioester presente en la mol&#233;cula de C3&#46; Este C3&#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#41; es capaz de unirse al factor B &#40;FB&#41; que&#44; una vez activado&#44; forma la convertasa inicial de la v&#237;a alternativa que corta C3&#44; generando C3a y C3b&#46; Este C3b se deposita en las superficies celulares y es capaz de formar nuevas convertasas al unirse al FB &#40;C3bBb&#41;&#46; Esto favorece el procesamiento de m&#225;s mol&#233;culas de C3 y la subsiguiente generaci&#243;n de m&#225;s C3b&#44; amplificando la cascada del complemento&#44; independientemente de la v&#237;a inicial de activaci&#243;n&#46; La properdina se puede unir a estos complejos&#44; y estabilizarlos&#44; o bien unirse directamente a la superficie de ciertos pat&#243;genos y as&#237; servir como plataforma para la formaci&#243;n de nuevas convertasas&#46; Cuando a las convertasas de C3 se les une una nueva mol&#233;cula de C3b&#44; forman las convertasas de C5&#44; capaces de cortar C5 generando C5a&#44; una potente anafilotoxina&#44; y C5b que sirve como iniciador para la formaci&#243;n del complejo de ataque a la membrana al a&#241;adirse los componentes de C6 a C9&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para limitar la actividad de las convertasas en la superficie de las c&#233;lulas&#44; existen prote&#237;nas reguladoras solubles &#40;factor H &#91;FH&#93;&#44; factor I &#91;FI&#93;&#41; y de membrana &#40;MCP&#44; DAF&#44; CR1&#41;&#44; que diferencian a las c&#233;lulas propias de los pat&#243;genos y las protegen del da&#241;o mediado por el complemento&#46; En concreto&#44; el glom&#233;rulo renal es muy vulnerable al da&#241;o inflamatorio mediado por el sistema del complemento&#44; que puede ser debido a la presencia de fragmentos de activaci&#243;n circulantes &#40;activaci&#243;n sist&#233;mica&#41; o producidos <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> en el glom&#233;rulo &#40;activaci&#243;n local&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Aunque distintas enfermedades pueden estar asociadas a la activaci&#243;n por diferentes v&#237;as&#44; un mecanismo patog&#233;nico com&#250;n es el da&#241;o producido por la activaci&#243;n del C5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n del complemento es de particular importancia en la patog&#233;nesis del s&#237;ndrome hemol&#237;tico ur&#233;mico at&#237;pico &#40;SHUa&#41; y en la glomerulopat&#237;a C3 &#40;C3G&#41;&#46; En ambos casos se encuentran mutaciones en genes de la v&#237;a alternativa&#44; que provocan una regulaci&#243;n incorrecta de la activaci&#243;n de esta v&#237;a&#46; Adem&#225;s de mutaciones&#44; en algunos casos se encuentran autoanticuerpos dirigidos frente a componentes de la v&#237;a alternativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; que pueden alterar el funcionamiento de sus prote&#237;nas diana&#44; e interferir en la regulaci&#243;n del complemento&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; aparecen detallados los autoanticuerpos frente a prote&#237;nas de la v&#237;a alternativa descritos hasta ahora&#44; sus principales caracter&#237;sticas y sus principales repercusiones cl&#237;nicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Autoanticuerpos frente a componentes de la v&#237;a alternativa</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Factor Nefr&#237;tico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor nefr&#237;tico &#40;C3NeF&#41; es un anticuerpo que se une a la convertasa de C3 de la v&#237;a alternativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; que impide su disociaci&#243;n espont&#225;nea y la mantiene estable y activa durante m&#225;s tiempo&#44; incluso imposibilitando la acci&#243;n de prote&#237;nas reguladoras sobre ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Esta estabilizaci&#243;n tiene generalmente como consecuencia un consumo masivo de C3 a nivel sist&#233;mico y una activaci&#243;n de la v&#237;a terminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Inicialmente&#44; se consider&#243; que estos autoanticuerpos reconoc&#237;an un neoep&#237;topo que se generaba al ensamblarse el complejo enzim&#225;tico que constituye la convertasa&#44; aunque posteriormente se ha encontrado que algunos de ellos&#44; adem&#225;s&#44; son capaces de reconocer alguno de los componentes de la convertasa de forma aislada &#40;C3b&#44; Bb&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los C3NeF son un grupo heterog&#233;neo de anticuerpos&#44; IgG o IgM&#44; que reconocen diferentes ep&#237;topos y que producen distintos efectos sobre la activaci&#243;n del complemento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;8</span></a>&#46; Debido a esta heterogeneidad&#44; su detecci&#243;n y la determinaci&#243;n de sus efectos sobre la regulaci&#243;n del complemento a veces resulta problem&#225;tica&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El C3NeF est&#225; fuertemente asociado a la enfermedad por dep&#243;sitos densos &#40;EDD&#41;&#44; que se encuentra en aproximadamente el 80&#37; de los pacientes con esta dolencia&#44; aunque tambi&#233;n se encuentra presente en un 50&#37; de los pacientes con glomerulonefritis C3 y MPGN I y III<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#44; y en lipodistrofia adquirida parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; algunos casos de lupus eritematoso sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y de glomerulonefritis postestreptoc&#243;cicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; A pesar de esta frecuente asociaci&#243;n con EDD&#44; a&#250;n no est&#225; claro si el anticuerpo es el origen de la enfermedad o si aparece de forma secundaria por la presencia continua de estos neoep&#237;topos&#44; ya que tambi&#233;n se encuentra en individuos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y no se ha llegado a establecer una correlaci&#243;n con la cl&#237;nica en los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; la activaci&#243;n continua de la convertasa de C3&#44; y en algunos casos de la de C5&#44; debido a la presencia de este anticuerpo&#44; contribuye a la progresi&#243;n de esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anticuerpos anti-C3b y anti-FB</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anticuerpos que reconocen de forma aislada alguno de los componentes de la convertasa tambi&#233;n ha sido descrita&#46; Inicialmente se encontr&#243; un anticuerpo anti-FB en una paciente de EDD&#44; con C3NeF negativo por el ensayo hemol&#237;tico tradicional&#46; Este anticuerpo reconoc&#237;a el FB del suero y el fragmento Bb cuando formaba parte de la convertasa de C3&#44; impidiendo tanto su disociaci&#243;n espont&#225;nea como la mediada por el FH&#46; De esta forma induc&#237;a el consumo de C3&#44; pero&#44; en cambio&#44; al contrario que la mayor&#237;a de los C3NeFs&#44; inhib&#237;a la formaci&#243;n de la convertasa de C5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; en 2011&#44; se describi&#243; la presencia simult&#225;nea de anticuerpos anti-FB y anti-C3b en 2 pacientes con EDD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Estos anticuerpos produc&#237;an un aumento de la actividad de la convertasa y&#44; por tanto&#44; de la generaci&#243;n de fragmentos de activaci&#243;n del complemento&#46; Al igual que en el caso de los C3NeF&#44; no est&#225; claro a&#250;n si estos autoanticuerpos son la causa de la enfermedad o si aparecen de forma secundaria por el aumento de productos de activaci&#243;n que circulan en el plasma&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Anticuerpos anti-FH</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos anti-FH asociados al SHUa se conocen desde 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; y se estima que est&#225;n presentes en aproximadamente el 10&#37; de los casos en series de poblaci&#243;n europea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y hasta en un 56&#37; en una gran serie de pacientes infantiles de la India<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La presencia de autoanticuerpos anti-FH en SHUa est&#225; frecuentemente asociada a la deleci&#243;n del gen de CFHR1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;21</span></a>&#46; Inicialmente se determin&#243; el ep&#237;topo que reconocen estos anticuerpos en la regi&#243;n C-terminal de la mol&#233;cula de FH&#44; donde se encuentran los dominios de reconocimiento y uni&#243;n a superficies<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Es en estos dominios&#44; en los SCRs&#160;19-20&#44; donde adem&#225;s se acumulan la gran mayor&#237;a de las mutaciones en el gen de FH asociadas a SHUa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; M&#225;s recientemente se ha comprobado que&#44; sobre todo en la fase aguda&#44; estos anticuerpos reconocen otras regiones a lo largo de toda la mol&#233;cula&#44; formando complejos ant&#237;geno-anticuerpo y bloqueando no solo la uni&#243;n de FH a las superficies celulares&#44; sino tambi&#233;n su actividad como cofactor del FI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un trabajo reciente &#40;2015&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; mediante el uso de fragmentos recombinantes con mutaciones puntuales en los SCRs&#160;19-20 del FH&#44; se ha delimitado con m&#225;s precisi&#243;n el ep&#237;topo que reconocen estos anticuerpos&#46; En los pacientes con deficiencia de FHR-1 se ha encontrado que los anticuerpos anti-FH se unen a una regi&#243;n que adquiere una configuraci&#243;n diferente en FH y en el FHR-1 tras la uni&#243;n a ciertos ligandos&#44; incluyendo diversas prote&#237;nas bacterianas&#44; lo que ha permitido proponer un modelo que explica el papel que tiene la ausencia del FHR-1 sobre el mantenimiento de la tolerancia al FH&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De una cohorte de alrededor de 400 pacientes diagnosticados de SHUa&#44; recogidos desde el a&#241;o 1999&#44; se han seleccionado 14 de ellos por presentar anticuerpos anti-FH para estudiar las caracter&#237;sticas de estos autoanticuerpos&#46; Excepto uno&#44; todos los dem&#225;s pacientes empezaron en la infancia&#44; lo que corresponde aproximadamente al 10&#37; de los casos pedi&#225;tricos de esta cohorte&#44; de acuerdo con otras series&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este grupo de pacientes se ha caracterizado la subclase y la cadena ligera de la IgG responsable de esta actividad y se ha mapeado la regi&#243;n del FH que es reconocida por los anticuerpos usando fragmentos de FH recombinantes que incluyen las zonas funcionalmente relevantes de la prote&#237;na&#46; Los anticuerpos anti-FH de los pacientes de SHUa reconocen fundamentalmente la regi&#243;n C-terminal&#44; especialmente los de pacientes con deficiencia de FHR-1&#46; En el caso de los pacientes sin esta deficiencia&#44; sus autoanticuerpos&#44; adem&#225;s de reconocer esta regi&#243;n&#44; se unen a otras zonas a lo largo de la prote&#237;na&#46; En experimentos realizados con los fragmentos recombinantes que contienen las mutaciones&#44; hemos obtenido resultados concordantes con los del grupo de Bhattacharjee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; lo que apoya el modelo propuesto en la generaci&#243;n de estos autoanticuerpos&#44; al menos en los pacientes con deficiencia de FHR-1&#46; Adem&#225;s&#44; se han analizado muestras seriadas obtenidas durante el seguimiento de los pacientes para comprobar si se produc&#237;a alg&#250;n cambio en los ep&#237;topos o en la avidez de estos anticuerpos&#44; evidenci&#225;ndose que&#44; aunque existe heterogeneidad entre los pacientes&#44; las caracter&#237;sticas de sus autoanticuerpos permanecen constantes a lo largo del tiempo&#44; aunque el t&#237;tulo total suela disminuir con el tiempo&#46; Todos estos resultados muestran una respuesta oligoclonal y restringida en la generaci&#243;n de estos autoanticuerpos &#40;Nozal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anticuerpos anti-FH en pacientes con C3G es mucho menos frecuente que en el caso del SHUa&#44; a pesar de estar descritos por primera vez en el a&#241;o 1992<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Este primer caso descrito era un &#171;minianticuerpo&#187; formado por d&#237;meros de cadenas lambda monoclonales&#44; que produc&#237;a un consumo de C3 al inhibir la funci&#243;n reguladora del FH&#46; Posteriormente&#44; se comprob&#243; que este anticuerpo reconoc&#237;a el SCR3&#44; inhibiendo su capacidad para unirse al C3b<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; No ha sido hasta los &#250;ltimos 4 a&#241;os cuando se han descrito m&#225;s pacientes&#44; aunque siguen siendo muy escasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;33</span></a>&#46; En 3 de estos casos se ha identificado la regi&#243;n del FH que reconocen los anticuerpos&#44; situ&#225;ndola en el dominio N-terminal&#44; responsable de la actividad reguladora&#44; y se ha comprobado que la fracci&#243;n IgG provocaba una desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;33</span></a> y&#44; en uno de ellos&#44; que esta desregulaci&#243;n era debida a que bloqueaban espec&#237;ficamente la actividad cofactora del FH sobre el FI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este mismo a&#241;o se ha publicado una serie con 17 pacientes con C3G y autoanticuerpos anti-FH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Estos anticuerpos estaban dirigidos frente a la regi&#243;n N-terminal del FH&#44; y aproximadamente un tercio de ellos alteraban la regulaci&#243;n en fase fluida disminuyendo la actividad cofactora&#44; pero no la regulaci&#243;n en superficies&#44; como s&#237; ocurre en el SHUa&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estas enfermedades no se ha encontrado asociaci&#243;n de los autoanticuerpos con la deleci&#243;n de CFHR1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; aunque s&#237; es frecuente que se detecten simult&#225;neamente con el C3NeF&#44; lo que dificulta&#44; en parte&#44; atribuirles claramente un papel patog&#233;nico&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la presencia de estos anticuerpos en pacientes con glomerulonefritis sea mucho menos frecuente que en el SHUa&#44; no deben descartarse como causa de desregulaci&#243;n del complemento&#44; ya que&#44; en todos los casos donde se han estudiado sus repercusiones funcionales&#44; han resultado ser responsables de inhibir la funci&#243;n reguladora del FH&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Anticuerpos anti-FI</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de una cohorte de 175 pacientes con SHUa&#44; se encontraron anticuerpos anti-FI en 3 de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La uni&#243;n al FI result&#243; ser espec&#237;fica en los 3 y se encontraron tambi&#233;n complejos circulantes en el suero de estos pacientes&#44; pero al llevar a cabo ensayos funcionales con estos anticuerpos no se demostr&#243; un efecto importante sobre la funci&#243;n del FI&#44; por lo que su papel patog&#233;nico en esta enfermedad a&#250;n no ha sido establecido&#44; m&#225;s a&#250;n cuando 2 de ellos adem&#225;s presentaban mutaciones en el gen de FH&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Otros anticuerpos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al papel cada vez m&#225;s reconocido&#44; que tiene la v&#237;a alternativa en estas enfermedades&#44; actualmente se est&#225;n buscando autoanticuerpos frente a otras prote&#237;nas que puedan causar un mal funcionamiento de ella en algunos pacientes&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siguiendo esta l&#237;nea&#44; nosotros hemos analizado la presencia de autoanticuerpos frente a FI&#44; FB&#44; C3 y properdina en muestras de alrededor de 85 pacientes con SHUa y 90 con glomerulonefritis &#40;incluyendo C3G probadas&#41;&#44; en los que no se han encontrado mutaciones ni otros anticuerpos asociados a estas enfermedades&#46; Tambi&#233;n han sido estudiados aproximadamente 50 pacientes con una clara activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento&#44; pero sin ninguno de estos diagn&#243;sticos&#46; Adem&#225;s&#44; se ha analizado una cohorte de 100 pacientes con LES&#44; como modelo de enfermedad autoinmune en la que el sistema del complemento est&#225; implicado y con una prevalencia mucho mayor que las C3G y el SHUa&#44; para intentar buscar mecanismos patog&#233;nicos comunes&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los grupos de pacientes con SHUa y glomerulonefritis estudiados&#44; hemos encontrado un n&#250;mero variable de pacientes con anticuerpos frente a una o varias de estas prote&#237;nas&#44; que son m&#225;s frecuentes en las glomerulonefritis&#44; aunque no en todos es evidente una activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De alguno de ellos se han realizado estudios funcionales en los que se ha comprobado que tienen un efecto discreto sobre la activaci&#243;n del complemento&#46; En uno de estos casos&#44; que adem&#225;s presentaba una mutaci&#243;n en heterocigosis en C3&#44; se ha demostrado que la fracci&#243;n IgG que conten&#237;a anticuerpos anti-FI&#44; anti-FB&#44; anti-C3 y antiproperdina activaba de forma especifica la v&#237;a alternativa en fase fluida&#44; aunque no se pudo separar las distintas especificidades para comprobar si alguna en concreto era la responsable de esta activaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusiones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace tiempo se conoce la existencia de ciertos autoanticuerpos frente a componentes del sistema del complemento asociados a determinadas enfermedades&#44; como es el caso del C3NeF y los anticuerpos anti-FH en las C3G y el SHUa&#44; respectivamente&#46; Estos anticuerpos alteran la regulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa&#44; al igual que ocurre con las mutaciones en las prote&#237;nas que componen esta v&#237;a y que han sido descritas asociadas a estas enfermedades&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es en los &#250;ltimos a&#241;os cuando han aparecido descripciones de casos aislados de anticuerpos frente a otras prote&#237;nas o asociados a otras enfermedades&#46; Este es el caso de los anti-FH y las glomerulopat&#237;as mediadas por complemento&#44; aunque es necesario ampliar los estudios para comprobar su implicaci&#243;n en la enfermedad&#44; sobre todo en los casos en los que aparecen junto al C3NeF&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los anticuerpos anti-FI&#44; anti-C3&#44; anti-FB y antiproperdina&#44; es necesario realizar <span class="elsevierStyleItalic">screenings</span> sistem&#225;ticos en los pacientes para establecer su frecuencia real&#44; aunque parecen ser m&#225;s escasos que los autoanticuerpos anti-FH&#46; Adem&#225;s&#44; es necesario caracterizar cada anticuerpo detalladamente para poder determinar sus repercusiones en la regulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa y&#44; de esta manera&#44; su papel en estas enfermedades&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n de alguno de estos autoanticuerpos y de sus efectos sobre el complemento abre las posibilidades en cuanto a la elecci&#243;n del tratamiento en estos pacientes&#46; Estos tratamientos pueden ir dirigidos a la inhibici&#243;n del complemento o a la eliminaci&#243;n de estos autoanticuerpos mediante inmunosupresi&#243;n o plasmaf&#233;resis&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conceptos clave</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La desregulaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento est&#225; implicada en la patog&#233;nesis de las C3G y del SHUa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen autoanticuerpos frente a diversos componentes del sistema del complemento que pueden alterar su funcionamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El C3NeF y los anticuerpos anti-FH tienen un claro papel en el desarrollo de C3G y SHUa&#44; respectivamente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen autoanticuerpos frente a otras prote&#237;nas &#40;FB&#44; FI&#44; C3&#44; properdina&#41;&#44; menos frecuentes&#44; que pueden tener relevancia en estas enfermedades&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiaci&#243;n</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Econom&#237;a y Competitividad &#40;SAF2012-38636&#41;&#44; la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;Ayuda para la Investigaci&#243;n de la Fundaci&#243;n SENEFRO&#44; 2013&#41; y CIBERER &#40;ACCI-2014&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anticuerpo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ep&#237;topos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad &#40;frecuencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Convertasa de C3 &#40;C3bBb&#41;&#46; C3b y Bb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estabilizaci&#243;n de la convertasa&#46; Consumo masivo de C3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EDD &#40;80&#37;&#41;&#44; C3G &#40;50&#37;&#41;&#44; lipodistrofia adquirida&#44; LES&#46; Individuos sanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6&#44;10&#8211;13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti-FH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SCRs 18-20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Impiden la regulaci&#243;n en las superficies celulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SHUa &#40;10&#37;&#41;&#46; Asociado a deficiencia de FHR-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;19&#44;21&#8211;23&#44;25&#44;26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SCRs 1-5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfieren con la actividad cofactora de FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C3G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti-FB&#47;&#40;anti-C3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FB y Bb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estabilizaci&#243;n de la convertasa de C3 pero inhibe la activaci&#243;n de la v&#237;a terminal&#46; Consumo de C3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EDD &#40;un caso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C3b y FB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activaci&#243;n de la convertasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EDD &#40;2 casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti-FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin efecto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SHUa &#40;&#60;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti-properdina&#47;anti-C3&#47;anti-FB&#47;anti-FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Properdina&#44; C3&#44; FB&#44; FI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa en fase fluida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nefritis l&#250;pica &#40;un caso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 20 7 27
2024 Octubre 244 65 309
2024 Septiembre 228 58 286
2024 Agosto 207 82 289
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2024 Junio 216 53 269
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