se ha leído el artículo
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No es extraño pues, que se fabricaran en 2009 alrededor de 6.000.000 de toneladas métricas de BFA a nivel mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han demostrado que más del 90% de la población estadounidense tiene niveles detectables de este compuesto en orina y que la exposición de la población supera la dosis de referencia de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg por kg de peso y día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En un reciente estudio realizado en España, Cutanda et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> señalan la presencia de BFA en la orina en el 97% de la población estudiada.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exposición a BFA ocurre preferentemente por vía oral, pero también debido a los selladores dentales, a través de la piel y por inhalación de productos de limpieza. Más preocupante aún es la detección de agua subterránea y de ríos contaminados con BFA según estudios realizados en diversos países como España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, China y Japón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1,5-8</span></a> consideran al BFA como un disruptor endocrino y han estudiado la posible relación entre la actividad estrogénica (xenoestrógeno) del BFA y distintas alteraciones endocrino-metabólicas entre las que caben destacar trastornos hepáticos, tiroideos, obesidad, resistencia a la insulina y aumento a la susceptibilidad a la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero desde el punto de vista nefrovascular, las primeras alarmas aparecieron en 2008 cuando Lang et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> hallaron una correlación significativa entre una elevada excreción urinaria de BFA en sujetos con diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8,10</span></a>. En la presente revisión se analizará primeramente el papel crítico de la función renal en la excreción del BFA y, posteriormente, se revisarán las evidencias experimentales que aportan una sólida base científica a los estudios clínicos translacionales que implican al BFA en el daño nefrovascular.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Acumulación de bisfenol A en pacientes con enfermedad renal crónica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha establecido que, después de la ingestión, el BFA es conjugado en el hígado con ácido glucurónico, donde pierde la actividad estrogénica y es excretado al intestino. Tanto el BFA como sus metabolitos son excretados en la orina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1,2,3,6</span></a>. Por ello, los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) presentan niveles más elevados de BFA que los de la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, habiendo observado una correlación negativa entre el aumento del BFA sérico y el filtrado glomerular estimado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En un estudio más reciente, Krieter et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span> analizaron una cohorte de 152 pacientes con ERC y 24 sujetos controles y observaron aumentos significativos en la concentración plasmática de BFA a partir del estadio 3 de la enfermedad, siendo máxima en pacientes en estadio 5 (diálisis), en los que se han observado valores hasta 6 veces superiores a la población sin enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual no se ha establecido el papel real de la diálisis en la depuración del BFA. Se trata de un tema complejo dado que, por una parte, las propias membranas de diálisis contienen cantidades variables de BFA. Este hecho ha sido probado por algunos autores en trabajos que demuestran la presencia de BFA en los efluentes de membranas de polimetilmetacrilato, celulosa, triacetato de celulosa, polímeros de poliéster y polisulfona, particularmente en esta última<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11–13</span></a>. Por otra parte, se ha demostrado que los niveles de BFA pueden subir o mantenerse estables tras la sesión de hemodiálisis. Esto podría deberse a que el BFA presenta una alta unión a las proteínas séricas, aproximadamente del 75%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Tampoco son concluyentes los datos sobre el papel de la diuresis residual en la excreción de BFA en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Se necesitarán, por tanto, futuros estudios para clarificar las posibles implicaciones fisiopatológicas de la acumulación de BFA en la ERC, así como para evaluar si debería incluirse al BFA en la larga lista de toxinas urémicas.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">El bisfenol A induce podocitopatía y proteinuria</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente se ha descrito un nuevo tipo de podocitopatía inducida por el BFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Olea-Herrero et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span> observaron que el BFA es capaz de inducir hipertrofia y apoptosis en podocitos murinos en cultivo. Estos efectos se acompañaron de un aumento en la síntesis de moléculas clásicamente implicadas en la patogenia de la glomeruloesclerosis, tales como el inhibidor de cinasas dependiente de ciclinas p27kip1, el sistema TGF-β y del colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>. En estas células, además, el BFA disminuyó la síntesis de nefrina y podocina, proteínas de la hendidura de filtración involucradas tanto en los mecanismos de proteinuria como en la supervivencia de los podocitos. Tal como cabría esperar de estos resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, los riñones de los animales tratados con BFA desarrollaron hipertrofia, hiperfiltración y proteinuria. Junto al aumento en la expresión de p27kip1, TGF-β y de colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> en los riñones, se observó expansión mesangial y disminución del número de podocitos por apoptosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), mientras que la microscopia electrónica mostró hipertrofia de podocitos y pedicelos. Cabe destacar que, aun cuando los animales tratados con BFA no desarrollaron hiperglucemia, sus riñones presentaron cambios funcionales y estructurales similares a los que ocurren en la etapa inicial de la nefropatía diabética (ND). Aunque existen limitaciones en el uso de modelos animales para desarrollar fallo renal o cambios histomorfológicos renales a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, estos hallazgos podrían tener implicaciones fisiopatológicas, dado que la proteinuria es un buen predictor de la progresión de la enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">El bisfenol A induce disfunción endotelial e hipertensión</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> se ha demostrado que animales tratados con BFA desarrollan hipertensión arterial y disfunción endotelial en forma dosis dependiente, efecto que comenzó a observarse con dosis menores de la mitad de las consideradas seguras (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). El análisis de expresión génica por microarrays en células endoteliales murinas tratadas con BFA demostró la activación de genes implicados en la regulación vascular como la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y la calcio-calmodulina cinasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> (CaMKII). Posteriormente se comprobó que esta activación ocurre también <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y es responsable de la disfunción endotelial e hipertensión inducida por el BFA, dado que la activación de la CaMKII promueve el desacople enzimático de la óxido nítrico sintasa endotelial, lo que conduce a la producción de radicales libres del oxi¿geno en vez de óxido ni¿trico, principal factor vasodilatador y protector del endotelio. Este aumento en la producción de radicales libres del oxi¿geno indica que el BFA, además de inducir hipertensión, podría participar en los mecanismos de daño vascular así como en la progresión de la lesión arteriosclerótica.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Exposición humana al bisfenol A y daño nefrovascular</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En recientes trabajos se ha enfatizado la importancia de los modelos experimentales en roedores para estudiar la toxicidad de BFA, importancia puesta aún más de manifiesto por el hecho de que el BFA posee igual potencia en células humanas y animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Cobran por ello especial relevancia los datos experimentales que implican al BFA en el daño nefrovascular. Es importante destacar, asimismo, que estos datos experimentales están avalados por estudios epidemiológicos realizados en la población de Nueva York<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, Shanghái<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y Seúl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, en los que se describe que la exposición humana al BFA está asociada al aumento en la excreción urinaria de proteínas y a la hipertensión arterial.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista nefrológico, cabe destacar 2 grandes estudios poblaciones, uno de ellos en población china adulta (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3.077)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y otro que incluye a 710 niños americanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. En ambos trabajos se demuestra la existencia de una asociación estadísticamente significativa entre la excreción urinaria de BFA y la albuminuria. Esta asociación no se modificó en los diferentes sexos, en los diabéticos, en los fumadores, hipertensos ni en los que tenían ERC. Aunque los autores de ambos trabajos especulan sobre el posible papel del estrés oxidativo y de la disfunción endotelial para justificar dichos hallazgos, los datos experimentales actualmente señalan que incluso una albuminuria de bajo grado asociada con exposición al BFA podría promover una podocitopatía de pronóstico incierto (o al menos aún inexplorado), indicando la necesidad de realizar futuros estudios, así como de reevaluar la conveniencia de prevenir o limitar la exposición al BFA.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista cardiovascular numerosos estudios clínicos y epidemiológicos han demostrado que la exposición al BFA se asocia a hipertensión y daño vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22–25</span></a>. Así, Shankar y Teppala<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> hallaron en una muestra representativa de la población adulta de EE. UU. que altos valores de excreción de urinaria de BFA se asocian a hipertensión arterial de forma independiente de otros factores de riego tradicionales. Resultados similares has sido hallados en la población adulta de Seúl, donde realizaron 1.511 análisis en 521 sujetos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Asimismo, Bae y Hong<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> estudiaron el efecto agudo de la exposición oral al BFA en 60 sujetos tras ingestas de 2 envases de una misma sustancia (leche de soja) envasada en lata o en botella. En los primeros observaron una asociación entre BFA urinario alto y aumento de presión arterial a las 2 h de la toma.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen, además, diversos trabajos que correlacionan la exposición al BFA y el daño vascular. Melzer et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> en Norfolk (Reino Unido) evaluaron 758 casos de enfermedad coronaria y 861 sujetos controles con un seguimiento de 10,8 años y demostraron una asociación significativa entre una alta excreción urinaria de BFA y episodios de enfermedad coronaria. Resultados similares has sido publicados en estudios de la National Health and Nutritional Survey (NHANES) de EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> donde los autores, tras analizar a 745 sujetos, hallaron una asociación significativa entre la excreción urinaria de BFA y la enfermedad arterial periférica de forma independiente a los factores de riesgo tradicionales.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las implicaciones de estos hallazgos son evidentes debido tanto a la alta incidencia en la población como a la morbimortalidad de la enfermedad nefrovascular. Está bien establecido que las enfermedades cardiovasculares son la causa más frecuente de muerte en los países desarrollados, donde aproximadamente un cuarto de la población sufre alguna de estas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17,21–25</span></a>. Lo mismo podría ocurrir en la ERC, en la que el BFA se acumula y podría ser incluido como toxina urémica.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque es difícil caracterizar con certeza la concentración de BFA potencialmente peligrosa, cabe mencionar los hallazgos de 2 trabajos independientes en los que el consumo de una dosis diaria de bebida enlatada produce al cabo de 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> a 5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> días un aumento en la excreción urinaria de BFA superior al 1.000% (sobre 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml), mientras que Li et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> describieron que la exposición a BFA estaba asociada a la presencia de albuminuria en adultos, presentando estos una concentración media de BFA en orina de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml. Por lo tanto, la exposición al BFA demostrada en repetidos estudios epidemiológicos, realizados mayoritariamente en países desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, está en el rango de las asociadas a proteinuria e hipertensión.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, desde finales del siglo pasado hasta la actualidad se ha detectado una epidemia mundial de diabetes tipo 2, principal causa de ERC en los países desarrollados. Datos del Registro de la Sociedad Espan¿ola de Nefrologi¿a han estimado que el 21% de los pacientes con ERC son debidos a ND<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Aunque clásicamente se ha considerado a la ND como una enfermedad metabólica, estudios de Navarro et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> demuestran la presencia de un componente inflamatorio renal en la ND. Dado que solo el 20-40% de los pacientes con diabetes desarrollan nefropatía, se ha señalado la existencia de otros factores —genéticos— inductores, aún por descubrir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Las investigaciones actuales permiten hipotetizar que el factor ambiental BFA podría inducir o potenciar en el riñón algunos de los cambios que ocurren en la diabetes mellitus. Cabe destacar, finalmente, que la agencia FDA de EE. UU. ha propuesto financiar la investigación del BFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conclusiones</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos científicos disponibles permiten señalar al BFA como un nuevo factor ambiental implicado en el daño nefrovascular, caracterizado por podocitopatía con proteinuria, hipertensión arterial y disfunción vascular. Estos datos avalan, además, la necesidad de realizar estudios translacionales para intentar clarificar el papel potencial del BFA en la hipertensión y en la progresión de las enfermedades renales, particularmente en pacientes diabéticos.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Acumulación de bisfenol A en pacientes con enfermedad renal crónica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "El bisfenol A induce podocitopatía y proteinuria" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "El bisfenol A induce disfunción endotelial e hipertensión" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Exposición humana al bisfenol A y daño nefrovascular" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusiones" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "xack203331" "titulo" => "Agradecimientos" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2795 "Ancho" => 2607 "Tamanyo" => 455702 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El BFA produce podocitopenia en ratones. A) Inmunohistoquímica para WT-1. En los ratones tratados con BFA el número de podocitos (núcleos en marrón) fue menor que en los controles. X300. B) Ensayo TUNEL (núcleos negros) combinado con inmunohistoquímica para podocina (expansiones grises). Los corpúsculos renales de los ratones tratados con BFA mostraron un mayor número de podocitos apoptóticos que los controles X300. C) Izquierda, gráfico que representa el análisis estadístico del número de podocitos. Derecha, histograma que representa el número de células apoptóticas en ratones control y ratones tratados con BFA.</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">***p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 usando el test ANOVA para el análisis de la varianza.</p> <p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Olea-Herrero et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Reproducido con permiso.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1190 "Ancho" => 1483 "Tamanyo" => 77732 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El BFA induce hipertensión en ratones. Los ratones fueron tratados con BFA a las dosis indicadas o con nada (controles). La presión sanguínea se evaluó 30 días después de la administración del BFA.</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">*p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 respecto a su correspondiente control (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10).</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Saura et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. 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2024 Octubre | 63 | 37 | 100 |
2024 Septiembre | 59 | 30 | 89 |
2024 Agosto | 100 | 63 | 163 |
2024 Julio | 58 | 30 | 88 |
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2024 Marzo | 90 | 26 | 116 |
2024 Febrero | 58 | 33 | 91 |
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2023 Diciembre | 53 | 28 | 81 |
2023 Noviembre | 64 | 36 | 100 |
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2023 Marzo | 39 | 36 | 75 |
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2022 Noviembre | 56 | 40 | 96 |
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2022 Septiembre | 43 | 42 | 85 |
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2022 Julio | 39 | 54 | 93 |
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2022 Mayo | 47 | 34 | 81 |
2022 Abril | 56 | 56 | 112 |
2022 Marzo | 48 | 56 | 104 |
2022 Febrero | 93 | 62 | 155 |
2022 Enero | 49 | 35 | 84 |
2021 Diciembre | 44 | 54 | 98 |
2021 Noviembre | 50 | 33 | 83 |
2021 Octubre | 54 | 53 | 107 |
2021 Septiembre | 44 | 36 | 80 |
2021 Agosto | 32 | 38 | 70 |
2021 Julio | 52 | 35 | 87 |
2021 Junio | 63 | 21 | 84 |
2021 Mayo | 62 | 40 | 102 |
2021 Abril | 84 | 49 | 133 |
2021 Marzo | 69 | 35 | 104 |
2021 Febrero | 46 | 19 | 65 |
2021 Enero | 38 | 26 | 64 |
2020 Diciembre | 33 | 15 | 48 |
2020 Noviembre | 56 | 16 | 72 |
2020 Octubre | 42 | 33 | 75 |
2020 Septiembre | 40 | 14 | 54 |
2020 Agosto | 35 | 8 | 43 |
2020 Julio | 44 | 19 | 63 |
2020 Junio | 31 | 26 | 57 |
2020 Mayo | 52 | 23 | 75 |
2020 Abril | 39 | 21 | 60 |
2020 Marzo | 29 | 20 | 49 |
2020 Febrero | 57 | 40 | 97 |
2020 Enero | 40 | 22 | 62 |
2019 Diciembre | 34 | 20 | 54 |
2019 Noviembre | 51 | 26 | 77 |
2019 Octubre | 54 | 18 | 72 |
2019 Septiembre | 41 | 19 | 60 |
2019 Agosto | 30 | 14 | 44 |
2019 Julio | 30 | 23 | 53 |
2019 Junio | 27 | 26 | 53 |
2019 Mayo | 37 | 25 | 62 |
2019 Abril | 83 | 55 | 138 |
2019 Marzo | 53 | 30 | 83 |
2019 Febrero | 42 | 22 | 64 |
2019 Enero | 42 | 19 | 61 |
2018 Diciembre | 375 | 51 | 426 |
2018 Noviembre | 836 | 31 | 867 |
2018 Octubre | 804 | 32 | 836 |
2018 Septiembre | 306 | 10 | 316 |
2018 Agosto | 204 | 13 | 217 |
2018 Julio | 277 | 24 | 301 |
2018 Junio | 289 | 22 | 311 |
2018 Mayo | 391 | 12 | 403 |
2018 Abril | 510 | 15 | 525 |
2018 Marzo | 466 | 11 | 477 |
2018 Febrero | 230 | 10 | 240 |
2018 Enero | 233 | 13 | 246 |
2017 Diciembre | 257 | 10 | 267 |
2017 Noviembre | 215 | 16 | 231 |
2017 Octubre | 103 | 4 | 107 |
2017 Septiembre | 100 | 12 | 112 |
2017 Agosto | 48 | 9 | 57 |
2017 Julio | 67 | 14 | 81 |
2017 Junio | 73 | 10 | 83 |
2017 Mayo | 77 | 10 | 87 |
2017 Abril | 69 | 10 | 79 |
2017 Marzo | 72 | 14 | 86 |
2017 Febrero | 96 | 12 | 108 |
2017 Enero | 57 | 12 | 69 |
2016 Diciembre | 92 | 7 | 99 |
2016 Noviembre | 138 | 21 | 159 |
2016 Octubre | 228 | 28 | 256 |
2016 Septiembre | 309 | 10 | 319 |
2016 Agosto | 333 | 13 | 346 |
2016 Julio | 268 | 18 | 286 |
2016 Junio | 170 | 0 | 170 |
2016 Mayo | 236 | 0 | 236 |
2016 Abril | 188 | 0 | 188 |
2016 Marzo | 274 | 0 | 274 |
2016 Febrero | 338 | 0 | 338 |
2016 Enero | 69 | 0 | 69 |
2015 Diciembre | 96 | 0 | 96 |
2015 Noviembre | 103 | 0 | 103 |