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de la poblaci&#243;n estadounidense tiene niveles detectables de este compuesto en orina y que la exposici&#243;n de la poblaci&#243;n supera la dosis de referencia de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g por kg de peso y d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En un reciente estudio realizado en Espa&#241;a&#44; Cutanda et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> se&#241;alan la presencia de BFA en la orina en el 97&#37; de la poblaci&#243;n estudiada&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exposici&#243;n a BFA ocurre preferentemente por v&#237;a oral&#44; pero tambi&#233;n debido a los selladores dentales&#44; a trav&#233;s de la piel y por inhalaci&#243;n de productos de limpieza&#46; M&#225;s preocupante a&#250;n es la detecci&#243;n de agua subterr&#225;nea y de r&#237;os contaminados con BFA seg&#250;n estudios realizados en diversos pa&#237;ses como Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; China y Jap&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5-8</span></a> consideran al BFA como un disruptor endocrino y han estudiado la posible relaci&#243;n entre la actividad estrog&#233;nica &#40;xenoestr&#243;geno&#41; del BFA y distintas alteraciones endocrino-metab&#243;licas entre las que caben destacar trastornos hep&#225;ticos&#44; tiroideos&#44; obesidad&#44; resistencia a la insulina y aumento a la susceptibilidad a la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero desde el punto de vista nefrovascular&#44; las primeras alarmas aparecieron en 2008 cuando Lang et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> hallaron una correlaci&#243;n significativa entre una elevada excreci&#243;n urinaria de BFA en sujetos con diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10</span></a>&#46; En la presente revisi&#243;n se analizar&#225; primeramente el papel cr&#237;tico de la funci&#243;n renal en la excreci&#243;n del BFA y&#44; posteriormente&#44; se revisar&#225;n las evidencias experimentales que aportan una s&#243;lida base cient&#237;fica a los estudios cl&#237;nicos translacionales que implican al BFA en el da&#241;o nefrovascular&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Acumulaci&#243;n de bisfenol A en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha establecido que&#44; despu&#233;s de la ingesti&#243;n&#44; el BFA es conjugado en el h&#237;gado con &#225;cido glucur&#243;nico&#44; donde pierde la actividad estrog&#233;nica y es excretado al intestino&#46; Tanto el BFA como sus metabolitos son excretados en la orina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;3&#44;6</span></a>&#46; Por ello&#44; los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; presentan niveles m&#225;s elevados de BFA que los de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; habiendo observado una correlaci&#243;n negativa entre el aumento del BFA s&#233;rico y el filtrado glomerular estimado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En un estudio m&#225;s reciente&#44; Krieter et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> analizaron una cohorte de 152 pacientes con ERC y 24 sujetos controles y observaron aumentos significativos en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de BFA a partir del estadio 3 de la enfermedad&#44; siendo m&#225;xima en pacientes en estadio 5 &#40;di&#225;lisis&#41;&#44; en los que se han observado valores hasta 6 veces superiores a la poblaci&#243;n sin enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual no se ha establecido el papel real de la di&#225;lisis en la depuraci&#243;n del BFA&#46; Se trata de un tema complejo dado que&#44; por una parte&#44; las propias membranas de di&#225;lisis contienen cantidades variables de BFA&#46; Este hecho ha sido probado por algunos autores en trabajos que demuestran la presencia de BFA en los efluentes de membranas de polimetilmetacrilato&#44; celulosa&#44; triacetato de celulosa&#44; pol&#237;meros de poli&#233;ster y polisulfona&#44; particularmente en esta &#250;ltima<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha demostrado que los niveles de BFA pueden subir o mantenerse estables tras la sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis&#46; Esto podr&#237;a deberse a que el BFA presenta una alta uni&#243;n a las prote&#237;nas s&#233;ricas&#44; aproximadamente del 75&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Tampoco son concluyentes los datos sobre el papel de la diuresis residual en la excreci&#243;n de BFA en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Se necesitar&#225;n&#44; por tanto&#44; futuros estudios para clarificar las posibles implicaciones fisiopatol&#243;gicas de la acumulaci&#243;n de BFA en la ERC&#44; as&#237; como para evaluar si deber&#237;a incluirse al BFA en la larga lista de toxinas ur&#233;micas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">El bisfenol A induce podocitopat&#237;a y proteinuria</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente se ha descrito un nuevo tipo de podocitopat&#237;a inducida por el BFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Olea-Herrero et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> observaron que el BFA es capaz de inducir hipertrofia y apoptosis en podocitos murinos en cultivo&#46; Estos efectos se acompa&#241;aron de un aumento en la s&#237;ntesis de mol&#233;culas cl&#225;sicamente implicadas en la patogenia de la glomeruloesclerosis&#44; tales como el inhibidor de cinasas dependiente de ciclinas p27kip1&#44; el sistema TGF-&#946; y del col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#46; En estas c&#233;lulas&#44; adem&#225;s&#44; el BFA disminuy&#243; la s&#237;ntesis de nefrina y podocina&#44; prote&#237;nas de la hendidura de filtraci&#243;n involucradas tanto en los mecanismos de proteinuria como en la supervivencia de los podocitos&#46; Tal como cabr&#237;a esperar de estos resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; los ri&#241;ones de los animales tratados con BFA desarrollaron hipertrofia&#44; hiperfiltraci&#243;n y proteinuria&#46; Junto al aumento en la expresi&#243;n de p27kip1&#44; TGF-&#946; y de col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> en los ri&#241;ones&#44; se observ&#243; expansi&#243;n mesangial y disminuci&#243;n del n&#250;mero de podocitos por apoptosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; mientras que la microscopia electr&#243;nica mostr&#243; hipertrofia de podocitos y pedicelos&#46; Cabe destacar que&#44; aun cuando los animales tratados con BFA no desarrollaron hiperglucemia&#44; sus ri&#241;ones presentaron cambios funcionales y estructurales similares a los que ocurren en la etapa inicial de la nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;ND&#41;&#46; Aunque existen limitaciones en el uso de modelos animales para desarrollar fallo renal o cambios histomorfol&#243;gicos renales a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; estos hallazgos podr&#237;an tener implicaciones fisiopatol&#243;gicas&#44; dado que la proteinuria es un buen predictor de la progresi&#243;n de la enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">El bisfenol A induce disfunci&#243;n endotelial e hipertensi&#243;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> se ha demostrado que animales tratados con BFA desarrollan hipertensi&#243;n arterial y disfunci&#243;n endotelial en forma dosis dependiente&#44; efecto que comenz&#243; a observarse con dosis menores de la mitad de las consideradas seguras &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El an&#225;lisis de expresi&#243;n g&#233;nica por microarrays en c&#233;lulas endoteliales murinas tratadas con BFA demostr&#243; la activaci&#243;n de genes implicados en la regulaci&#243;n vascular como la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y la calcio-calmodulina cinasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;CaMKII&#41;&#46; Posteriormente se comprob&#243; que esta activaci&#243;n ocurre tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y es responsable de la disfunci&#243;n endotelial e hipertensi&#243;n inducida por el BFA&#44; dado que la activaci&#243;n de la CaMKII promueve el desacople enzim&#225;tico de la &#243;xido n&#237;trico sintasa endotelial&#44; lo que conduce a la producci&#243;n de radicales libres del oxi¿geno en vez de &#243;xido ni¿trico&#44; principal factor vasodilatador y protector del endotelio&#46; Este aumento en la producci&#243;n de radicales libres del oxi¿geno indica que el BFA&#44; adem&#225;s de inducir hipertensi&#243;n&#44; podr&#237;a participar en los mecanismos de da&#241;o vascular as&#237; como en la progresi&#243;n de la lesi&#243;n arterioscler&#243;tica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Exposici&#243;n humana al bisfenol A y da&#241;o nefrovascular</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En recientes trabajos se ha enfatizado la importancia de los modelos experimentales en roedores para estudiar la toxicidad de BFA&#44; importancia puesta a&#250;n m&#225;s de manifiesto por el hecho de que el BFA posee igual potencia en c&#233;lulas humanas y animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Cobran por ello especial relevancia los datos experimentales que implican al BFA en el da&#241;o nefrovascular&#46; Es importante destacar&#44; asimismo&#44; que estos datos experimentales est&#225;n avalados por estudios epidemiol&#243;gicos realizados en la poblaci&#243;n de Nueva York<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; Shangh&#225;i<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y Se&#250;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; en los que se describe que la exposici&#243;n humana al BFA est&#225; asociada al aumento en la excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas y a la hipertensi&#243;n arterial&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista nefrol&#243;gico&#44; cabe destacar 2 grandes estudios poblaciones&#44; uno de ellos en poblaci&#243;n china adulta &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;077&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y otro que incluye a 710 ni&#241;os americanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En ambos trabajos se demuestra la existencia de una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la excreci&#243;n urinaria de BFA y la albuminuria&#46; Esta asociaci&#243;n no se modific&#243; en los diferentes sexos&#44; en los diab&#233;ticos&#44; en los fumadores&#44; hipertensos ni en los que ten&#237;an ERC&#46; Aunque los autores de ambos trabajos especulan sobre el posible papel del estr&#233;s oxidativo y de la disfunci&#243;n endotelial para justificar dichos hallazgos&#44; los datos experimentales actualmente se&#241;alan que incluso una albuminuria de bajo grado asociada con exposici&#243;n al BFA podr&#237;a promover una podocitopat&#237;a de pron&#243;stico incierto &#40;o al menos a&#250;n inexplorado&#41;&#44; indicando la necesidad de realizar futuros estudios&#44; as&#237; como de reevaluar la conveniencia de prevenir o limitar la exposici&#243;n al BFA&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista cardiovascular numerosos estudios cl&#237;nicos y epidemiol&#243;gicos han demostrado que la exposici&#243;n al BFA se asocia a hipertensi&#243;n y da&#241;o vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;25</span></a>&#46; As&#237;&#44; Shankar y Teppala<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> hallaron en una muestra representativa de la poblaci&#243;n adulta de EE&#46;&#160;UU&#46; que altos valores de excreci&#243;n de urinaria de BFA se asocian a hipertensi&#243;n arterial de forma independiente de otros factores de riego tradicionales&#46; Resultados similares has sido hallados en la poblaci&#243;n adulta de Se&#250;l&#44; donde realizaron 1&#46;511 an&#225;lisis en 521 sujetos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Asimismo&#44; Bae y Hong<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> estudiaron el efecto agudo de la exposici&#243;n oral al BFA en 60 sujetos tras ingestas de 2 envases de una misma sustancia &#40;leche de soja&#41; envasada en lata o en botella&#46; En los primeros observaron una asociaci&#243;n entre BFA urinario alto y aumento de presi&#243;n arterial a las 2&#160;h de la toma&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen&#44; adem&#225;s&#44; diversos trabajos que correlacionan la exposici&#243;n al BFA y el da&#241;o vascular&#46; Melzer et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> en Norfolk &#40;Reino Unido&#41; evaluaron 758 casos de enfermedad coronaria y 861 sujetos controles con un seguimiento de 10&#44;8 a&#241;os y demostraron una asociaci&#243;n significativa entre una alta excreci&#243;n urinaria de BFA y episodios de enfermedad coronaria&#46; Resultados similares has sido publicados en estudios de la National Health and Nutritional Survey &#40;NHANES&#41; de EE&#46;&#160;UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> donde los autores&#44; tras analizar a 745 sujetos&#44; hallaron una asociaci&#243;n significativa entre la excreci&#243;n urinaria de BFA y la enfermedad arterial perif&#233;rica de forma independiente a los factores de riesgo tradicionales&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las implicaciones de estos hallazgos son evidentes debido tanto a la alta incidencia en la poblaci&#243;n como a la morbimortalidad de la enfermedad nefrovascular&#46; Est&#225; bien establecido que las enfermedades cardiovasculares son la causa m&#225;s frecuente de muerte en los pa&#237;ses desarrollados&#44; donde aproximadamente un cuarto de la poblaci&#243;n sufre alguna de estas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;21&#8211;25</span></a>&#46; Lo mismo podr&#237;a ocurrir en la ERC&#44; en la que el BFA se acumula y podr&#237;a ser incluido como toxina ur&#233;mica&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque es dif&#237;cil caracterizar con certeza la concentraci&#243;n de BFA potencialmente peligrosa&#44; cabe mencionar los hallazgos de 2 trabajos independientes en los que el consumo de una dosis diaria de bebida enlatada produce al cabo de 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> a 5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> d&#237;as un aumento en la excreci&#243;n urinaria de BFA superior al 1&#46;000&#37; &#40;sobre 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;&#44; mientras que Li et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> describieron que la exposici&#243;n a BFA estaba asociada a la presencia de albuminuria en adultos&#44; presentando estos una concentraci&#243;n media de BFA en orina de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#46; Por lo tanto&#44; la exposici&#243;n al BFA demostrada en repetidos estudios epidemiol&#243;gicos&#44; realizados mayoritariamente en pa&#237;ses desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; est&#225; en el rango de las asociadas a proteinuria e hipertensi&#243;n&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; desde finales del siglo pasado hasta la actualidad se ha detectado una epidemia mundial de diabetes tipo 2&#44; principal causa de ERC en los pa&#237;ses desarrollados&#46; Datos del Registro de la Sociedad Espan¿ola de Nefrologi¿a han estimado que el 21&#37; de los pacientes con ERC son debidos a ND<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Aunque cl&#225;sicamente se ha considerado a la ND como una enfermedad metab&#243;lica&#44; estudios de Navarro et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> demuestran la presencia de un componente inflamatorio renal en la ND&#46; Dado que solo el 20-40&#37; de los pacientes con diabetes desarrollan nefropat&#237;a&#44; se ha se&#241;alado la existencia de otros factores &#8212;gen&#233;ticos&#8212; inductores&#44; a&#250;n por descubrir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Las investigaciones actuales permiten hipotetizar que el factor ambiental BFA podr&#237;a inducir o potenciar en el ri&#241;&#243;n algunos de los cambios que ocurren en la diabetes mellitus&#46; Cabe destacar&#44; finalmente&#44; que la agencia FDA de EE&#46;&#160;UU&#46; ha propuesto financiar la investigaci&#243;n del BFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conclusiones</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos cient&#237;ficos disponibles permiten se&#241;alar al BFA como un nuevo factor ambiental implicado en el da&#241;o nefrovascular&#44; caracterizado por podocitopat&#237;a con proteinuria&#44; hipertensi&#243;n arterial y disfunci&#243;n vascular&#46; Estos datos avalan&#44; adem&#225;s&#44; la necesidad de realizar estudios translacionales para intentar clarificar el papel potencial del BFA en la hipertensi&#243;n y en la progresi&#243;n de las enfermedades renales&#44; particularmente en pacientes diab&#233;ticos&#46;</p></span></span>"
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Editorial
El bisfenol A: un factor ambiental implicado en el daño nefrovascular
Bisphenol A: An environmental factor implicated in renal vascular damage
Ricardo J. Boscha,
Autor para correspondencia
ricardoj.bosch@uah.es

Autor para correspondencia.
, Borja Quirogab, Carmen Muñoz-Morenoa, Nuria Olea-Herreroa, María Isabel Arenasc, Marta González-Santanderd, Paula Reventúne, Carlos Zaragozaf, Gabriel de Arribab, Marta Saurae
a Laboratorio de Fisiología Renal y Nefrología Experimental, Unidad de Fisiología, Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, España
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c Unidad de Biología Celular, Departamento de Biomedicina y Biotecnología, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, España
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de la poblaci&#243;n estadounidense tiene niveles detectables de este compuesto en orina y que la exposici&#243;n de la poblaci&#243;n supera la dosis de referencia de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g por kg de peso y d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En un reciente estudio realizado en Espa&#241;a&#44; Cutanda et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> se&#241;alan la presencia de BFA en la orina en el 97&#37; de la poblaci&#243;n estudiada&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exposici&#243;n a BFA ocurre preferentemente por v&#237;a oral&#44; pero tambi&#233;n debido a los selladores dentales&#44; a trav&#233;s de la piel y por inhalaci&#243;n de productos de limpieza&#46; M&#225;s preocupante a&#250;n es la detecci&#243;n de agua subterr&#225;nea y de r&#237;os contaminados con BFA seg&#250;n estudios realizados en diversos pa&#237;ses como Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; China y Jap&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5-8</span></a> consideran al BFA como un disruptor endocrino y han estudiado la posible relaci&#243;n entre la actividad estrog&#233;nica &#40;xenoestr&#243;geno&#41; del BFA y distintas alteraciones endocrino-metab&#243;licas entre las que caben destacar trastornos hep&#225;ticos&#44; tiroideos&#44; obesidad&#44; resistencia a la insulina y aumento a la susceptibilidad a la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero desde el punto de vista nefrovascular&#44; las primeras alarmas aparecieron en 2008 cuando Lang et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> hallaron una correlaci&#243;n significativa entre una elevada excreci&#243;n urinaria de BFA en sujetos con diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10</span></a>&#46; En la presente revisi&#243;n se analizar&#225; primeramente el papel cr&#237;tico de la funci&#243;n renal en la excreci&#243;n del BFA y&#44; posteriormente&#44; se revisar&#225;n las evidencias experimentales que aportan una s&#243;lida base cient&#237;fica a los estudios cl&#237;nicos translacionales que implican al BFA en el da&#241;o nefrovascular&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Acumulaci&#243;n de bisfenol A en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha establecido que&#44; despu&#233;s de la ingesti&#243;n&#44; el BFA es conjugado en el h&#237;gado con &#225;cido glucur&#243;nico&#44; donde pierde la actividad estrog&#233;nica y es excretado al intestino&#46; Tanto el BFA como sus metabolitos son excretados en la orina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;3&#44;6</span></a>&#46; Por ello&#44; los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; presentan niveles m&#225;s elevados de BFA que los de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; habiendo observado una correlaci&#243;n negativa entre el aumento del BFA s&#233;rico y el filtrado glomerular estimado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En un estudio m&#225;s reciente&#44; Krieter et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> analizaron una cohorte de 152 pacientes con ERC y 24 sujetos controles y observaron aumentos significativos en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de BFA a partir del estadio 3 de la enfermedad&#44; siendo m&#225;xima en pacientes en estadio 5 &#40;di&#225;lisis&#41;&#44; en los que se han observado valores hasta 6 veces superiores a la poblaci&#243;n sin enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual no se ha establecido el papel real de la di&#225;lisis en la depuraci&#243;n del BFA&#46; Se trata de un tema complejo dado que&#44; por una parte&#44; las propias membranas de di&#225;lisis contienen cantidades variables de BFA&#46; Este hecho ha sido probado por algunos autores en trabajos que demuestran la presencia de BFA en los efluentes de membranas de polimetilmetacrilato&#44; celulosa&#44; triacetato de celulosa&#44; pol&#237;meros de poli&#233;ster y polisulfona&#44; particularmente en esta &#250;ltima<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha demostrado que los niveles de BFA pueden subir o mantenerse estables tras la sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis&#46; Esto podr&#237;a deberse a que el BFA presenta una alta uni&#243;n a las prote&#237;nas s&#233;ricas&#44; aproximadamente del 75&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Tampoco son concluyentes los datos sobre el papel de la diuresis residual en la excreci&#243;n de BFA en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Se necesitar&#225;n&#44; por tanto&#44; futuros estudios para clarificar las posibles implicaciones fisiopatol&#243;gicas de la acumulaci&#243;n de BFA en la ERC&#44; as&#237; como para evaluar si deber&#237;a incluirse al BFA en la larga lista de toxinas ur&#233;micas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">El bisfenol A induce podocitopat&#237;a y proteinuria</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente se ha descrito un nuevo tipo de podocitopat&#237;a inducida por el BFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Olea-Herrero et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> observaron que el BFA es capaz de inducir hipertrofia y apoptosis en podocitos murinos en cultivo&#46; Estos efectos se acompa&#241;aron de un aumento en la s&#237;ntesis de mol&#233;culas cl&#225;sicamente implicadas en la patogenia de la glomeruloesclerosis&#44; tales como el inhibidor de cinasas dependiente de ciclinas p27kip1&#44; el sistema TGF-&#946; y del col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#46; En estas c&#233;lulas&#44; adem&#225;s&#44; el BFA disminuy&#243; la s&#237;ntesis de nefrina y podocina&#44; prote&#237;nas de la hendidura de filtraci&#243;n involucradas tanto en los mecanismos de proteinuria como en la supervivencia de los podocitos&#46; Tal como cabr&#237;a esperar de estos resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; los ri&#241;ones de los animales tratados con BFA desarrollaron hipertrofia&#44; hiperfiltraci&#243;n y proteinuria&#46; Junto al aumento en la expresi&#243;n de p27kip1&#44; TGF-&#946; y de col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> en los ri&#241;ones&#44; se observ&#243; expansi&#243;n mesangial y disminuci&#243;n del n&#250;mero de podocitos por apoptosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; mientras que la microscopia electr&#243;nica mostr&#243; hipertrofia de podocitos y pedicelos&#46; Cabe destacar que&#44; aun cuando los animales tratados con BFA no desarrollaron hiperglucemia&#44; sus ri&#241;ones presentaron cambios funcionales y estructurales similares a los que ocurren en la etapa inicial de la nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;ND&#41;&#46; Aunque existen limitaciones en el uso de modelos animales para desarrollar fallo renal o cambios histomorfol&#243;gicos renales a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; estos hallazgos podr&#237;an tener implicaciones fisiopatol&#243;gicas&#44; dado que la proteinuria es un buen predictor de la progresi&#243;n de la enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">El bisfenol A induce disfunci&#243;n endotelial e hipertensi&#243;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> se ha demostrado que animales tratados con BFA desarrollan hipertensi&#243;n arterial y disfunci&#243;n endotelial en forma dosis dependiente&#44; efecto que comenz&#243; a observarse con dosis menores de la mitad de las consideradas seguras &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El an&#225;lisis de expresi&#243;n g&#233;nica por microarrays en c&#233;lulas endoteliales murinas tratadas con BFA demostr&#243; la activaci&#243;n de genes implicados en la regulaci&#243;n vascular como la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y la calcio-calmodulina cinasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;CaMKII&#41;&#46; Posteriormente se comprob&#243; que esta activaci&#243;n ocurre tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y es responsable de la disfunci&#243;n endotelial e hipertensi&#243;n inducida por el BFA&#44; dado que la activaci&#243;n de la CaMKII promueve el desacople enzim&#225;tico de la &#243;xido n&#237;trico sintasa endotelial&#44; lo que conduce a la producci&#243;n de radicales libres del oxi¿geno en vez de &#243;xido ni¿trico&#44; principal factor vasodilatador y protector del endotelio&#46; Este aumento en la producci&#243;n de radicales libres del oxi¿geno indica que el BFA&#44; adem&#225;s de inducir hipertensi&#243;n&#44; podr&#237;a participar en los mecanismos de da&#241;o vascular as&#237; como en la progresi&#243;n de la lesi&#243;n arterioscler&#243;tica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Exposici&#243;n humana al bisfenol A y da&#241;o nefrovascular</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En recientes trabajos se ha enfatizado la importancia de los modelos experimentales en roedores para estudiar la toxicidad de BFA&#44; importancia puesta a&#250;n m&#225;s de manifiesto por el hecho de que el BFA posee igual potencia en c&#233;lulas humanas y animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Cobran por ello especial relevancia los datos experimentales que implican al BFA en el da&#241;o nefrovascular&#46; Es importante destacar&#44; asimismo&#44; que estos datos experimentales est&#225;n avalados por estudios epidemiol&#243;gicos realizados en la poblaci&#243;n de Nueva York<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; Shangh&#225;i<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y Se&#250;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; en los que se describe que la exposici&#243;n humana al BFA est&#225; asociada al aumento en la excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas y a la hipertensi&#243;n arterial&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista nefrol&#243;gico&#44; cabe destacar 2 grandes estudios poblaciones&#44; uno de ellos en poblaci&#243;n china adulta &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;077&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y otro que incluye a 710 ni&#241;os americanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En ambos trabajos se demuestra la existencia de una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la excreci&#243;n urinaria de BFA y la albuminuria&#46; Esta asociaci&#243;n no se modific&#243; en los diferentes sexos&#44; en los diab&#233;ticos&#44; en los fumadores&#44; hipertensos ni en los que ten&#237;an ERC&#46; Aunque los autores de ambos trabajos especulan sobre el posible papel del estr&#233;s oxidativo y de la disfunci&#243;n endotelial para justificar dichos hallazgos&#44; los datos experimentales actualmente se&#241;alan que incluso una albuminuria de bajo grado asociada con exposici&#243;n al BFA podr&#237;a promover una podocitopat&#237;a de pron&#243;stico incierto &#40;o al menos a&#250;n inexplorado&#41;&#44; indicando la necesidad de realizar futuros estudios&#44; as&#237; como de reevaluar la conveniencia de prevenir o limitar la exposici&#243;n al BFA&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista cardiovascular numerosos estudios cl&#237;nicos y epidemiol&#243;gicos han demostrado que la exposici&#243;n al BFA se asocia a hipertensi&#243;n y da&#241;o vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;25</span></a>&#46; As&#237;&#44; Shankar y Teppala<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> hallaron en una muestra representativa de la poblaci&#243;n adulta de EE&#46;&#160;UU&#46; que altos valores de excreci&#243;n de urinaria de BFA se asocian a hipertensi&#243;n arterial de forma independiente de otros factores de riego tradicionales&#46; Resultados similares has sido hallados en la poblaci&#243;n adulta de Se&#250;l&#44; donde realizaron 1&#46;511 an&#225;lisis en 521 sujetos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Asimismo&#44; Bae y Hong<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> estudiaron el efecto agudo de la exposici&#243;n oral al BFA en 60 sujetos tras ingestas de 2 envases de una misma sustancia &#40;leche de soja&#41; envasada en lata o en botella&#46; En los primeros observaron una asociaci&#243;n entre BFA urinario alto y aumento de presi&#243;n arterial a las 2&#160;h de la toma&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen&#44; adem&#225;s&#44; diversos trabajos que correlacionan la exposici&#243;n al BFA y el da&#241;o vascular&#46; Melzer et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> en Norfolk &#40;Reino Unido&#41; evaluaron 758 casos de enfermedad coronaria y 861 sujetos controles con un seguimiento de 10&#44;8 a&#241;os y demostraron una asociaci&#243;n significativa entre una alta excreci&#243;n urinaria de BFA y episodios de enfermedad coronaria&#46; Resultados similares has sido publicados en estudios de la National Health and Nutritional Survey &#40;NHANES&#41; de EE&#46;&#160;UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> donde los autores&#44; tras analizar a 745 sujetos&#44; hallaron una asociaci&#243;n significativa entre la excreci&#243;n urinaria de BFA y la enfermedad arterial perif&#233;rica de forma independiente a los factores de riesgo tradicionales&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las implicaciones de estos hallazgos son evidentes debido tanto a la alta incidencia en la poblaci&#243;n como a la morbimortalidad de la enfermedad nefrovascular&#46; Est&#225; bien establecido que las enfermedades cardiovasculares son la causa m&#225;s frecuente de muerte en los pa&#237;ses desarrollados&#44; donde aproximadamente un cuarto de la poblaci&#243;n sufre alguna de estas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;21&#8211;25</span></a>&#46; Lo mismo podr&#237;a ocurrir en la ERC&#44; en la que el BFA se acumula y podr&#237;a ser incluido como toxina ur&#233;mica&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque es dif&#237;cil caracterizar con certeza la concentraci&#243;n de BFA potencialmente peligrosa&#44; cabe mencionar los hallazgos de 2 trabajos independientes en los que el consumo de una dosis diaria de bebida enlatada produce al cabo de 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> a 5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> d&#237;as un aumento en la excreci&#243;n urinaria de BFA superior al 1&#46;000&#37; &#40;sobre 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;&#44; mientras que Li et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> describieron que la exposici&#243;n a BFA estaba asociada a la presencia de albuminuria en adultos&#44; presentando estos una concentraci&#243;n media de BFA en orina de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#46; Por lo tanto&#44; la exposici&#243;n al BFA demostrada en repetidos estudios epidemiol&#243;gicos&#44; realizados mayoritariamente en pa&#237;ses desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; est&#225; en el rango de las asociadas a proteinuria e hipertensi&#243;n&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; desde finales del siglo pasado hasta la actualidad se ha detectado una epidemia mundial de diabetes tipo 2&#44; principal causa de ERC en los pa&#237;ses desarrollados&#46; Datos del Registro de la Sociedad Espan¿ola de Nefrologi¿a han estimado que el 21&#37; de los pacientes con ERC son debidos a ND<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Aunque cl&#225;sicamente se ha considerado a la ND como una enfermedad metab&#243;lica&#44; estudios de Navarro et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> demuestran la presencia de un componente inflamatorio renal en la ND&#46; Dado que solo el 20-40&#37; de los pacientes con diabetes desarrollan nefropat&#237;a&#44; se ha se&#241;alado la existencia de otros factores &#8212;gen&#233;ticos&#8212; inductores&#44; a&#250;n por descubrir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Las investigaciones actuales permiten hipotetizar que el factor ambiental BFA podr&#237;a inducir o potenciar en el ri&#241;&#243;n algunos de los cambios que ocurren en la diabetes mellitus&#46; Cabe destacar&#44; finalmente&#44; que la agencia FDA de EE&#46;&#160;UU&#46; ha propuesto financiar la investigaci&#243;n del BFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conclusiones</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos cient&#237;ficos disponibles permiten se&#241;alar al BFA como un nuevo factor ambiental implicado en el da&#241;o nefrovascular&#44; caracterizado por podocitopat&#237;a con proteinuria&#44; hipertensi&#243;n arterial y disfunci&#243;n vascular&#46; Estos datos avalan&#44; adem&#225;s&#44; la necesidad de realizar estudios translacionales para intentar clarificar el papel potencial del BFA en la hipertensi&#243;n y en la progresi&#243;n de las enfermedades renales&#44; particularmente en pacientes diab&#233;ticos&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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