Cambios en la homeostasis de la glucosa y la proliferación de la célula beta pancreática tras el cambio a ciclosporina en la diabetes inducida por tacrolimus

array:25 ["pii" => "S0211699515000120" "issn" => "02116995" "doi" => "10.1016/j.nefro.2015.05.007" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-05-01" "aid" => "11" "copyright" => "The Authors" "copyrightAnyo" => "2015" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrologia. 2015;35:264-72" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 8893 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 314 "HTML" => 7706 "PDF" => 873 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:20 [ "pii" => "S2013251415000255" "issn" => "20132514" "doi" => "10.1016/j.nefroe.2015.06.006" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-05-01" "aid" => "28" "copyright" => "The Authors" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrologia (English Version). 2015;35:264-72" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 7720 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 330 "HTML" => 6658 "PDF" => 732 ] ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original article" "titulo" => "Glucose homeostasis changes and pancreatic β-cell proliferation after switching to cyclosporin in tacrolimus-induced diabetes mellitus" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "264" "paginaFinal" => "272" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Cambios en la homeostasis de la glucosa y la proliferación de la célula beta pancreática tras el cambio a ciclosporina en la diabetes inducida por tacrolimus" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Fig. 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 1014 "Ancho" => 1514 "Tamanyo" => 79830 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "Expression of the gene Ins2 in OZR with PBS or TAC for 11 days (TAC-d12) or TAC for 11 days with change to CsA (TAC-CsA) for 5 days (n=10 per treatment). The mean is represented±SD. a: TAC-d12 vs PBS p≤0.0001; b: TAC-CsA vs PBS p=0.755 and vs TAC-d12 p≤0.0001." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Ana Elena Rodríguez-Rodríguez, Javier Triñanes, Esteban Porrini, Silvia Velázquez-García, Cecilia Fumero, María Jose Vega-Prieto, María Luisa Díez-Fuentes, Sergio Luis Lima, Eduardo Salido, Armando Torres" "autores" => array:10 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Ana Elena" "apellidos" => "Rodríguez-Rodríguez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "Triñanes" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Esteban" "apellidos" => "Porrini" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Silvia" "apellidos" => "Velázquez-García" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Cecilia" "apellidos" => "Fumero" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "María Jose" "apellidos" => "Vega-Prieto" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "María Luisa" "apellidos" => "Díez-Fuentes" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Sergio Luis" "apellidos" => "Lima" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Eduardo" "apellidos" => "Salido" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Armando" "apellidos" => "Torres" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0211699515000120" "doi" => "10.1016/j.nefro.2015.05.007" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0211699515000120?idApp=UINPBA000064" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2013251415000255?idApp=UINPBA000064" "url" => "/20132514/0000003500000003/v4_201511060045/S2013251415000255/v4_201511060045/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:20 [ "pii" => "S0211699515000090" "issn" => "02116995" "doi" => "10.1016/j.nefro.2015.05.005" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-05-01" "aid" => "8" "copyright" => "The Authors" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrologia. 2015;35:273-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 18528 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 311 "HTML" => 16517 "PDF" => 1700 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original" "titulo" => "Elección de tratamiento conservador en la enfermedad renal crónica" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "273" "paginaFinal" => "279" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Choosing conservative therapy in chronic kidney disease" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2408 "Ancho" => 1631 "Tamanyo" => 194724 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de los enfermos según la opción terapéutica inicial." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "José Luis Teruel, Víctor Burguera Vion, Antonio Gomis Couto, Maite Rivera Gorrín, Milagros Fernández-Lucas, Nuria Rodríguez Mendiola, Carlos Quereda" "autores" => array:7 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "José Luis" "apellidos" => "Teruel" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Víctor" "apellidos" => "Burguera Vion" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Gomis Couto" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Maite" "apellidos" => "Rivera Gorrín" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Milagros" "apellidos" => "Fernández-Lucas" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Nuria" "apellidos" => "Rodríguez Mendiola" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Quereda" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2013251415000231" "doi" => "10.1016/j.nefroe.2015.06.004" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2013251415000231?idApp=UINPBA000064" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0211699515000090?idApp=UINPBA000064" "url" => "/02116995/0000003500000003/v3_201512200017/S0211699515000090/v3_201512200017/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:20 [ "pii" => "S0211699515000119" "issn" => "02116995" "doi" => "10.1016/j.nefro.2015.05.006" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-05-01" "aid" => "10" "copyright" => "The Authors" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Nefrologia. 2015;35:256-63" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 7852 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 340 "HTML" => 6777 "PDF" => 735 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original" "titulo" => "Actitud clínica frente a la disfunción renal en receptores de un trasplante renal en España" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "256" "paginaFinal" => "263" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Clinical approach to kidney disease in kidney recipients in Spain" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2231 "Ancho" => 1657 "Tamanyo" => 140005 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de la función renal" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Josep M. Campistol, Alex Gutiérrez-Dalmau, Josep Crespo, Núria Saval, Josep Maria Grinyó" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Josep M." "apellidos" => "Campistol" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Alex" "apellidos" => "Gutiérrez-Dalmau" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Josep" "apellidos" => "Crespo" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Núria" "apellidos" => "Saval" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Josep Maria" "apellidos" => "Grinyó" ] 5 => array:1 [ "colaborador" => "Grupo de Estudio Observa" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2013251415000243" "doi" => "10.1016/j.nefroe.2015.06.005" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2013251415000243?idApp=UINPBA000064" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0211699515000119?idApp=UINPBA000064" "url" => "/02116995/0000003500000003/v3_201512200017/S0211699515000119/v3_201512200017/es/main.assets" ] "es" => array:20 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original" "titulo" => "Cambios en la homeostasis de la glucosa y la proliferación de la célula beta pancreática tras el cambio a ciclosporina en la diabetes inducida por tacrolimus" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "264" "paginaFinal" => "272" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Ana Elena Rodríguez-Rodríguez, Javier Triñanes, Esteban Porrini, Silvia Velázquez-García, Cecilia Fumero, María Jose Vega-Prieto, María Luisa Díez-Fuentes, Sergio Luis Lima, Eduardo Salido, Armando Torres" "autores" => array:10 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Ana Elena" "apellidos" => "Rodríguez-Rodríguez" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "1" "identificador" => "fn1" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "Triñanes" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "1" "identificador" => "fn1" ] ] ] 2 => array:4 [ "nombre" => "Esteban" "apellidos" => "Porrini" "email" => array:1 [ 0 => "estebanporrini72@hotmail.com" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Silvia" "apellidos" => "Velázquez-García" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "Cecilia" "apellidos" => "Fumero" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 5 => array:3 [ "nombre" => "María Jose" "apellidos" => "Vega-Prieto" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 6 => array:3 [ "nombre" => "María Luisa" "apellidos" => "Díez-Fuentes" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 7 => array:3 [ "nombre" => "Sergio" "apellidos" => "Luis Lima" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 8 => array:3 [ "nombre" => "Eduardo" "apellidos" => "Salido" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] ] 9 => array:3 [ "nombre" => "Armando" "apellidos" => "Torres" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:5 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Departament de Ciències Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Laboratorio central, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Centro para la Investigación Biomédica de Canarias, Universidad de La Laguna, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] 4 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España" "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Glucose homeostasis changes and pancreatic β-cell proliferation after switching to cyclosporin in tacrolimus-induced diabetes mellitus" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1792 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 223530 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Porcentaje de ratas Zucker obesas con diabetes, prediabetes o sin alteraciones en el metabolismo de la glucosa de acuerdo con las glucemias en ayunas (izquierda) o con un test de tolerancia intraperitoneal a la glucosa (TTIPG) (derecha) a los 12 y 17 días." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroductionLos inhibidores de la calcineurina (ICN): ciclosporina-A (CsA) y tacrolimus (TAC), juegan un papel central en la inmunosupresión tras el trasplante renal, siendo TAC el más ampliamente usado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">1</a>. TAC ofrece ventajas sobre CsA en términos de una mejor función del injerto y de menores tasas de rechazo agudo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">1,2</a>, pero se asocia a una mayor incidencia de diabetes mellitus postrasplante (DMPT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">3</a>. La incidencia de DMPT oscila entre el 15 y el 25%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">4-6</a> y está asociada a mayores tasas de enfermedad cardiovascular y a un incremento en los costes sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">3,7,8</a>. Con esto, el estudio de la DMPT inducida por TAC es relevante para establecer estrategias preventivas y terapéuticas tempranas que reduzcan sus consecuencias en esta población.De acuerdo con las guías actuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">3,9</a>, la DMPT está considerada un fait accompli y su tratamiento sigue las pautas terapéuticas de la diabetes tipo 2: antidiabéticos orales y/o insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">9</a>. Sin embargo, raramente se actúa sobre el compuesto que más frecuentemente produce DMPT: el TAC, a pesar de que la CsA tiene un menor efecto diabetógeno que este<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">3,8,9</a>. El cambio de TAC por CsA para la reversión de DMPT rara vez ha sido propuesto. En un estudio retrospectivo de 34 casos de DMPT, Ghisdal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">10</a> demostraron unas tasas de remisión del 42% un año después del cambio de TAC a CsA, comparado con el 0% en el grupo control que se mantuvo con TAC. Sin embargo, hasta donde conocemos, no se ha realizado ningún estudio con modelos animales para establecer los mecanismos por los que el cambio de TAC a CsA pudiera ser una opción terapéutica en el tratamiento de la DMPT.Nuestro grupo ha investigado previamente el efecto de los ICN en la homeostasis de la glucosa y en la célulaβ en animales tanto con resistencia a la insulina como sin ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>. En este modelo, los ICN solo inducían diabetes en animales insulinorresistentes, y TAC inducía más diabetes que CsA (100% vs. 40%). Además, los animales con CsA presentaban alteraciones menos severas en la homeostasis de la glucosa según los test de tolerancia intraperitoneal a la glucosa como en las glucemias en ayunas. Estos hechos se pueden explicar por una menor reducción de la proliferación de la célulaβ y de la expresión del gen de la insulina con CsA que con TAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>. Con estos datos, el objetivo de este estudio es investigar si el cambio de TAC a CsA en animales insulinorresistentes con diabetes inducida por TAC puede mejorar la homeostasis de la glucosa a través de la inducción de cambios en las tasas de proliferación y apoptosis de la célulaβ y la expresión del gen de la insulina.Material y métodosAnimalesEn un estudio previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a> investigamos el efecto de los ICN sobre la homeostasis de la glucosa en animales tanto resistentes como sensibles a la insulina, a saber, ratas Zucker obesas (RZO) y delgadas (RZL). Las RZO tienen una mutación homocigótica en el receptor de la leptina (fa/fa)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">12,13</a> que como resultado produce hiperfagia, obesidad, hiperlipidemia y resistencia a la insulina severa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">14,15</a>. Las RZO, en condiciones normales, son capaces de mantener la euglucemia gracias a una elevada proliferación de las célulasβ y a una hipersecreción de insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">16</a>. Llama la atención el hecho de que los ICN solo inducen diabetes cuando son administrados a animales con resistencia a la insulina, o sea, a las RZO y no a las RZL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>. Con estos datos, para el presente trabajo solo hemos realizado el estudio con las RZO.Empleamos animales de entre 4 y 6semanas de edad, con un peso de 200±50g (Charles-River, Francia). Fueron estabulados en jaulas adecuadas, a 22°C, con un ciclo de luz-oscuridad de 12h y alimentadas con agua y comida en pellet ad libitum. El comité ético del Hospital Universitario de Canarias aprobó el experimento.Diseño experimentalBasado en un estudio previo de nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>, inducimos la diabetes por TAC en animales obesos y luego reemplazamos el TAC por CsA. Para ello tratamos un grupo de RZO (n=44) con TAC durante 11días para inducir la diabetes, y posteriormente, a día 12, los animales fueron divididos en 2 subgrupos: a)TAC-día12 (grupo de referencia), formado por 22 animales que fueron sometidos a un test de tolerancia intraperitoneal a la glucosa (TTIPG) y luego sacrificados, y b)TAC-CsA, formado por 22 animales a los que el día12 de tratamiento se les sustituyó el TAC por CsA durante 5días, en el día 17 los animales se sometieron a un TTIPG y luego fueron sacrificados. Como grupo control, 45 animales recibieron el vehículo (PBS) durante 12días; a 23 de ellos se les realizó el TTIPG y fueron sacrificados a día12, y a 22 se les realizó el TTIPG a día17 y luego fueron sacrificados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>En nuestro estudio previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a> todos los animales mostraron diabetes con hiperglucemia severa tras 12días con TAC, lo que fue revertido con la retirada del fármaco. Además, algunos animales murieron durante el TTIPG a día12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a> debido a una hiperglucemia severa. De este modo, para el presente estudio consideramos que los animales tratados con TAC durante 12días tenían ya una diabetes establecida, y por esto no prolongamos el tratamiento con TAC durante 17días. Para determinar la duración del tratamiento con CsA tras el cambio (TAC-CsA), realizamos análisis preliminares en un subgrupo de animales (n=5) en los cuales medimos diariamente los niveles de glucosa en ayunas tras el cambio a CsA. Todos los animales mostraron valores normales de glucosa (<126mg/dl) el quinto día tras el cambio a CsA; por tanto, decidimos realizar el estudio de la conversión del fármaco a los 5días de haberse realizado el cambio a CsA.Los animales tratados con TAC recibieron una inyección intraperitoneal diaria de TAC (0,3mg/kg/día), y aquellos a los que se les realizó el cambio a CsA recibieron 2,5mg/kg/día. Las dosis de TAC (0,3mg/kg/día) y CsA (2,5mg/kg/día) empleadas fueron determinadas en experimentos previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a> para obtener los niveles plasmáticos similares a los empleados en la práctica clínica tanto para CsA (200-250ng/ml) como para TAC (8-10 ng/ml).Los animales se pesaron diariamente y los niveles de glucosa en ayunas se midieron los días 12, 14 y 17. El día 12 del grupo TAC-d12 (n=20) y el día 17 del grupo TAC-CsA (n=15), los animales fueron sometidos a un TTIPG con glucosa (2g/kg) y los niveles de glucosa e insulina se midieron a 0, 30, 60 y 120min. Los animales con PBS también fueron sometidos al TTIPG los días 12 y 17. Todos los animales fueron sacrificados con una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (50mg/kg).El día 12 para los grupos PBS y TAC-d12, así como el día 17 para PBS y TAC-CsA, los páncreas de 10 animales por grupo fueron extraídos para los análisis inmunohistoquímicos y morfométricos. Los páncreas de otros 10 animales de cada grupo fueron extraídos para los análisis de expresión génica de la insulina.Muestras de suero recogidas de la aorta abdominal fueron obtenidas para medir los niveles de insulina y los parámetros bioquímicos. Las determinaciones bioquímicas se llevaron a cabo en el laboratorio central del Hospital Universitario de Canarias.DefinicionesDiabetes: glucemia en ayunas ≥126mg/dl o >200mg/dl a los 120min del TTIPG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">9</a>. Prediabetes: glucemia anómala en ayunas: glucosa en ayunas ≥100 a 125mg/dl o intolerancia a la glucosa: ≥140 a 199mg/dl a 120min del TTIPG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">9</a>.Análisis morfométricos e inmunohistoquímicosEn 10 RZO por grupo de tratamiento a día17, los páncreas fueron extraídos y fijados durante 24h en paraformaldehído al 4% y posteriormente incluidos en parafina. Se realizaron secciones seriadas de 3μm de grosor y se montaron en portaobjetos. Para los análisis morfométricos, los páncreas fueron teñidos con suero antiinsulina de cerdo de guinea y revelado con métodos inmunológicos basados en la biotina-estreptavidina. Se determinó el número de islotes y el área relativa de los mismos en base al área total de páncreas.La proliferación de la célulaβ se midió usando el método de incorporación de bromodeoxiuridina (BrdU) (Roche, Suiza). A los animales se les inyectó BrdU (100mg/kg) 8h antes del sacrificio. Los páncreas fueron extraídos y procesados como se describió previamente. Las secciones histológicas fueron teñidas con anticuerpos para BrdU e insulina. La proliferación se midió como una estimación del número de células positivas para BrdU en base al número de células positivas para la insulina. Los niveles de apoptosis se midieron con la técnica del TUNEL, llevada a cabo de acuerdo a las instrucciones del fabricante (Cell Death detection kit, POD) (Roche, Suiza). La estimación de células positivas en TUNEL se ajustó al área positiva para insulina. Todas las imágenes fueron tomadas con una cámara Olympus DP72 (Olympus, Tokyo, Japón) acoplada al microscopio Olympus DX41 (Olympus, Tokyo, Japón) y posteriormente analizadas usando el programa ImageJ (National Institute of Health).Extracción del ácido ribonucleicoLos islotes de los animales restantes (n=10 por tratamiento) fueron aislados de los páncreas mediante digestión con colagenasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">17</a>. Los islotes usados para el aislamiento de ARN fueron rápidamente congelados en soluciónD con tiocianato de guanidio. El ARN total se obtuvo por el método de Chomczynski<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">18</a>. Determinamos la pureza y la concentración del ARN con Nano-drop 2000 (Thermo-Fisher, Boston, MA, EE.UU.).Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo realLa cuantificación de la abundancia relativa del ARNm de Ins2 se llevó a cabo mediante PCR cuantitativa (qPCR) usando SYBR green como método de detección. El ARN total de la muestra fue retrotranscrito usando un kit de síntesis de ADNc (Promega, Madison, WI, EE.UU.) y el ADNc de Ins2 fue amplificado usando cebadores específicos. La secuencia de los oligonucleótidos empleados fue: 5’-TCATCCTCTGGGAGCCCCGC-3’ (cebador con sentido) y 5’-GTTGCAGTAGTTCTCCAGTTGGT-3’ (cebador anti sentido). El incremento de la fluorescencia durante la reacción de PCR fue detectado con el sistema iQ5 (Bio-Rad, Hércules, CA, EE.UU.) y la expresión génica fue normalizada con los genes referencia beta-actina y SDHA. Los datos fueron analizados con el programa qBASE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">19</a>.Análisis estadísticosLas variables continuas son descritas como media y desviación estándar (DE) o mediana y rango intercuartílico cuando es apropiado, las variables dicotómicas se representan con la N y el %. Los grupos fueron comparados usando el test no paramétrico de Kruskall-Wallis y el test de Mann-Whitney según fue necesario. Para los datos de qPCR llevamos a cabo una transformación logarítmica de la expresión génica normalizada, lo que da más simetría a la distribución, atribuyendo igual peso a las condiciones mayor y menor expresión génica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">20</a>.ResultadosHomeostasis de la glucosa tras 11días con tacrolimusDe acuerdo con la glucemia en ayunas, el TAC indujo diabetes en el 100% de los animales a día12 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Ningún animal con PBS desarrolló diabetes, y solo el 26,7% (12/45) tenían prediabetes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). En el día12, el 95% de los animales con TAC que fueron sometidos al TTIPG (n=20) presentaron niveles de glucosa >200mg/dl a los 120min (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Solo un animal tuvo glucemias entre 140 y 200mg/dl. Ningún animal con PBS presentó diabetes basado en el TTIPG a día12 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Homeostasis de la glucosa tras el cambio de tacrolimus a ciclosporinaEntre los días 12 y 17, tras el cambio de TAC a CsA los niveles de glucosa en ayunas disminuyeron en el grupo TAC-CsA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>a) y los niveles de glucosa a día17 fueron significativamente menores comparados con los del día12 (p<0.001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>a). Basado en los niveles de glucosa en ayunas, en el grupo TAC-CsA solo uno de los 22 animales persistía con diabetes (4,5%), 13 de 22 (59,1%) tenían prediabetes, y 9 de 22 (36,4%) mostraron una glucemia en ayunas normal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Basado en TTIPG, 7 de 15 (46,7%) animales mantenían valores diabéticos (2-h glucosa >200mg/dl) en el grupo TAC-CsA, y 8 de 15 (53,3%) mostraron glucemias normales (<140ml/dl) a día17 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). En cada punto del TTIPG, los animales del grupo TAC-CsA presentaron mayores niveles de glucosa que los de PBS (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>b) pero menores niveles que aquellos en el grupo TAC-d12 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>b). Finalmente, los animales con PBS a día17 mostraron un TTIPG normal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>b).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Durante el TTIPG del día 17, los animales a los que se les cambió el TAC por CsA no mostraron un incremento en la secreción temprana de insulina (0 a 30min), pero sí menores niveles de insulina que el grupo con PBS (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>c), siendo comparables a los niveles determinados en el grupo TAC-d12 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>c). Sin embargo, en un análisis de sensibilidad, la secreción de insulina mejoró en el subgrupo de animales en los que la diabetes revirtió tras el cambio a CsA (n=8), como muestra una tendencia hacia mayores niveles de insulina a los 30 y los 60min y niveles significativamente superiores a los 120min, comparado con los animales en los que la diabetes persistió a pesar del cambio a CsA (n=7) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>d).Finalmente, en el día 12 los niveles de TAC en el TAC-d12 fueron 8,37±3,94ng/ml, y a día17 los niveles de CsA en el grupo TAC-CsA fueron 508,18±67,85ng/ml, con unos niveles residuales de TAC de 2,46±0,90ng/ml.Proliferación de la célula beta pancreática, apoptosis y expresión génica de la insulina tras 11 días con tacrolimus y tras el cambio a ciclosporinaLa cuantificación con bromodeoxiuridina en las células positivas para insulina indicó una menor proliferación en el grupo TAC-d12 tras 11días de tratamiento que en el grupo con PBS (p=0,009) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>a). Al comparar el cambio de TAC a CsA (TAC-CsA) con el grupo TAC-d12, la tasa proliferativa de las célulasβ mejoró significativamente (p=0,003) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>a). No se apreciaron diferencias en la apoptosis entre ambos grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>c).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>El área relativa de islote fue también menor en el grupo TAC-d12 al comprarlo con el de PBS (p=0,011) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>), pero no hubo diferencias con el TAC-CsA. No se apreciaron diferencias en el número relativo de islotes para ninguno de los grupos.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>Once días con tacrolimus (TAC-d12) redujo la expresión del gen Ins2 significativamente con respecto al grupo con PBS (p≤0.0001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). Tras 5días del cambio a CsA (TAC-CsA), la expresión del gen Ins2 volvió a valores comparables a los de PBS (p=0,755) y se incrementó significativamente con respecto a TAC-d12 (p≤0,0001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia>DiscusiónEn este modelo de diabetes inducida por tacrolimus en animales con resistencia a la insulina hemos observado que el cambio a ciclosporina-A conduce a: 1)una mejora de los niveles de glucemia, tanto en ayunas como durante el TTIPG; 2)la reversión de la diabetes en el 53,3% de los animales; 3)un mejora en la proliferación de las células β, y finalmente 4)un aumento en la expresión génica de la insulina.La rata Zucker obesa (RZO) es un modelo conocido de resistencia a la insulina. Hemos observado previamente que en las RZO, el mayor efecto diabetógeno de TAC comparado al de CsA es determinado por la resistencia a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>. Para el presente estudio, cuyo objetivo fue comprender mejor los mecanismos de la reversión de la DMPT, usamos RZO en lugar de modelos animales insulina-sensibles como pueden ser Sprague Dawley, Wistar, o RZL. Hemos confirmado nuestro hallazgos previos, en los que la administración de TAC durante 11días inducía diabetes en el 100% de los animales insulinorresistentes diagnosticada bien por glucemia en ayunas o por TTIPG (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs. 2 y 3</a>).Nuestro principal hallazgo es que, en la diabetes inducida por TAC, el cambio a CsA conduce a una mejoría en el metabolismo de la glucosa y a la reversibilidad de la diabetes en el 50% de los animales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Esta reversibilidad se observó solo 5días después del cambio a CsA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>a,b). Sin embargo, no fue completa, ya que el 59,1% de los animales mostraron niveles de glucemia dentro del rango de la prediabetes (por glucemia basal en ayunas), y en el 46,7% la diabetes persistió según los resultados del TTIPG (glucemia a 120min >200mg/dl) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). De este modo, los cambios en la homeostasis de la glucosa, aunque relevantes si se comparan con la diabetes establecida en el grupo de TAC, no representaron la reversibilidad total de la diabetes inducida por el fármaco.Las causas de la mejoría en el metabolismo de la glucosa tras sustituir el TAC por CsA no están claras, pero podrían estar en parte relacionadas con un incremento en la proliferación de la célula β (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Hemos observado previamente que el TAC es más potente inhibidor de la proliferación de la célulaβ que la CsA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>. Con esto, es plausible que la sustitución de un potente inhibidor de la proliferación (TAC) por uno menos potente (CsA) ayude a la célulaβ a recuperar en cierta medida su capacidad proliferativa y, en consecuencia, a manejar mejor la hiperglucemia. Hoy en día, las célulasβ son consideradas más resistentes al daño de lo que antes se pensaba, con una alta capacidad de recuperación frente a un ambiente tóxico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">21</a>. En nuestro trabajo resulta especialmente llamativa la reducción en el área media de islotes pancreáticos tras 11días de tratamiento con TAC, la cual no se corresponde con un aumento equivalente en la apoptosis de la célulaβ. En este aspecto, se han hecho numerosos esfuerzos para determinar los mecanismos que hacen que haya un descenso en la función y en el número de célulasβ en los enfermos con diabetes mellitus tipo2. Nuevas evidencias sugieren que estos cambios podrían deberse a procesos de desdiferenciación o transdiferenciación en estas células, y no a procesos de apoptosis, lo que sugiere un nuevo concepto en la patogénesis de la disfunción de la célulaβ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">22</a>. Estas nuevas hipótesis estarían en consonancia con nuestro modelo, en el que se observa la pérdida de un marcador de identidad de la célulaβ como es la insulina, pero por el contrario no se aprecia un aumento en la apoptosis. Además, la pronta recuperación observada tras el cambio del fármaco, así como ya habíamos observado previamente con su retirada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>, apoyan la idea de una pérdida de función e identidad de la célulaβ más que de un proceso de muerte celular. En cualquier caso, son necesarios futuros experimentos para confirmar estas hipótesis en este modelo de diabetes inducida por ICN.También hemos observado en estudios previos que el TAC es un inhibidor más potente de la expresión del gen Ins2 que la CsA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>. Según estos datos, la expresión del gen Ins2 (homólogo al gen de la proinsulina humana) tras 11días de exposición a TAC (TAC-d12) fue significativamente más baja que en los animales que recibieron solo el vehículo (PBS) durante 17días (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). El incremento en la expresión del gen Ins2 después del cambio a CsA fue significativamente superior cuando se comparó con el grupo al que solo se le administró TAC (p≤0,0001 vs. TAC-d12), lo cual sugiere que una mejoría en la expresión del gen Ins2 podría estar relacionada con el mejor manejo de la glucosa tras el cambio a CsA.Los mecanismos moleculares involucrados en el incremento de la proliferación de la célulaβ asociados al cambio de TAC a CsA son, hasta donde llega nuestro conocimiento, desconocidos. El hecho de que el TAC sea un inhibidor más potente de la calcineurina que la CsA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">23</a> podría explicar el mayor impacto del primero en la disminución de factores de transcripción dependientes de la calcineurina, como pueden ser el factor nuclear de las célulasT (NFAT), el elemento de respuesta al cAMP (CREB) y el transductor de CREB (TORC2), los cuales resultan cruciales para la proliferación de la célulaβ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">24-26</a>.Nuestros resultados son consistentes con los pocos estudios retrospectivos realizados en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">10</a>. Ghisdal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">10</a> observaron un 42% de reversibilidad de la DMPTcon el cambio de TAC a CsA en 34 pacientes y un 0% en 20 pacientes que continuaron con TAC. En este trabajo los autores también citaron otro estudio clínico con similares hallazgos. Sin embargo, estos trabajos presentan un diseño post hoc y un bajo poder estadístico para probar eficacia y seguridad. El presente trabajo en animales con resistencia a la insulina provee información sobre los mecanismos y la manera en que la mejoría del metabolismo de la glucosa se asocia a un temprano cambio a CsA, una vez que la diabetes inducida por TAC está establecida. Serán necesarios futuros ensayos clínicos para poder establecer el papel que esta estrategia puede tener a la hora de minimizar el daño producido a la célula β en el establecimiento de la DMPT.Nuestro estudio tiene limitaciones. La primera de ellas es la aplicación de los datos obtenidos en un modelo animal a la investigación clínica. Sin embargo, las coincidencias entre este trabajo y los trabajos retrospectivos publicados en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">10</a> podrían indicar la utilidad de este modelo animal para el estudio del impacto del cambio de TAC a CsA en el metabolismo de la glucosa y en la biología de la célulaβ. La segunda limitación hace referencia a la aplicación de criterios humanos como prediabetes y diabetes en un modelo animal. Sin embargo, esto es un estándar en investigación básica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">26-29</a>, y hasta donde sabemos no hay un consenso claro para estas definiciones en roedores. Otra limitación está relacionada con el hecho de la duración del cambio; 5días de cambio a CsA podrían ser pocos, pero con ellos los niveles de glucosa en ayunas a día17 mostraron mejoras significativas. Además, nuestros resultados muestran que se trata de tiempo suficiente para diluir el efecto tóxico del TAC y, por tanto, descartar la posibilidad de un efecto acumulativo de ambos fármacos en la célulaβ. El efecto que pueda tener en la homeostasis de la glucosa una exposición más larga a CsA debe ser establecido en el futuro. En el presente estudio utilizamos niveles relativamente elevados de CsA, lo que pudo haber incrementado el riesgo de diabetes en animales que recibieron esta medicación. Sin embargo, el uso de niveles más bajos solo podría haber incrementado las diferencias con el grupo de TAC. Por último, en este modelo animal la diabetes ha sido establecida tras un corto periodo de exposición al fármaco y el experimento no fue diseñado para evaluar la reversibilidad de la diabetes tras un largo periodo, lo cual debe ser investigado.En resumen, podemos concluir que en la diabetes inducida por TAC el cambio a ciclosporina mejora la homeostasis de la glucosa, lo cual está relacionado con un incremento en la proliferación de la célulaβ y posiblemente con un incremento en la expresión del gen de la insulina. La evaluación ad hoc de este efecto en pacientes con DMPT debe ser estudiada.FinanciaciónLos autores quieren agradecer al proyecto IMBRAIN (FP7-RE6-POT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN), fundado bajo el 7.° Frameworks Programme. Agradecen al Instituto de Salud CarlosIII (Fondo de Investigación Sanitaria: FIS) por las siguientes financiaciones: PI 07/0732, REDINREN RD/0021/0008 y PI10/02428. También agradecemos los fondos del IRSIN (Instituto Reina Sofía de Investigación) y Fondos FEDER.Conflicto de interesesNinguno de los autores presenta conflicto de intereses en lo referente al presente trabajo." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres590886" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Antecedentes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec606471" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres590887" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec606470" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introduction" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Diseño experimental" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Definiciones" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Análisis morfométricos e inmunohistoquímicos" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Extracción del ácido ribonucleico" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Análisis estadísticos" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Homeostasis de la glucosa tras 11 días con tacrolimus" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Homeostasis de la glucosa tras el cambio de tacrolimus a ciclosporina" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Proliferación de la célula beta pancreática, apoptosis y expresión génica de la insulina tras 11 días con tacrolimus y tras el cambio a ciclosporina" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-08-28" "fechaAceptado" => "2015-02-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec606471" "palabras" => array:3 [ 0 => "Diabetes postrasplante" 1 => "Tacrolimus" 2 => "Ciclosporina-A" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec606470" "palabras" => array:3 [ 0 => "Post-transplant diabetes mellitus" 1 => "Tacrolimus" 2 => "Cyclosporin A" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "AntecedentesEl cambio a ciclosporinaA podría revertir la diabetes inducida por tacrolimus. Sin embargo, los mecanismos de esta reversibilidad se desconocen. MétodosUsamos como modelo de diabetes inducida por tacrolimus las ratas Zucker obesas. Un grupo de 44 ratas Zucker obesas fue tratado con tacrolimus durante 11días (0,3mg/kg/día) hasta que desarrollaron diabetes; posteriormente, a)22 fueron sacrificadas a día 12 como grupo referencia (tacrolimus-d12), y b)en otras 22 el tacrolimus fue reemplazado por ciclosporina (2,5mg/kg/día) durante 5días (tacrolimus-ciclosporina). Veintidós ratas Zucker obesas recibieron vehículo durante 17días (grupo control). A todos los animales se les realizó una sobrecarga intraperitoneal de glucosa al final del experimento. ResultadosSe analizó la proliferación de la célulaβ, la apoptosis y la expresión del gen Ins2. En el grupo tacrolimus-ciclosporina, los niveles de glucemia mejoraron significativamente en cada punto del test intraperitoneal de glucosa comparados con el grupo tacrolimus-d12. La diabetes se redujo del 100% en los tacrolimus-d12 hasta el 50% en tacrolimus-ciclosporina. La proliferación de las células β en tacrolimus-ciclosporina se incrementó en comparación con tacrolimus-d12, pero fue menor que en los tratados con vehículo. La expresión génica de Ins2 en tacrolimus-ciclosporina fue comparable a los tratados con el vehículo. ConclusiónEl cambio temprano de tacrolimus por ciclosporina en la diabetes inducida por tacrolimus incrementa la proliferación de la célulaβ y revierte la diabetes en un 50% de los casos." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Antecedentes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "BackgroundSwitching to cyclosporinA may result in a reversion of tacrolimus-induced diabetes mellitus. However, mechanisms underlying such a reversion are still unknown. MethodsObese Zucker rats were used as a model for tacrolimus-induced diabetes mellitus. A cohort of 44 obese Zucker rats received tacrolimus for 11 days (0.3mg/kg/day) until diabetes development; then: (a)22 rats were euthanized at day 12 and were used as a reference group (tacrolimus-day 12), and (b)22 rats on tacrolimus were shifted to cyclosporin (2.5mg/kg/day) for 5 days (tacrolimus-cyclosporin). An additional cohort of 22 obese Zucker rats received the vehicle for 17 days and were used as a control group. All animals underwent an intraperitoneal glucose tolerance test at the end of the study. Resultsβ-cell proliferation, apoptosis and Ins2 gene expression were evaluated. Compared to rats in tacrolimus-day 12 group, those in tacrolimus-cyclosporin group showed a significant improvement in blood glucose levels in all assessment points in intraperitoneal glucose tolerance test. Diabetes decreased from 100% in tacrolimus-day 12 group to 50% in tacrolimus-cyclosporin group. Compared to tacrolimus-day 12 group, rats in tacrolimus-cyclosporin group showed an increased β-cell proliferation, but such an increase was lower than in rats receiving the vehicle. Ins2 gene expressions in rats receiving tacrolimus-cyclosporin and rats receiving the vehicle were comparable. ConclusionAn early switch from tacrolimus to cyclosporin in tacrolimus-induced diabetes mellitus resulted in an increased β-cell proliferation and reversion of diabetes in 50% of cases." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "1" "nota" => "Autoría compartida." "identificador" => "fn1" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 530 "Ancho" => 1649 "Tamanyo" => 41020 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema temporal del experimento. Los animales fueron tratados con tacrolimus (0,3mg/kg/dia) durante 11días y aleatoriamente asignados a uno de los siguientes grupos: a)TAC-d12 (n=22), sacrificados a día12, o b)TAC-CsA (n=22), tacrolimus fue reemplazado por CsA (2,5mg/kg/día) durante 5días. El control no tratado (PBS, n=23) recibió PBS por 11días y sacrificado en el día12, o recibieron PBS por 17días (PBS, n=22)." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1792 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 223530 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Porcentaje de ratas Zucker obesas con diabetes, prediabetes o sin alteraciones en el metabolismo de la glucosa de acuerdo con las glucemias en ayunas (izquierda) o con un test de tolerancia intraperitoneal a la glucosa (TTIPG) (derecha) a los 12 y 17 días." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1983 "Ancho" => 2976 "Tamanyo" => 211372 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de la glucemia y los niveles de insulina de la RZO. a)Glucemia en ayunas para PBS (línea gris) y TAC (línea negra). b)Niveles de glucemia y c)niveles de insulina en el TTIPG a día17. La línea gris corresponde a PBS y la negra a TAC-CsA. Línea negra discontinua, TAC-d12. d)Niveles de inulina durante la TTIPG a día17 en los animales del grupo TAC-CsA con reversión de la diabetes (línea gris) o con diabetes persistente (línea discontinua). * TAC-CsA vs PBS p≤0,0001. a: todas las comparaciones p=0,0001. b: TAC-CsA o TAC-d12 vs PBS p=0,0001; TAC-CsA vs TAC-d12 p=0,005. c: TAC-CsA y TAC-d12 vs PBS p=0,0001; TAC-CsA vs TAC-d12 p=0,0001. d: TAC-CsA vs PBS p=0,012; TAC-d12 vs PBS p=0,0001; TAC-d12 vs TAC-CsA p=0,002. e: TAC-CsA o TAC-d12 vs PBS p>0,05; TAC-d12 vs TAC-CsA p=0,031. f: TAC-CsA vs PBS y vs TAC-CsA p>0,05, TAC-d12 vs PBS p=0,033. g: TAC-CsA vs PBS p=0,042; TAC-d12 vs PBS p=0,002; TAC-d12 vs TAC-CsA p=0,011. h: TAC-CsA y TAC-d12 vs PBS p≤0,0001; TAC-d12 vs TAC-CsA p=0,002. i-l: TAC-CsA-reversión de diabetes vs TAC-CsA-persistencia de diabetes i, j y k: p>0,05; l: p=0,005." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2259 "Ancho" => 2543 "Tamanyo" => 630180 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Proliferación (a) (b) y apoptosis (c) de las células β. Se representa la media ± DE. Las flechas (b) muestran los núcleos BrdU positivos para cada uno de los tratamientos. a: TAC-d12 vs PBS p = 0,009. b: TAC-CsA vs PBS p = 0,001 y vs TAC-d12 p = 0,003. c: TAC-d12 vs PBS p = 0,172. d: TAC-CsA vs PBS p = 0,311 y vs TAC-d12 p = 0,824." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 901 "Ancho" => 2992 "Tamanyo" => 113272 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Morfometría de los islotes de RZO tratadas con PBS o TAC durante 11días (TAC-d12) o TAC durante 11días con cambio a CsA (TAC-CsA) durante 5días (n=10 por tratamiento). a)Área de islotes ajustada por el área total de páncreas. b)Número de islotes ajustado por milímetros cuadrados de páncreas. Se representa la media ± DE. a: TAC-d12 vs PBS p=0,011. b: TAC-CsA vs PBS p=0,016 y vs TAC-d12 p=0,197. c: TAC-d12 vs PBS p=0,523. d: TAC-CsA vs PBS p=0,078 y vs TAC-d12 p=0,892." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 1008 "Ancho" => 1511 "Tamanyo" => 51775 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Expresión del gen Ins2 en RZO con PBS o TAC durante 11días (TAC-d12) o TAC durante 11días con cambio a CsA (TAC-CsA) durante 5días (n=10 por tratamiento). Se representa la media ± DE. a: TAC-d12 vs PBS p≤0,0001. b: TAC-CsA vs PBS p=0,755 y vs TAC-d12 p≤0,0001." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:29 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunosuppression: Evolution in practice and trends, 1993-2003" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "R. Shapiro" 1 => "J.B. Young" 2 => "E.L. Milford" 3 => "J.F. Trotter" 4 => "R.T. Bustami" 5 => "A.B. Leichtman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1600-6135.2005.00833.x" "Revista" => array:8 [ "tituloSerie" => "Am J Transplant." "fecha" => "2005" "volumen" => "5" "numero" => "4 Pt 2" "paginaInicial" => "874" "paginaFinal" => "886" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15760415" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0002939412002437" "estado" => "S300" "issn" => "00029394" ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H. Ekberg" 1 => "H. Tedesco-Silva" 2 => "A. Demirbas" 3 => "S. Vítko" 4 => "B. Nashan" 5 => "A. Gürkan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2007" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "2562" "paginaFinal" => "2575" ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New-onset diabetes after kidney transplantation-changes and challenges" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "C. Yates" 1 => "S. Fourlanos" 2 => "J. Hjelmesæth" 3 => "P. Colman" 4 => "S. Cohney" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1600-6143.2011.03855.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Transplant." "fecha" => "2012" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "820" "paginaFinal" => "828" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22123607" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Unmasking glucose metabolism alterations in stable renal transplant recipients: A multicenter study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Delgado" 1 => "J.M. Diaz" 2 => "I. Silva" 3 => "J.M. Osorio" 4 => "A. Osuna" 5 => "B. Bayés" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2215/CJN.04921107" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin J Am Soc Nephrol." "fecha" => "2008" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "808" "paginaFinal" => "813" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18322043" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prediabetes in patients receiving tacrolimus in the first year after kidney transplantation: A prospective and multicenter study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Porrini" 1 => "J.M. Moreno" 2 => "A. Osuna" 3 => "R. Benitez" 4 => "I. Lampreabe" 5 => "J.M. Diaz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/TP.0b013e31816b16bd" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Transplantation." "fecha" => "2008" "volumen" => "85" "paginaInicial" => "1133" "paginaFinal" => "1138" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18431233" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reduced incidence of new-onset post-transplantation diabetes mellitus during the last decade" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T.G. Valderhaug" 1 => "J. Hjelmesæth" 2 => "H. Rollag" 3 => "T. Leivestad" 4 => "J. Røislien" 5 => "T. Jenssen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/01.tp.0000287191.45032.38" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Transplantation." "fecha" => "2007" "volumen" => "84" "paginaInicial" => "1125" "paginaFinal" => "1130" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17998867" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The association of early post-transplant glucose levels with long-term mortality" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T.G. Valderhaug" 1 => "J. Hjelmesæth" 2 => "A. Hartmann" 3 => "J. Røislien" 4 => "H.A. Bergrem" 5 => "T. Leivestad" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00125-011-2105-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Diabetologia." "fecha" => "2011" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "1341" "paginaFinal" => "1349" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21409415" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Incidence and cost of new onset diabetes mellitus among U.S. wait-listed and transplanted renal allograft recipients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.S. Woodward" 1 => "M.A. Schnitzler" 2 => "J. Baty" 3 => "J.A. Lowell" 4 => "L. Lopez-Rocafort" 5 => "S. Haider" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Am J Transplant." "fecha" => "2003" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "590" "paginaFinal" => "598" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12752315" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0161642008008762" "estado" => "S300" "issn" => "01616420" ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "International Expert Panel. New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Davidson" 1 => "A. Wilkinson" 2 => "J. Dantal" 3 => "F. Dotta" 4 => "H. Haller" 5 => "D. Hernández" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Transplantation." "fecha" => "2003" "volumen" => "27" "numero" => "75" "paginaInicial" => "SS3" "paginaFinal" => "SS24" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Conversion from tacrolimus to cyclosporine A for new-onset diabetes after transplantation: A single-centre experience in renal transplanted patients and review of the literature" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Ghisdal" 1 => "N.B. Bouchta" 2 => "N. Broeders" 3 => "L. Crenier" 4 => "A.D. Hoang" 5 => "D. Abramowicz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Transplant Int." "fecha" => "2008" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "146" "paginaFinal" => "151" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The higher diabetogenic risk of tacrolimus depends on pre-existing insulin resistance. A study in obese and lean Zucker rats" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.E. Rodriguez-Rodriguez" 1 => "J. Triñanes" 2 => "S. Velazquez-Garcia" 3 => "E. Porrini" 4 => "M.J. Vega Prieto" 5 => "M.L. Diez Fuentes" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/ajt.12236" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Transplant." "fecha" => "2013" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "1665" "paginaFinal" => "1675" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23651473" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Fatty, a new mutation in the rat" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "L.M. Zucker" 1 => "T.F. Zucker" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Hered." "fecha" => "1961" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "275" "paginaFinal" => "278" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.S. Phillips" 1 => "Q. Liu" 2 => "H.A. Mammond" 3 => "V. Dugan" 4 => "P.J. Hey" 5 => "C.J. Caskey" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng0596-18" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "1996" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "18" "paginaFinal" => "19" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8673096" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Abnormal oral glucose tolerance test in genetically obese (fa/fa) rats" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "E. Ionescu" 1 => "J.F. Sauter" 2 => "B. Jeanrenaud" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Physiol Endoc M." "fecha" => "1985" "volumen" => "248" "paginaInicial" => "E500" "paginaFinal" => "E506" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0161642011001722" "estado" => "S300" "issn" => "01616420" ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Insulin resistance and pancreatic insulin release in the genetically obese Zucker rat" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "J. Stern" 1 => "P.R. Johnson" 2 => "M.R. Greenwood" 3 => "L.M. Zucker" 4 => "J. Hirsch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Soc Exp Biol Med." "fecha" => "1972" "volumen" => "139" "paginaInicial" => "66" "paginaFinal" => "69" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4550216" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dynamics of insulin hypersecretion by obese Zucker rats" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "D. Curry" 1 => "J. Stern" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Metabolism." "fecha" => "1985" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "791" "paginaFinal" => "796" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3897767" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepatocyte growth factor overexpression in the islet of transgenic mice increases beta cell proliferation, enhances islet mass, and induces mild hypoglycemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "A. Garcia-Ocaña" 1 => "K.K. Takane" 2 => "M.A. Syed" 3 => "W.M. Philbrick" 4 => "VasavadaRC" 5 => "A.F. Stewart" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem." "fecha" => "2000" "volumen" => "275" "paginaInicial" => "1226" "paginaFinal" => "1232" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10625667" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Single-step method of RNA isolation by acid guanidium thiocyanate-phenol-chloroform extraction" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "P. Chomczynski" 1 => "N. Sacchi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1006/abio.1987.9999" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Anal Biochem." "fecha" => "1987" "volumen" => "162" "paginaInicial" => "156" "paginaFinal" => "159" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2440339" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "qBASE relative quantification framework and software for management and automated analysis of real-time quantitative PCR data" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "J. Hellemans" 1 => "G. Mortier" 2 => "A. de Paepe" 3 => "F. Speleman" 4 => "J. Vandesompele" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/gb-2007-8-2-r19" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Genome Biol." "fecha" => "2007" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "R19" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17291332" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Standarization of real time PCR gene expression data from independent biological replicates" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "E. Willems" 1 => "L. Leyns" 2 => "J. Vandesompele" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Anal Biochem." "fecha" => "2008" "volumen" => "2379" "paginaInicial" => "127" "paginaFinal" => "129" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0161642013000602" "estado" => "S300" "issn" => "01616420" ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Beta cell dysfunction and insulin resistance" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M. Cerf" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3389/fendo.2013.00037" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Frontiers in Endocrinology." "fecha" => "2013" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "37" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23542897" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Conversion of mature humanβ-cells into glucagon-producing α-cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H.S. Spijker" 1 => "R.B. Ravelli" 2 => "A.M. Mommaas-Kienhuis" 3 => "A.A. Van Apeldoorn" 4 => "M.A. Engelse" 5 => "A. Zaldumbide" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Diabetes." "fecha" => "2013" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "2471" "paginaFinal" => "2480" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0161642012000656" "estado" => "S300" "issn" => "01616420" ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Modes of action of FK506, cyclosporin A and rapamycin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "R. Morris" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Transplant Proc." "fecha" => "1994" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "1272" "paginaFinal" => "1275" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S000293940700863X" "estado" => "S300" "issn" => "00029394" ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcineurin inhibition and new-onset diabetes mellitus after transplantation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "H.A. Chakkera" 1 => "L.J. Mandarino" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Transplantation." "fecha" => "2013" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "647" "paginaFinal" => "652" ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcineurin/NFAT signalling in the beta cell: From diabetes to new therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "J.J. Heit" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Bioessays." "fecha" => "2007" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "1011" "paginaFinal" => "1021" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0039625708001306" "estado" => "S300" "issn" => "00396257" ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcineurin signaling regulates human islet survival" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.A. Soleimanpour" 1 => "M.F. Crutchlow" 2 => "A.M. Ferrari" 3 => "J.C. Raum" 4 => "D.N. Groff" 5 => "M.M. Rankin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "JBC." "fecha" => "2010" "volumen" => "285" "paginaInicial" => "40050" "paginaFinal" => "40059" ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Excessive food intake, obesity and inflammation process in Zucker fa/fa rat pancreatic islets" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Chentouf" 1 => "G. Dubois" 2 => "C. Jahannaut" 3 => "F. Castex" 4 => "A.D. Lajoix" 5 => "R. Gross" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0022954" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "PLoS ONE." "fecha" => "2011" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "e22954" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21826222" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0161642012000334" "estado" => "S300" "issn" => "01616420" ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Exercise enhancement of hepatic insulin-sensitizing substance-mediated glucose uptake in diet induced prediabetic rats" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "K.K. Chowdhury" 1 => "D.J. Legare" 2 => "W.W. Lautt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1017/S0007114512002267" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Nutr." "fecha" => "2012" "volumen" => "109" "paginaInicial" => "844" "paginaFinal" => "852" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23021417" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Follow-up of GK rats during prediabetes highlights increased insulin action and fat deposition despite low insulin secretion" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Movassat" 1 => "D. Bailbé" 2 => "C. Lubrano-Berthelier" 3 => "F. Picarel-Blanchot" 4 => "E. Bertin" 5 => "J. Mourot" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1152/ajpendo.00501.2007" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Physiol Endocrinol Metab." "fecha" => "2008" "volumen" => "294" "paginaInicial" => "E168" "paginaFinal" => "E175" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17986628" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02116995/0000003500000003/v3_201512200017/S0211699515000120/v3_201512200017/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "42448" "tipo" => "SECCION" "en" => array:2 [ "titulo" => "Originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "en" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/0000003500000003/v3_201512200017/S0211699515000120/v3_201512200017/es/main.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0211699515000120?idApp=UINPBA000064"]

Estadísticas

Original

Cambios en la homeostasis de la glucosa y la proliferación de la célula beta pancreática tras el cambio a ciclosporina en la diabetes inducida por tacrolimus

Glucose homeostasis changes and pancreatic β-cell proliferation after switching to cyclosporin in tacrolimus-induced diabetes mellitus

Ana Elena Rodríguez-Rodrígueza,1, Javier Triñanesa,1, Esteban Porrinia,

Autor para correspondencia

estebanporrini72@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, Silvia Velázquez-Garcíab, Cecilia Fumeroa, María Jose Vega-Prietoc, María Luisa Díez-Fuentesc, Sergio Luis Limaa, Eduardo Salidod, Armando Torrese

a Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España

b Departament de Ciències Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, España

c Laboratorio central, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España

d Centro para la Investigación Biomédica de Canarias, Universidad de La Laguna, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España

e Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España

Leído

16946

Veces
se ha leído el artículo

2774

Total PDF

14172

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:25 [
  "pii" => "S0211699515000120"
  "issn" => "02116995"
  "doi" => "10.1016/j.nefro.2015.05.007"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2015-05-01"
  "aid" => "11"
  "copyright" => "The Authors"
  "copyrightAnyo" => "2015"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Nefrologia. 2015;35:264-72"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 8893
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 314
      "HTML" => 7706
      "PDF" => 873
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:20 [
      "pii" => "S2013251415000255"
      "issn" => "20132514"
      "doi" => "10.1016/j.nefroe.2015.06.006"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2015-05-01"
      "aid" => "28"
      "copyright" => "The Authors"
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 0
      "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
      "subdocumento" => "fla"
      "cita" => "Nefrologia &#40;English Version&#41;. 2015;35:264-72"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => true
        "ES2" => true
        "LATM" => true
      ]
      "gratuito" => true
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 7720
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 330
          "HTML" => 6658
          "PDF" => 732
        ]
      ]
      "en" => array:13 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original article</span>"
        "titulo" => "Glucose homeostasis changes and pancreatic &#946;-cell proliferation after switching to cyclosporin in tacrolimus-induced diabetes mellitus"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => array:2 [
          0 => "en"
          1 => "es"
        ]
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "264"
            "paginaFinal" => "272"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "Cambios en la homeostasis de la glucosa y la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula beta pancre&#225;tica tras el cambio a ciclosporina en la diabetes inducida por tacrolimus"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:2 [
          "en" => true
          "es" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:7 [
            "identificador" => "fig0030"
            "etiqueta" => "Fig&#46; 6"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "gr6.jpeg"
                "Alto" => 1014
                "Ancho" => 1514
                "Tamanyo" => 79830
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Expression of the gene Ins2 in OZR with PBS or TAC for 11 days &#40;TAC-d12&#41; or TAC for 11 days with change to CsA &#40;TAC-CsA&#41; for 5 days &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 per treatment&#41;&#46; The mean is represented<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SD&#46; a&#58; TAC-d12 vs PBS <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#59; b&#58; TAC-CsA vs PBS <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;755 and vs TAC-d12 <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "Ana Elena Rodr&#237;guez-Rodr&#237;guez, Javier Tri&#241;anes, Esteban Porrini, Silvia Vel&#225;zquez-Garc&#237;a, Cecilia Fumero, Mar&#237;a Jose Vega-Prieto, Mar&#237;a Luisa D&#237;ez-Fuentes, Sergio Luis Lima, Eduardo Salido, Armando Torres"
            "autores" => array:10 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "Ana Elena"
                "apellidos" => "Rodr&#237;guez-Rodr&#237;guez"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "Javier"
                "apellidos" => "Tri&#241;anes"
              ]
              2 => array:2 [
                "nombre" => "Esteban"
                "apellidos" => "Porrini"
              ]
              3 => array:2 [
                "nombre" => "Silvia"
                "apellidos" => "Vel&#225;zquez-Garc&#237;a"
              ]
              4 => array:2 [
                "nombre" => "Cecilia"
                "apellidos" => "Fumero"
              ]
              5 => array:2 [
                "nombre" => "Mar&#237;a Jose"
                "apellidos" => "Vega-Prieto"
              ]
              6 => array:2 [
                "nombre" => "Mar&#237;a Luisa"
                "apellidos" => "D&#237;ez-Fuentes"
              ]
              7 => array:2 [
                "nombre" => "Sergio Luis"
                "apellidos" => "Lima"
              ]
              8 => array:2 [
                "nombre" => "Eduardo"
                "apellidos" => "Salido"
              ]
              9 => array:2 [
                "nombre" => "Armando"
                "apellidos" => "Torres"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "S0211699515000120"
          "doi" => "10.1016/j.nefro.2015.05.007"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0211699515000120?idApp=UINPBA000064"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2013251415000255?idApp=UINPBA000064"
      "url" => "/20132514/0000003500000003/v4_201511060045/S2013251415000255/v4_201511060045/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:20 [
    "pii" => "S0211699515000090"
    "issn" => "02116995"
    "doi" => "10.1016/j.nefro.2015.05.005"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2015-05-01"
    "aid" => "8"
    "copyright" => "The Authors"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2015;35:273-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 18528
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 311
        "HTML" => 16517
        "PDF" => 1700
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "Elecci&#243;n de tratamiento conservador en la enfermedad renal cr&#243;nica"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "273"
          "paginaFinal" => "279"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Choosing conservative therapy in chronic kidney disease"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 2408
              "Ancho" => 1631
              "Tamanyo" => 194724
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evoluci&#243;n de los enfermos seg&#250;n la opci&#243;n terap&#233;utica inicial&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Jos&#233; Luis Teruel, V&#237;ctor Burguera Vion, Antonio Gomis Couto, Maite Rivera Gorr&#237;n, Milagros Fern&#225;ndez-Lucas, Nuria Rodr&#237;guez Mendiola, Carlos Quereda"
          "autores" => array:7 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; Luis"
              "apellidos" => "Teruel"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "V&#237;ctor"
              "apellidos" => "Burguera Vion"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Antonio"
              "apellidos" => "Gomis Couto"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Maite"
              "apellidos" => "Rivera Gorr&#237;n"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Milagros"
              "apellidos" => "Fern&#225;ndez-Lucas"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Nuria"
              "apellidos" => "Rodr&#237;guez Mendiola"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Carlos"
              "apellidos" => "Quereda"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S2013251415000231"
        "doi" => "10.1016/j.nefroe.2015.06.004"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2013251415000231?idApp=UINPBA000064"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0211699515000090?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/0000003500000003/v3_201512200017/S0211699515000090/v3_201512200017/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:20 [
    "pii" => "S0211699515000119"
    "issn" => "02116995"
    "doi" => "10.1016/j.nefro.2015.05.006"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2015-05-01"
    "aid" => "10"
    "copyright" => "The Authors"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2015;35:256-63"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 7852
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 340
        "HTML" => 6777
        "PDF" => 735
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "Actitud cl&#237;nica frente a la disfunci&#243;n renal en receptores de un trasplante renal en Espa&#241;a"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "256"
          "paginaFinal" => "263"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Clinical approach to kidney disease in kidney recipients in Spain"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 2231
              "Ancho" => 1657
              "Tamanyo" => 140005
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Josep M&#46; Campistol, Alex Guti&#233;rrez-Dalmau, Josep Crespo, N&#250;ria Saval, Josep Maria Griny&#243;"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Josep M&#46;"
              "apellidos" => "Campistol"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Alex"
              "apellidos" => "Guti&#233;rrez-Dalmau"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Josep"
              "apellidos" => "Crespo"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "N&#250;ria"
              "apellidos" => "Saval"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Josep Maria"
              "apellidos" => "Griny&#243;"
            ]
            5 => array:1 [
              "colaborador" => "Grupo de Estudio Observa"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S2013251415000243"
        "doi" => "10.1016/j.nefroe.2015.06.005"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2013251415000243?idApp=UINPBA000064"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0211699515000119?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/0000003500000003/v3_201512200017/S0211699515000119/v3_201512200017/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:20 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
    "titulo" => "Cambios en la homeostasis de la glucosa y la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula beta pancre&#225;tica tras el cambio a ciclosporina en la diabetes inducida por tacrolimus"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "264"
        "paginaFinal" => "272"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Ana Elena Rodr&#237;guez-Rodr&#237;guez, Javier Tri&#241;anes, Esteban Porrini, Silvia Vel&#225;zquez-Garc&#237;a, Cecilia Fumero, Mar&#237;a Jose Vega-Prieto, Mar&#237;a Luisa D&#237;ez-Fuentes, Sergio Luis Lima, Eduardo Salido, Armando Torres"
        "autores" => array:10 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Ana Elena"
            "apellidos" => "Rodr&#237;guez-Rodr&#237;guez"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">1</span>"
                "identificador" => "fn1"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Javier"
            "apellidos" => "Tri&#241;anes"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">1</span>"
                "identificador" => "fn1"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:4 [
            "nombre" => "Esteban"
            "apellidos" => "Porrini"
            "email" => array:1 [
              0 => "estebanporrini72&#64;hotmail&#46;com"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "nombre" => "Silvia"
            "apellidos" => "Vel&#225;zquez-Garc&#237;a"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:3 [
            "nombre" => "Cecilia"
            "apellidos" => "Fumero"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          5 => array:3 [
            "nombre" => "Mar&#237;a Jose"
            "apellidos" => "Vega-Prieto"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          6 => array:3 [
            "nombre" => "Mar&#237;a Luisa"
            "apellidos" => "D&#237;ez-Fuentes"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          7 => array:3 [
            "nombre" => "Sergio"
            "apellidos" => "Luis Lima"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          8 => array:3 [
            "nombre" => "Eduardo"
            "apellidos" => "Salido"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "aff0020"
              ]
            ]
          ]
          9 => array:3 [
            "nombre" => "Armando"
            "apellidos" => "Torres"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>"
                "identificador" => "aff0025"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:5 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Unidad de Investigaci&#243;n&#44; Hospital Universitario de Canarias&#44; San Crist&#243;bal de La Laguna&#44; Santa Cruz de Tenerife&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Departament de Ci&#232;ncies Experimentals i de la Salut&#44; Universitat Pompeu Fabra&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Laboratorio central&#44; Hospital Universitario de Canarias&#44; San Crist&#243;bal de La Laguna&#44; Santa Cruz de Tenerife&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "c"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
          3 => array:3 [
            "entidad" => "Centro para la Investigaci&#243;n Biom&#233;dica de Canarias&#44; Universidad de La Laguna&#44; San Crist&#243;bal de La Laguna&#44; Santa Cruz de Tenerife&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "d"
            "identificador" => "aff0020"
          ]
          4 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; Hospital Universitario de Canarias&#44; San Crist&#243;bal de La Laguna&#44; Santa Cruz de Tenerife&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "e"
            "identificador" => "aff0025"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Glucose homeostasis changes and pancreatic &#946;-cell proliferation after switching to cyclosporin in tacrolimus-induced diabetes mellitus"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 1792
            "Ancho" => 2500
            "Tamanyo" => 223530
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Porcentaje de ratas Zucker obesas con diabetes&#44; prediabetes o sin alteraciones en el metabolismo de la glucosa de acuerdo con las glucemias en ayunas &#40;izquierda&#41; o con un test de tolerancia intraperitoneal a la glucosa &#40;TTIPG&#41; &#40;derecha&#41; a los 12 y 17 d&#237;as&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introduction</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la calcineurina &#40;ICN&#41;&#58; ciclosporina-A &#40;CsA&#41; y tacrolimus &#40;TAC&#41;&#44; juegan un papel central en la inmunosupresi&#243;n tras el trasplante renal&#44; siendo TAC el m&#225;s ampliamente usado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; TAC ofrece ventajas sobre CsA en t&#233;rminos de una mejor funci&#243;n del injerto y de menores tasas de rechazo agudo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#44; pero se asocia a una mayor incidencia de diabetes mellitus postrasplante &#40;DMPT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La incidencia de DMPT oscila entre el 15 y el 25&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a> y est&#225; asociada a mayores tasas de enfermedad cardiovascular y a un incremento en los costes sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7&#44;8</span></a>&#46; Con esto&#44; el estudio de la DMPT inducida por TAC es relevante para establecer estrategias preventivas y terap&#233;uticas tempranas que reduzcan sus consecuencias en esta poblaci&#243;n&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con las gu&#237;as actuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;9</span></a>&#44; la DMPT est&#225; considerada un <span class="elsevierStyleItalic">fait accompli</span> y su tratamiento sigue las pautas terap&#233;uticas de la diabetes tipo 2&#58; antidiab&#233;ticos orales y&#47;o insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; raramente se act&#250;a sobre el compuesto que m&#225;s frecuentemente produce DMPT&#58; el TAC&#44; a pesar de que la CsA tiene un menor efecto diabet&#243;geno que este<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8&#44;9</span></a>&#46; El cambio de TAC por CsA para la reversi&#243;n de DMPT rara vez ha sido propuesto&#46; En un estudio retrospectivo de 34 casos de DMPT&#44; Ghisdal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> demostraron unas tasas de remisi&#243;n del 42&#37; un a&#241;o despu&#233;s del cambio de TAC a CsA&#44; comparado con el 0&#37; en el grupo control que se mantuvo con TAC&#46; Sin embargo&#44; hasta donde conocemos&#44; no se ha realizado ning&#250;n estudio con modelos animales para establecer los mecanismos por los que el cambio de TAC a CsA pudiera ser una opci&#243;n terap&#233;utica en el tratamiento de la DMPT&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro grupo ha investigado previamente el efecto de los ICN en la homeostasis de la glucosa y en la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; en animales tanto con resistencia a la insulina como sin ella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En este modelo&#44; los ICN solo induc&#237;an diabetes en animales insulinorresistentes&#44; y TAC induc&#237;a m&#225;s diabetes que CsA &#40;100&#37; vs&#46; 40&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los animales con CsA presentaban alteraciones menos severas en la homeostasis de la glucosa seg&#250;n los test de tolerancia intraperitoneal a la glucosa como en las glucemias en ayunas&#46; Estos hechos se pueden explicar por una menor reducci&#243;n de la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; y de la expresi&#243;n del gen de la insulina con CsA que con TAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Con estos datos&#44; el objetivo de este estudio es investigar si el cambio de TAC a CsA en animales insulinorresistentes con diabetes inducida por TAC puede mejorar la homeostasis de la glucosa a trav&#233;s de la inducci&#243;n de cambios en las tasas de proliferaci&#243;n y apoptosis de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; y la expresi&#243;n del gen de la insulina&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Animales</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> investigamos el efecto de los ICN sobre la homeostasis de la glucosa en animales tanto resistentes como sensibles a la insulina&#44; a saber&#44; ratas Zucker obesas &#40;RZO&#41; y delgadas &#40;RZL&#41;&#46; Las RZO tienen una mutaci&#243;n homocig&#243;tica en el receptor de la leptina &#40;fa&#47;fa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> que como resultado produce hiperfagia&#44; obesidad&#44; hiperlipidemia y resistencia a la insulina severa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Las RZO&#44; en condiciones normales&#44; son capaces de mantener la euglucemia gracias a una elevada proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; y a una hipersecreci&#243;n de insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Llama la atenci&#243;n el hecho de que los ICN solo inducen diabetes cuando son administrados a animales con resistencia a la insulina&#44; o sea&#44; a las RZO y no a las RZL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Con estos datos&#44; para el presente trabajo solo hemos realizado el estudio con las RZO&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Empleamos animales de entre 4 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de edad&#44; con un peso de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g &#40;Charles-River&#44; Francia&#41;&#46; Fueron estabulados en jaulas adecuadas&#44; a 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; con un ciclo de luz-oscuridad de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y alimentadas con agua y comida en pellet ad libitum&#46; El comit&#233; &#233;tico del Hospital Universitario de Canarias aprob&#243; el experimento&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Dise&#241;o experimental</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Basado en un estudio previo de nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; inducimos la diabetes por TAC en animales obesos y luego reemplazamos el TAC por CsA&#46; Para ello tratamos un grupo de RZO &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>44&#41; con TAC durante 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as para inducir la diabetes&#44; y posteriormente&#44; a d&#237;a 12&#44; los animales fueron divididos en 2 subgrupos&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TAC-d&#237;a12 &#40;grupo de referencia&#41;&#44; formado por 22 animales que fueron sometidos a un test de tolerancia intraperitoneal a la glucosa &#40;TTIPG&#41; y luego sacrificados&#44; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TAC-CsA&#44; formado por 22 animales a los que el d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 de tratamiento se les sustituy&#243; el TAC por CsA durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#44; en el d&#237;a 17 los animales se sometieron a un TTIPG y luego fueron sacrificados&#46; Como grupo control&#44; 45 animales recibieron el veh&#237;culo &#40;PBS&#41; durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#59; a 23 de ellos se les realiz&#243; el TTIPG y fueron sacrificados a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44; y a 22 se les realiz&#243; el TTIPG a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 y luego fueron sacrificados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> todos los animales mostraron diabetes con hiperglucemia severa tras 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as con TAC&#44; lo que fue revertido con la retirada del f&#225;rmaco&#46; Adem&#225;s&#44; algunos animales murieron durante el TTIPG a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> debido a una hiperglucemia severa&#46; De este modo&#44; para el presente estudio consideramos que los animales tratados con TAC durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as ten&#237;an ya una diabetes establecida&#44; y por esto no prolongamos el tratamiento con TAC durante 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#46; Para determinar la duraci&#243;n del tratamiento con CsA tras el cambio &#40;TAC-CsA&#41;&#44; realizamos an&#225;lisis preliminares en un subgrupo de animales &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; en los cuales medimos diariamente los niveles de glucosa en ayunas tras el cambio a CsA&#46; Todos los animales mostraron valores normales de glucosa &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>126<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; el quinto d&#237;a tras el cambio a CsA&#59; por tanto&#44; decidimos realizar el estudio de la conversi&#243;n del f&#225;rmaco a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de haberse realizado el cambio a CsA&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los animales tratados con TAC recibieron una inyecci&#243;n intraperitoneal diaria de TAC &#40;0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; y aquellos a los que se les realiz&#243; el cambio a CsA recibieron 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; Las dosis de TAC &#40;0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; y CsA &#40;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; empleadas fueron determinadas en experimentos previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> para obtener los niveles plasm&#225;ticos similares a los empleados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica tanto para CsA &#40;200-250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41; como para TAC &#40;8-10 ng&#47;ml&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los animales se pesaron diariamente y los niveles de glucosa en ayunas se midieron los d&#237;as 12&#44; 14 y 17&#46; El d&#237;a 12 del grupo TAC-d12 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41; y el d&#237;a 17 del grupo TAC-CsA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41;&#44; los animales fueron sometidos a un TTIPG con glucosa &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#41; y los niveles de glucosa e insulina se midieron a 0&#44; 30&#44; 60 y 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Los animales con PBS tambi&#233;n fueron sometidos al TTIPG los d&#237;as 12 y 17&#46; Todos los animales fueron sacrificados con una inyecci&#243;n intraperitoneal de pentobarbital s&#243;dico &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El d&#237;a 12 para los grupos PBS y TAC-d12&#44; as&#237; como el d&#237;a 17 para PBS y TAC-CsA&#44; los p&#225;ncreas de 10 animales por grupo fueron extra&#237;dos para los an&#225;lisis inmunohistoqu&#237;micos y morfom&#233;tricos&#46; Los p&#225;ncreas de otros 10 animales de cada grupo fueron extra&#237;dos para los an&#225;lisis de expresi&#243;n g&#233;nica de la insulina&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muestras de suero recogidas de la aorta abdominal fueron obtenidas para medir los niveles de insulina y los par&#225;metros bioqu&#237;micos&#46; Las determinaciones bioqu&#237;micas se llevaron a cabo en el laboratorio central del Hospital Universitario de Canarias&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Definiciones</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diabetes&#58; glucemia en ayunas &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>126<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl o &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl a los 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min del TTIPG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Prediabetes&#58; glucemia an&#243;mala en ayunas&#58; glucosa en ayunas &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 a 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl o intolerancia a la glucosa&#58; &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>140 a 199<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl a 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min del TTIPG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis morfom&#233;tricos e inmunohistoqu&#237;micos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 10 RZO por grupo de tratamiento a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#44; los p&#225;ncreas fueron extra&#237;dos y fijados durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en paraformaldeh&#237;do al 4&#37; y posteriormente incluidos en parafina&#46; Se realizaron secciones seriadas de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m de grosor y se montaron en portaobjetos&#46; Para los an&#225;lisis morfom&#233;tricos&#44; los p&#225;ncreas fueron te&#241;idos con suero antiinsulina de cerdo de guinea y revelado con m&#233;todos inmunol&#243;gicos basados en la biotina-estreptavidina&#46; Se determin&#243; el n&#250;mero de islotes y el &#225;rea relativa de los mismos en base al &#225;rea total de p&#225;ncreas&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proliferaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; se midi&#243; usando el m&#233;todo de incorporaci&#243;n de bromodeoxiuridina &#40;BrdU&#41; &#40;Roche&#44; Suiza&#41;&#46; A los animales se les inyect&#243; BrdU &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h antes del sacrificio&#46; Los p&#225;ncreas fueron extra&#237;dos y procesados como se describi&#243; previamente&#46; Las secciones histol&#243;gicas fueron te&#241;idas con anticuerpos para BrdU e insulina&#46; La proliferaci&#243;n se midi&#243; como una estimaci&#243;n del n&#250;mero de c&#233;lulas positivas para BrdU en base al n&#250;mero de c&#233;lulas positivas para la insulina&#46; Los niveles de apoptosis se midieron con la t&#233;cnica del TUNEL&#44; llevada a cabo de acuerdo a las instrucciones del fabricante &#40;Cell Death detection kit&#44; POD&#41; &#40;Roche&#44; Suiza&#41;&#46; La estimaci&#243;n de c&#233;lulas positivas en TUNEL se ajust&#243; al &#225;rea positiva para insulina&#46; Todas las im&#225;genes fueron tomadas con una c&#225;mara Olympus DP72 &#40;Olympus&#44; Tokyo&#44; Jap&#243;n&#41; acoplada al microscopio Olympus DX41 &#40;Olympus&#44; Tokyo&#44; Jap&#243;n&#41; y posteriormente analizadas usando el programa ImageJ <span class="elsevierStyleItalic">&#40;National Institute of Health&#41;</span>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Extracci&#243;n del &#225;cido ribonucleico</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los islotes de los animales restantes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 por tratamiento&#41; fueron aislados de los p&#225;ncreas mediante digesti&#243;n con colagenasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Los islotes usados para el aislamiento de ARN fueron r&#225;pidamente congelados en soluci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D con tiocianato de guanidio&#46; El ARN total se obtuvo por el m&#233;todo de Chomczynski<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Determinamos la pureza y la concentraci&#243;n del ARN con Nano-drop 2000 &#40;Thermo-Fisher&#44; Boston&#44; MA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Reacci&#243;n en cadena de la polimerasa en tiempo real</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n de la abundancia relativa del ARNm de <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> se llev&#243; a cabo mediante PCR cuantitativa &#40;qPCR&#41; usando SYBR green como m&#233;todo de detecci&#243;n&#46; El ARN total de la muestra fue retrotranscrito usando un kit de s&#237;ntesis de ADNc &#40;Promega&#44; Madison&#44; WI&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; y el ADNc de <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> fue amplificado usando cebadores espec&#237;ficos&#46; La secuencia de los oligonucle&#243;tidos empleados fue&#58; 5&#8217;-TCATCCTCTGGGAGCCCCGC-3&#8217; &#40;cebador con sentido&#41; y 5&#8217;-GTTGCAGTAGTTCTCCAGTTGGT-3&#8217; &#40;cebador anti sentido&#41;&#46; El incremento de la fluorescencia durante la reacci&#243;n de PCR fue detectado con el sistema iQ5 &#40;Bio-Rad&#44; H&#233;rcules&#44; CA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; y la expresi&#243;n g&#233;nica fue normalizada con los genes referencia beta-actina y SDHA&#46; Los datos fueron analizados con el programa qBASE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">An&#225;lisis estad&#237;sticos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables continuas son descritas como media y desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41; o mediana y rango intercuart&#237;lico cuando es apropiado&#44; las variables dicot&#243;micas se representan con la N y el &#37;&#46; Los grupos fueron comparados usando el test no param&#233;trico de Kruskall-Wallis y el test de Mann-Whitney seg&#250;n fue necesario&#46; Para los datos de qPCR llevamos a cabo una transformaci&#243;n logar&#237;tmica de la expresi&#243;n g&#233;nica normalizada&#44; lo que da m&#225;s simetr&#237;a a la distribuci&#243;n&#44; atribuyendo igual peso a las condiciones mayor y menor expresi&#243;n g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resultados</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Homeostasis de la glucosa tras 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as con tacrolimus</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la glucemia en ayunas&#44; el TAC indujo diabetes en el 100&#37; de los animales a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Ning&#250;n animal con PBS desarroll&#243; diabetes&#44; y solo el 26&#44;7&#37; &#40;12&#47;45&#41; ten&#237;an prediabetes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; En el d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44; el 95&#37; de los animales con TAC que fueron sometidos al TTIPG &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41; presentaron niveles de glucosa &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl a los 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Solo un animal tuvo glucemias entre 140 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; Ning&#250;n animal con PBS present&#243; diabetes basado en el TTIPG a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Homeostasis de la glucosa tras el cambio de tacrolimus a ciclosporina</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los d&#237;as 12 y 17&#44; tras el cambio de TAC a CsA los niveles de glucosa en ayunas disminuyeron en el grupo TAC-CsA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>a&#41; y los niveles de glucosa a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 fueron significativamente menores comparados con los del d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>a&#41;&#46; Basado en los niveles de glucosa en ayunas&#44; en el grupo TAC-CsA solo uno de los 22 animales persist&#237;a con diabetes &#40;4&#44;5&#37;&#41;&#44; 13 de 22 &#40;59&#44;1&#37;&#41; ten&#237;an prediabetes&#44; y 9 de 22 &#40;36&#44;4&#37;&#41; mostraron una glucemia en ayunas normal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Basado en TTIPG&#44; 7 de 15 &#40;46&#44;7&#37;&#41; animales manten&#237;an valores diab&#233;ticos &#40;2-h glucosa &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; en el grupo TAC-CsA&#44; y 8 de 15 &#40;53&#44;3&#37;&#41; mostraron glucemias normales &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;dl&#41; a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; En cada punto del TTIPG&#44; los animales del grupo TAC-CsA presentaron mayores niveles de glucosa que los de PBS &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>b&#41; pero menores niveles que aquellos en el grupo TAC-d12 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>b&#41;&#46; Finalmente&#44; los animales con PBS a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 mostraron un TTIPG normal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>b&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el TTIPG del d&#237;a 17&#44; los animales a los que se les cambi&#243; el TAC por CsA no mostraron un incremento en la secreci&#243;n temprana de insulina &#40;0 a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41;&#44; pero s&#237; menores niveles de insulina que el grupo con PBS &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>c&#41;&#44; siendo comparables a los niveles determinados en el grupo TAC-d12 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>c&#41;&#46; Sin embargo&#44; en un an&#225;lisis de sensibilidad&#44; la secreci&#243;n de insulina mejor&#243; en el subgrupo de animales en los que la diabetes revirti&#243; tras el cambio a CsA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&#44; como muestra una tendencia hacia mayores niveles de insulina a los 30 y los 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y niveles significativamente superiores a los 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; comparado con los animales en los que la diabetes persisti&#243; a pesar del cambio a CsA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>d&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; en el d&#237;a 12 los niveles de TAC en el TAC-d12 fueron 8&#44;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#44; y a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 los niveles de CsA en el grupo TAC-CsA fueron 508&#44;18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>67&#44;85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#44; con unos niveles residuales de TAC de 2&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Proliferaci&#243;n de la c&#233;lula beta pancre&#225;tica&#44; apoptosis y expresi&#243;n g&#233;nica de la insulina tras 11 d&#237;as con tacrolimus y tras el cambio a ciclosporina</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n con bromodeoxiuridina en las c&#233;lulas positivas para insulina indic&#243; una menor proliferaci&#243;n en el grupo TAC-d12 tras 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de tratamiento que en el grupo con PBS &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;009&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>a&#41;&#46; Al comparar el cambio de TAC a CsA &#40;TAC-CsA&#41; con el grupo TAC-d12&#44; la tasa proliferativa de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; mejor&#243; significativamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>a&#41;&#46; No se apreciaron diferencias en la apoptosis entre ambos grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>c&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;rea relativa de islote fue tambi&#233;n menor en el grupo TAC-d12 al comprarlo con el de PBS &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;011&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#44; pero no hubo diferencias con el TAC-CsA&#46; No se apreciaron diferencias en el n&#250;mero relativo de islotes para ninguno de los grupos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Once d&#237;as con tacrolimus &#40;TAC-d12&#41; redujo la expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> significativamente con respecto al grupo con PBS &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Tras 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as del cambio a CsA &#40;TAC-CsA&#41;&#44; la expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> volvi&#243; a valores comparables a los de PBS &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;755&#41; y se increment&#243; significativamente con respecto a TAC-d12 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Discusi&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este modelo de diabetes inducida por tacrolimus en animales con resistencia a la insulina hemos observado que el cambio a ciclosporina-A conduce a&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una mejora de los niveles de glucemia&#44; tanto en ayunas como durante el TTIPG&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la reversi&#243;n de la diabetes en el 53&#44;3&#37; de los animales&#59; 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>un mejora en la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas &#946;&#44; y finalmente 4&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>un aumento en la expresi&#243;n g&#233;nica de la insulina&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La rata Zucker obesa &#40;RZO&#41; es un modelo conocido de resistencia a la insulina&#46; Hemos observado previamente que en las RZO&#44; el mayor efecto diabet&#243;geno de TAC comparado al de CsA es determinado por la resistencia a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Para el presente estudio&#44; cuyo objetivo fue comprender mejor los mecanismos de la reversi&#243;n de la DMPT&#44; usamos RZO en lugar de modelos animales insulina-sensibles como pueden ser Sprague Dawley&#44; Wistar&#44; o RZL&#46; Hemos confirmado nuestro hallazgos previos&#44; en los que la administraci&#243;n de TAC durante 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as induc&#237;a diabetes en el 100&#37; de los animales insulinorresistentes diagnosticada bien por glucemia en ayunas o por TTIPG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs&#46; 2 y 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro principal hallazgo es que&#44; en la diabetes inducida por TAC&#44; el cambio a CsA conduce a una mejor&#237;a en el metabolismo de la glucosa y a la reversibilidad de la diabetes en el 50&#37; de los animales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Esta reversibilidad se observ&#243; solo 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as despu&#233;s del cambio a CsA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>a&#44;b&#41;&#46; Sin embargo&#44; no fue completa&#44; ya que el 59&#44;1&#37; de los animales mostraron niveles de glucemia dentro del rango de la prediabetes &#40;por glucemia basal en ayunas&#41;&#44; y en el 46&#44;7&#37; la diabetes persisti&#243; seg&#250;n los resultados del TTIPG &#40;glucemia a 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; De este modo&#44; los cambios en la homeostasis de la glucosa&#44; aunque relevantes si se comparan con la diabetes establecida en el grupo de TAC&#44; no representaron la reversibilidad total de la diabetes inducida por el f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las causas de la mejor&#237;a en el metabolismo de la glucosa tras sustituir el TAC por CsA no est&#225;n claras&#44; pero podr&#237;an estar en parte relacionadas con un incremento en la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula &#946; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Hemos observado previamente que el TAC es m&#225;s potente inhibidor de la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; que la CsA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Con esto&#44; es plausible que la sustituci&#243;n de un potente inhibidor de la proliferaci&#243;n &#40;TAC&#41; por uno menos potente &#40;CsA&#41; ayude a la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; a recuperar en cierta medida su capacidad proliferativa y&#44; en consecuencia&#44; a manejar mejor la hiperglucemia&#46; Hoy en d&#237;a&#44; las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; son consideradas m&#225;s resistentes al da&#241;o de lo que antes se pensaba&#44; con una alta capacidad de recuperaci&#243;n frente a un ambiente t&#243;xico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En nuestro trabajo resulta especialmente llamativa la reducci&#243;n en el &#225;rea media de islotes pancre&#225;ticos tras 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de tratamiento con TAC&#44; la cual no se corresponde con un aumento equivalente en la apoptosis de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;&#46; En este aspecto&#44; se han hecho numerosos esfuerzos para determinar los mecanismos que hacen que haya un descenso en la funci&#243;n y en el n&#250;mero de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; en los enfermos con diabetes mellitus tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; Nuevas evidencias sugieren que estos cambios podr&#237;an deberse a procesos de desdiferenciaci&#243;n o transdiferenciaci&#243;n en estas c&#233;lulas&#44; y no a procesos de apoptosis&#44; lo que sugiere un nuevo concepto en la patog&#233;nesis de la disfunci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Estas nuevas hip&#243;tesis estar&#237;an en consonancia con nuestro modelo&#44; en el que se observa la p&#233;rdida de un marcador de identidad de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; como es la insulina&#44; pero por el contrario no se aprecia un aumento en la apoptosis&#46; Adem&#225;s&#44; la pronta recuperaci&#243;n observada tras el cambio del f&#225;rmaco&#44; as&#237; como ya hab&#237;amos observado previamente con su retirada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; apoyan la idea de una p&#233;rdida de funci&#243;n e identidad de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; m&#225;s que de un proceso de muerte celular&#46; En cualquier caso&#44; son necesarios futuros experimentos para confirmar estas hip&#243;tesis en este modelo de diabetes inducida por ICN&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n hemos observado en estudios previos que el TAC es un inhibidor m&#225;s potente de la expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> que la CsA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Seg&#250;n estos datos&#44; la expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> &#40;hom&#243;logo al gen de la proinsulina humana&#41; tras 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de exposici&#243;n a TAC &#40;TAC-d12&#41; fue significativamente m&#225;s baja que en los animales que recibieron solo el veh&#237;culo &#40;PBS&#41; durante 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; El incremento en la expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> despu&#233;s del cambio a CsA fue significativamente superior cuando se compar&#243; con el grupo al que solo se le administr&#243; TAC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 vs&#46; TAC-d12&#41;&#44; lo cual sugiere que una mejor&#237;a en la expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> podr&#237;a estar relacionada con el mejor manejo de la glucosa tras el cambio a CsA&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos moleculares involucrados en el incremento de la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; asociados al cambio de TAC a CsA son&#44; hasta donde llega nuestro conocimiento&#44; desconocidos&#46; El hecho de que el TAC sea un inhibidor m&#225;s potente de la calcineurina que la CsA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> podr&#237;a explicar el mayor impacto del primero en la disminuci&#243;n de factores de transcripci&#243;n dependientes de la calcineurina&#44; como pueden ser el factor nuclear de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T &#40;NFAT&#41;&#44; el elemento de respuesta al cAMP &#40;CREB&#41; y el transductor de CREB &#40;TORC2&#41;&#44; los cuales resultan cruciales para la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros resultados son consistentes con los pocos estudios retrospectivos realizados en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Ghisdal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> observaron un 42&#37; de reversibilidad de la DMPTcon el cambio de TAC a CsA en 34 pacientes y un 0&#37; en 20 pacientes que continuaron con TAC&#46; En este trabajo los autores tambi&#233;n citaron otro estudio cl&#237;nico con similares hallazgos&#46; Sin embargo&#44; estos trabajos presentan un dise&#241;o post hoc y un bajo poder estad&#237;stico para probar eficacia y seguridad&#46; El presente trabajo en animales con resistencia a la insulina provee informaci&#243;n sobre los mecanismos y la manera en que la mejor&#237;a del metabolismo de la glucosa se asocia a un temprano cambio a CsA&#44; una vez que la diabetes inducida por TAC est&#225; establecida&#46; Ser&#225;n necesarios futuros ensayos cl&#237;nicos para poder establecer el papel que esta estrategia puede tener a la hora de minimizar el da&#241;o producido a la c&#233;lula &#946; en el establecimiento de la DMPT&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio tiene limitaciones&#46; La primera de ellas es la aplicaci&#243;n de los datos obtenidos en un modelo animal a la investigaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Sin embargo&#44; las coincidencias entre este trabajo y los trabajos retrospectivos publicados en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> podr&#237;an indicar la utilidad de este modelo animal para el estudio del impacto del cambio de TAC a CsA en el metabolismo de la glucosa y en la biolog&#237;a de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;&#46; La segunda limitaci&#243;n hace referencia a la aplicaci&#243;n de criterios humanos como prediabetes y diabetes en un modelo animal&#46; Sin embargo&#44; esto es un est&#225;ndar en investigaci&#243;n b&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26-29</span></a>&#44; y hasta donde sabemos no hay un consenso claro para estas definiciones en roedores&#46; Otra limitaci&#243;n est&#225; relacionada con el hecho de la duraci&#243;n del cambio&#59; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de cambio a CsA podr&#237;an ser pocos&#44; pero con ellos los niveles de glucosa en ayunas a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 mostraron mejoras significativas&#46; Adem&#225;s&#44; nuestros resultados muestran que se trata de tiempo suficiente para diluir el efecto t&#243;xico del TAC y&#44; por tanto&#44; descartar la posibilidad de un efecto acumulativo de ambos f&#225;rmacos en la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;&#46; El efecto que pueda tener en la homeostasis de la glucosa una exposici&#243;n m&#225;s larga a CsA debe ser establecido en el futuro&#46; En el presente estudio utilizamos niveles relativamente elevados de CsA&#44; lo que pudo haber incrementado el riesgo de diabetes en animales que recibieron esta medicaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; el uso de niveles m&#225;s bajos solo podr&#237;a haber incrementado las diferencias con el grupo de TAC&#46; Por &#250;ltimo&#44; en este modelo animal la diabetes ha sido establecida tras un corto periodo de exposici&#243;n al f&#225;rmaco y el experimento no fue dise&#241;ado para evaluar la reversibilidad de la diabetes tras un largo periodo&#44; lo cual debe ser investigado&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; podemos concluir que en la diabetes inducida por TAC el cambio a ciclosporina mejora la homeostasis de la glucosa&#44; lo cual est&#225; relacionado con un incremento en la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; y posiblemente con un incremento en la expresi&#243;n del gen de la insulina&#46; La evaluaci&#243;n ad hoc de este efecto en pacientes con DMPT debe ser estudiada&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Financiaci&#243;n</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores quieren agradecer al proyecto IMBRAIN &#40;FP7-RE6-POT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN&#41;&#44; fundado bajo el 7&#46;&#176; Frameworks Programme&#46; Agradecen al Instituto de Salud Carlos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III &#40;Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria&#58; FIS&#41; por las siguientes financiaciones&#58; PI 07&#47;0732&#44; REDINREN RD&#47;0021&#47;0008 y PI10&#47;02428&#46; Tambi&#233;n agradecemos los fondos del IRSIN &#40;Instituto Reina Sof&#237;a de Investigaci&#243;n&#41; y Fondos FEDER&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno de los autores presenta conflicto de intereses en lo referente al presente trabajo&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:11 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres590886"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "abst0005"
              "titulo" => "Antecedentes"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "abst0010"
              "titulo" => "M&#233;todos"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "abst0015"
              "titulo" => "Resultados"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "abst0020"
              "titulo" => "Conclusi&#243;n"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec606471"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres590887"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "abst0025"
              "titulo" => "Background"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "abst0030"
              "titulo" => "Methods"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "abst0035"
              "titulo" => "Results"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "abst0040"
              "titulo" => "Conclusion"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec606470"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introduction"
        ]
        5 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Material y m&#233;todos"
          "secciones" => array:7 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "Animales"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0020"
              "titulo" => "Dise&#241;o experimental"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "Definiciones"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "An&#225;lisis morfom&#233;tricos e inmunohistoqu&#237;micos"
            ]
            4 => array:2 [
              "identificador" => "sec0035"
              "titulo" => "Extracci&#243;n del &#225;cido ribonucleico"
            ]
            5 => array:2 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "Reacci&#243;n en cadena de la polimerasa en tiempo real"
            ]
            6 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "An&#225;lisis estad&#237;sticos"
            ]
          ]
        ]
        6 => array:3 [
          "identificador" => "sec0050"
          "titulo" => "Resultados"
          "secciones" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Homeostasis de la glucosa tras 11 d&#237;as con tacrolimus"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0060"
              "titulo" => "Homeostasis de la glucosa tras el cambio de tacrolimus a ciclosporina"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0065"
              "titulo" => "Proliferaci&#243;n de la c&#233;lula beta pancre&#225;tica&#44; apoptosis y expresi&#243;n g&#233;nica de la insulina tras 11 d&#237;as con tacrolimus y tras el cambio a ciclosporina"
            ]
          ]
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0070"
          "titulo" => "Discusi&#243;n"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0075"
          "titulo" => "Financiaci&#243;n"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0080"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        10 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2014-08-28"
    "fechaAceptado" => "2015-02-18"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec606471"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Diabetes postrasplante"
            1 => "Tacrolimus"
            2 => "Ciclosporina-A"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec606470"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Post-transplant diabetes mellitus"
            1 => "Tacrolimus"
            2 => "Cyclosporin A"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:3 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Antecedentes</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El cambio a ciclosporina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A podr&#237;a revertir la diabetes inducida por tacrolimus&#46; Sin embargo&#44; los mecanismos de esta reversibilidad se desconocen&#46;</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">M&#233;todos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Usamos como modelo de diabetes inducida por tacrolimus las ratas Zucker obesas&#46; Un grupo de 44 ratas Zucker obesas fue tratado con tacrolimus durante 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; hasta que desarrollaron diabetes&#59; posteriormente&#44; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22 fueron sacrificadas a d&#237;a 12 como grupo referencia &#40;tacrolimus-d12&#41;&#44; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en otras 22 el tacrolimus fue reemplazado por ciclosporina &#40;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;tacrolimus-ciclosporina&#41;&#46; Veintid&#243;s ratas Zucker obesas recibieron veh&#237;culo durante 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;grupo control&#41;&#46; A todos los animales se les realiz&#243; una sobrecarga intraperitoneal de glucosa al final del experimento&#46;</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se analiz&#243; la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;&#44; la apoptosis y la expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span>&#46; En el grupo tacrolimus-ciclosporina&#44; los niveles de glucemia mejoraron significativamente en cada punto del test intraperitoneal de glucosa comparados con el grupo tacrolimus-d12&#46; La diabetes se redujo del 100&#37; en los tacrolimus-d12 hasta el 50&#37; en tacrolimus-ciclosporina&#46; La proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas &#946; en tacrolimus-ciclosporina se increment&#243; en comparaci&#243;n con tacrolimus-d12&#44; pero fue menor que en los tratados con veh&#237;culo&#46; La expresi&#243;n g&#233;nica de <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> en tacrolimus-ciclosporina fue comparable a los tratados con el veh&#237;culo&#46;</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusi&#243;n</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El cambio temprano de tacrolimus por ciclosporina en la diabetes inducida por tacrolimus incrementa la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; y revierte la diabetes en un 50&#37; de los casos&#46;</p></span>"
        "secciones" => array:4 [
          0 => array:2 [
            "identificador" => "abst0005"
            "titulo" => "Antecedentes"
          ]
          1 => array:2 [
            "identificador" => "abst0010"
            "titulo" => "M&#233;todos"
          ]
          2 => array:2 [
            "identificador" => "abst0015"
            "titulo" => "Resultados"
          ]
          3 => array:2 [
            "identificador" => "abst0020"
            "titulo" => "Conclusi&#243;n"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:3 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Background</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Switching to cyclosporin<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A may result in a reversion of tacrolimus-induced diabetes mellitus&#46; However&#44; mechanisms underlying such a reversion are still unknown&#46;</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Obese Zucker rats were used as a model for tacrolimus-induced diabetes mellitus&#46; A cohort of 44 obese Zucker rats received tacrolimus for 11 days &#40;0&#46;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;day&#41; until diabetes development&#59; then&#58; &#40;a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22 rats were euthanized at day 12 and were used as a reference group &#40;tacrolimus-day 12&#41;&#44; and &#40;b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22 rats on tacrolimus were shifted to cyclosporin &#40;2&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;day&#41; for 5 days &#40;tacrolimus-cyclosporin&#41;&#46; An additional cohort of 22 obese Zucker rats received the vehicle for 17 days and were used as a control group&#46; All animals underwent an intraperitoneal glucose tolerance test at the end of the study&#46;</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#946;-cell proliferation&#44; apoptosis and <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> gene expression were evaluated&#46; Compared to rats in tacrolimus-day 12 group&#44; those in tacrolimus-cyclosporin group showed a significant improvement in blood glucose levels in all assessment points in intraperitoneal glucose tolerance test&#46; Diabetes decreased from 100&#37; in tacrolimus-day 12 group to 50&#37; in tacrolimus-cyclosporin group&#46; Compared to tacrolimus-day 12 group&#44; rats in tacrolimus-cyclosporin group showed an increased &#946;-cell proliferation&#44; but such an increase was lower than in rats receiving the vehicle&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> gene expressions in rats receiving tacrolimus-cyclosporin and rats receiving the vehicle were comparable&#46;</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusion</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">An early switch from tacrolimus to cyclosporin in tacrolimus-induced diabetes mellitus resulted in an increased &#946;-cell proliferation and reversion of diabetes in 50&#37; of cases&#46;</p></span>"
        "secciones" => array:4 [
          0 => array:2 [
            "identificador" => "abst0025"
            "titulo" => "Background"
          ]
          1 => array:2 [
            "identificador" => "abst0030"
            "titulo" => "Methods"
          ]
          2 => array:2 [
            "identificador" => "abst0035"
            "titulo" => "Results"
          ]
          3 => array:2 [
            "identificador" => "abst0040"
            "titulo" => "Conclusion"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "NotaPie" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "etiqueta" => "1"
        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Autor&#237;a compartida&#46;</p>"
        "identificador" => "fn1"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:6 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 530
            "Ancho" => 1649
            "Tamanyo" => 41020
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema temporal del experimento&#46;</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los animales fueron tratados con tacrolimus &#40;0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;dia&#41; durante 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as y aleatoriamente asignados a uno de los siguientes grupos&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TAC-d12 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#41;&#44; sacrificados a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44; o b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TAC-CsA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#41;&#44; tacrolimus fue reemplazado por CsA &#40;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#46; El control no tratado &#40;PBS&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#41; recibi&#243; PBS por 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as y sacrificado en el d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44; o recibieron PBS por 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;PBS&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 1792
            "Ancho" => 2500
            "Tamanyo" => 223530
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Porcentaje de ratas Zucker obesas con diabetes&#44; prediabetes o sin alteraciones en el metabolismo de la glucosa de acuerdo con las glucemias en ayunas &#40;izquierda&#41; o con un test de tolerancia intraperitoneal a la glucosa &#40;TTIPG&#41; &#40;derecha&#41; a los 12 y 17 d&#237;as&#46;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 1983
            "Ancho" => 2976
            "Tamanyo" => 211372
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evoluci&#243;n de la glucemia y los niveles de insulina de la RZO&#46;</p> <p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glucemia en ayunas para PBS &#40;l&#237;nea gris&#41; y TAC &#40;l&#237;nea negra&#41;&#46; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Niveles de glucemia y c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>niveles de insulina en el TTIPG a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#46; La l&#237;nea gris corresponde a PBS y la negra a TAC-CsA&#46; L&#237;nea negra discontinua&#44; TAC-d12&#46; d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Niveles de inulina durante la TTIPG a d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 en los animales del grupo TAC-CsA con reversi&#243;n de la diabetes &#40;l&#237;nea gris&#41; o con diabetes persistente &#40;l&#237;nea discontinua&#41;&#46;</p> <p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span> TAC-CsA vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#46;</p> <p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a&#58; todas las comparaciones p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#46;</p> <p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">b&#58; TAC-CsA o TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#59; TAC-CsA vs TAC-d12 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#46;</p> <p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">c&#58; TAC-CsA y TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#59; TAC-CsA vs TAC-d12 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#46;</p> <p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">d&#58; TAC-CsA vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;012&#59; TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#59; TAC-d12 vs TAC-CsA p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#46;</p> <p id="spar0095" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">e&#58; TAC-CsA o TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#59; TAC-d12 vs TAC-CsA p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;031&#46;</p> <p id="spar0100" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">f&#58; TAC-CsA vs PBS y vs TAC-CsA p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#44; TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;033&#46;</p> <p id="spar0105" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">g&#58; TAC-CsA vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;042&#59; TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#59; TAC-d12 vs TAC-CsA p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;011&#46;</p> <p id="spar0110" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">h&#58; TAC-CsA y TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#59; TAC-d12 vs TAC-CsA p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#46;</p> <p id="spar0115" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">i-l&#58; TAC-CsA-reversi&#243;n de diabetes vs TAC-CsA-persistencia de diabetes i&#44; j y k&#58; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#59; l&#58; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#46;</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "fig0020"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr4.jpeg"
            "Alto" => 2259
            "Ancho" => 2543
            "Tamanyo" => 630180
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0120" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Proliferaci&#243;n &#40;a&#41; &#40;b&#41; y apoptosis &#40;c&#41; de las c&#233;lulas &#946;&#46; Se representa la media &#177; DE&#46; Las flechas &#40;b&#41; muestran los n&#250;cleos BrdU positivos para cada uno de los tratamientos&#46;</p> <p id="spar0195" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a&#58; TAC-d12 vs PBS p &#61; 0&#44;009&#46;</p> <p id="spar0200" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">b&#58; TAC-CsA vs PBS p &#61; 0&#44;001 y vs TAC-d12 p &#61; 0&#44;003&#46;</p> <p id="spar0205" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">c&#58; TAC-d12 vs PBS p &#61; 0&#44;172&#46;</p> <p id="spar0945" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">d&#58; TAC-CsA vs PBS p &#61; 0&#44;311 y vs TAC-d12 p &#61; 0&#44;824&#46;</p>"
        ]
      ]
      4 => array:7 [
        "identificador" => "fig0025"
        "etiqueta" => "Figura 5"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr5.jpeg"
            "Alto" => 901
            "Ancho" => 2992
            "Tamanyo" => 113272
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0150" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Morfometr&#237;a de los islotes de RZO tratadas con PBS o TAC durante 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;TAC-d12&#41; o TAC durante 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as con cambio a CsA &#40;TAC-CsA&#41; durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 por tratamiento&#41;&#46; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;rea de islotes ajustada por el &#225;rea total de p&#225;ncreas&#46; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#250;mero de islotes ajustado por mil&#237;metros cuadrados de p&#225;ncreas&#46; Se representa la media &#177; DE&#46;</p> <p id="spar0155" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a&#58; TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;011&#46;</p> <p id="spar0160" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">b&#58; TAC-CsA vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;016 y vs TAC-d12 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;197&#46;</p> <p id="spar0165" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">c&#58; TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;523&#46;</p> <p id="spar0170" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">d&#58; TAC-CsA vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;078 y vs TAC-d12 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;892&#46;</p>"
        ]
      ]
      5 => array:7 [
        "identificador" => "fig0030"
        "etiqueta" => "Figura 6"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr6.jpeg"
            "Alto" => 1008
            "Ancho" => 1511
            "Tamanyo" => 51775
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0175" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">Ins2</span> en RZO con PBS o TAC durante 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;TAC-d12&#41; o TAC durante 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as con cambio a CsA &#40;TAC-CsA&#41; durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 por tratamiento&#41;&#46;</p> <p id="spar0180" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se representa la media &#177; DE&#46;</p> <p id="spar0185" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a&#58; TAC-d12 vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#46;</p> <p id="spar0190" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">b&#58; TAC-CsA vs PBS p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;755 y vs TAC-d12 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:29 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0150"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Immunosuppression&#58; Evolution in practice and trends&#44; 1993-2003"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; Shapiro"
                            1 => "J&#46;B&#46; Young"
                            2 => "E&#46;L&#46; Milford"
                            3 => "J&#46;F&#46; Trotter"
                            4 => "R&#46;T&#46; Bustami"
                            5 => "A&#46;B&#46; Leichtman"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1600-6135.2005.00833.x"
                      "Revista" => array:8 [
                        "tituloSerie" => "Am J Transplant&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "5"
                        "numero" => "4 Pt 2"
                        "paginaInicial" => "874"
                        "paginaFinal" => "886"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15760415"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0002939412002437"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00029394"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0155"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "H&#46; Ekberg"
                            1 => "H&#46; Tedesco-Silva"
                            2 => "A&#46; Demirbas"
                            3 => "S&#46; V&#237;tko"
                            4 => "B&#46; Nashan"
                            5 => "A&#46; G&#252;rkan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "2562"
                        "paginaFinal" => "2575"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0160"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New-onset diabetes after kidney transplantation-changes and challenges"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "C&#46; Yates"
                            1 => "S&#46; Fourlanos"
                            2 => "J&#46; Hjelmes&#230;th"
                            3 => "P&#46; Colman"
                            4 => "S&#46; Cohney"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1600-6143.2011.03855.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Transplant&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "820"
                        "paginaFinal" => "828"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22123607"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0165"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Unmasking glucose metabolism alterations in stable renal transplant recipients&#58; A multicenter study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46; Delgado"
                            1 => "J&#46;M&#46; Diaz"
                            2 => "I&#46; Silva"
                            3 => "J&#46;M&#46; Osorio"
                            4 => "A&#46; Osuna"
                            5 => "B&#46; Bay&#233;s"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2215/CJN.04921107"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin J Am Soc Nephrol&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "808"
                        "paginaFinal" => "813"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18322043"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0170"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Prediabetes in patients receiving tacrolimus in the first year after kidney transplantation&#58; A prospective and multicenter study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46; Porrini"
                            1 => "J&#46;M&#46; Moreno"
                            2 => "A&#46; Osuna"
                            3 => "R&#46; Benitez"
                            4 => "I&#46; Lampreabe"
                            5 => "J&#46;M&#46; Diaz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/TP.0b013e31816b16bd"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Transplantation&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "85"
                        "paginaInicial" => "1133"
                        "paginaFinal" => "1138"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18431233"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0175"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Reduced incidence of new-onset post-transplantation diabetes mellitus during the last decade"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46;G&#46; Valderhaug"
                            1 => "J&#46; Hjelmes&#230;th"
                            2 => "H&#46; Rollag"
                            3 => "T&#46; Leivestad"
                            4 => "J&#46; R&#248;islien"
                            5 => "T&#46; Jenssen"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/01.tp.0000287191.45032.38"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Transplantation&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "84"
                        "paginaInicial" => "1125"
                        "paginaFinal" => "1130"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17998867"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0180"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The association of early post-transplant glucose levels with long-term mortality"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46;G&#46; Valderhaug"
                            1 => "J&#46; Hjelmes&#230;th"
                            2 => "A&#46; Hartmann"
                            3 => "J&#46; R&#248;islien"
                            4 => "H&#46;A&#46; Bergrem"
                            5 => "T&#46; Leivestad"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00125-011-2105-9"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Diabetologia&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "1341"
                        "paginaFinal" => "1349"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21409415"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0185"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Incidence and cost of new onset diabetes mellitus among U&#46;S&#46; wait-listed and transplanted renal allograft recipients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46;S&#46; Woodward"
                            1 => "M&#46;A&#46; Schnitzler"
                            2 => "J&#46; Baty"
                            3 => "J&#46;A&#46; Lowell"
                            4 => "L&#46; Lopez-Rocafort"
                            5 => "S&#46; Haider"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Am J Transplant&#46;"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "590"
                        "paginaFinal" => "598"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12752315"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642008008762"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0190"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "International Expert Panel&#46; New-onset diabetes after transplantation&#58; 2003 International consensus guidelines&#46; Proceedings of an international expert panel meeting"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Davidson"
                            1 => "A&#46; Wilkinson"
                            2 => "J&#46; Dantal"
                            3 => "F&#46; Dotta"
                            4 => "H&#46; Haller"
                            5 => "D&#46; Hern&#225;ndez"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Transplantation&#46;"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "27"
                        "numero" => "75"
                        "paginaInicial" => "SS3"
                        "paginaFinal" => "SS24"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0195"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Conversion from tacrolimus to cyclosporine A for new-onset diabetes after transplantation&#58; A single-centre experience in renal transplanted patients and review of the literature"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46; Ghisdal"
                            1 => "N&#46;B&#46; Bouchta"
                            2 => "N&#46; Broeders"
                            3 => "L&#46; Crenier"
                            4 => "A&#46;D&#46; Hoang"
                            5 => "D&#46; Abramowicz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Transplant Int&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "146"
                        "paginaFinal" => "151"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0200"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The higher diabetogenic risk of tacrolimus depends on pre-existing insulin resistance&#46; A study in obese and lean Zucker rats"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;E&#46; Rodriguez-Rodriguez"
                            1 => "J&#46; Tri&#241;anes"
                            2 => "S&#46; Velazquez-Garcia"
                            3 => "E&#46; Porrini"
                            4 => "M&#46;J&#46; Vega Prieto"
                            5 => "M&#46;L&#46; Diez Fuentes"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/ajt.12236"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Transplant&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1665"
                        "paginaFinal" => "1675"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23651473"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0205"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Fatty&#44; a new mutation in the rat"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "L&#46;M&#46; Zucker"
                            1 => "T&#46;F&#46; Zucker"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Hered&#46;"
                        "fecha" => "1961"
                        "volumen" => "52"
                        "paginaInicial" => "275"
                        "paginaFinal" => "278"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0210"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;S&#46; Phillips"
                            1 => "Q&#46; Liu"
                            2 => "H&#46;A&#46; Mammond"
                            3 => "V&#46; Dugan"
                            4 => "P&#46;J&#46; Hey"
                            5 => "C&#46;J&#46; Caskey"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0596-18"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Genet&#46;"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "18"
                        "paginaFinal" => "19"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8673096"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Abnormal oral glucose tolerance test in genetically obese &#40;fa&#47;fa&#41; rats"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "E&#46; Ionescu"
                            1 => "J&#46;F&#46; Sauter"
                            2 => "B&#46; Jeanrenaud"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Physiol Endoc M&#46;"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "248"
                        "paginaInicial" => "E500"
                        "paginaFinal" => "E506"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642011001722"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Insulin resistance and pancreatic insulin release in the genetically obese Zucker rat"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "J&#46; Stern"
                            1 => "P&#46;R&#46; Johnson"
                            2 => "M&#46;R&#46; Greenwood"
                            3 => "L&#46;M&#46; Zucker"
                            4 => "J&#46; Hirsch"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Soc Exp Biol Med&#46;"
                        "fecha" => "1972"
                        "volumen" => "139"
                        "paginaInicial" => "66"
                        "paginaFinal" => "69"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4550216"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Dynamics of insulin hypersecretion by obese Zucker rats"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "D&#46; Curry"
                            1 => "J&#46; Stern"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Metabolism&#46;"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "34"
                        "paginaInicial" => "791"
                        "paginaFinal" => "796"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3897767"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hepatocyte growth factor overexpression in the islet of transgenic mice increases beta cell proliferation&#44; enhances islet mass&#44; and induces mild hypoglycemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Garcia-Oca&#241;a"
                            1 => "K&#46;K&#46; Takane"
                            2 => "M&#46;A&#46; Syed"
                            3 => "W&#46;M&#46; Philbrick"
                            4 => "VasavadaRC"
                            5 => "A&#46;F&#46; Stewart"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem&#46;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "275"
                        "paginaInicial" => "1226"
                        "paginaFinal" => "1232"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10625667"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0235"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Single-step method of RNA isolation by acid guanidium thiocyanate-phenol-chloroform extraction"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "P&#46; Chomczynski"
                            1 => "N&#46; Sacchi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1006/abio.1987.9999"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Anal Biochem&#46;"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "162"
                        "paginaInicial" => "156"
                        "paginaFinal" => "159"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2440339"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0240"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "qBASE relative quantification framework and software for management and automated analysis of real-time quantitative PCR data"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "J&#46; Hellemans"
                            1 => "G&#46; Mortier"
                            2 => "A&#46; de Paepe"
                            3 => "F&#46; Speleman"
                            4 => "J&#46; Vandesompele"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/gb-2007-8-2-r19"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Genome Biol&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "R19"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17291332"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Standarization of real time PCR gene expression data from independent biological replicates"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "E&#46; Willems"
                            1 => "L&#46; Leyns"
                            2 => "J&#46; Vandesompele"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Anal Biochem&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "2379"
                        "paginaInicial" => "127"
                        "paginaFinal" => "129"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642013000602"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Beta cell dysfunction and insulin resistance"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "M&#46; Cerf"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3389/fendo.2013.00037"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Frontiers in Endocrinology&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "37"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23542897"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Conversion of mature human<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;-cells into glucagon-producing &#945;-cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "H&#46;S&#46; Spijker"
                            1 => "R&#46;B&#46; Ravelli"
                            2 => "A&#46;M&#46; Mommaas-Kienhuis"
                            3 => "A&#46;A&#46; Van Apeldoorn"
                            4 => "M&#46;A&#46; Engelse"
                            5 => "A&#46; Zaldumbide"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Diabetes&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "2471"
                        "paginaFinal" => "2480"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642012000656"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Modes of action of FK506&#44; cyclosporin A and rapamycin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "R&#46; Morris"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Transplant Proc&#46;"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "1272"
                        "paginaFinal" => "1275"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S000293940700863X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00029394"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Calcineurin inhibition and new-onset diabetes mellitus after transplantation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "H&#46;A&#46; Chakkera"
                            1 => "L&#46;J&#46; Mandarino"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Transplantation&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "647"
                        "paginaFinal" => "652"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Calcineurin&#47;NFAT signalling in the beta cell&#58; From diabetes to new therapeutics"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "J&#46;J&#46; Heit"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Bioessays&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "1011"
                        "paginaFinal" => "1021"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0039625708001306"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00396257"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Calcineurin signaling regulates human islet survival"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;A&#46; Soleimanpour"
                            1 => "M&#46;F&#46; Crutchlow"
                            2 => "A&#46;M&#46; Ferrari"
                            3 => "J&#46;C&#46; Raum"
                            4 => "D&#46;N&#46; Groff"
                            5 => "M&#46;M&#46; Rankin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "JBC&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "285"
                        "paginaInicial" => "40050"
                        "paginaFinal" => "40059"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Excessive food intake&#44; obesity and inflammation process in Zucker fa&#47;fa rat pancreatic islets"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Chentouf"
                            1 => "G&#46; Dubois"
                            2 => "C&#46; Jahannaut"
                            3 => "F&#46; Castex"
                            4 => "A&#46;D&#46; Lajoix"
                            5 => "R&#46; Gross"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pone.0022954"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "PLoS ONE&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "e22954"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21826222"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642012000334"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Exercise enhancement of hepatic insulin-sensitizing substance-mediated glucose uptake in diet induced prediabetic rats"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "K&#46;K&#46; Chowdhury"
                            1 => "D&#46;J&#46; Legare"
                            2 => "W&#46;W&#46; Lautt"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1017/S0007114512002267"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Nutr&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "109"
                        "paginaInicial" => "844"
                        "paginaFinal" => "852"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23021417"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0290"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Follow-up of GK rats during prediabetes highlights increased insulin action and fat deposition despite low insulin secretion"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Movassat"
                            1 => "D&#46; Bailb&#233;"
                            2 => "C&#46; Lubrano-Berthelier"
                            3 => "F&#46; Picarel-Blanchot"
                            4 => "E&#46; Bertin"
                            5 => "J&#46; Mourot"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1152/ajpendo.00501.2007"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Physiol Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "294"
                        "paginaInicial" => "E168"
                        "paginaFinal" => "E175"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17986628"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02116995/0000003500000003/v3_201512200017/S0211699515000120/v3_201512200017/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "42448"
    "tipo" => "SECCION"
    "en" => array:2 [
      "titulo" => "Originales"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/0000003500000003/v3_201512200017/S0211699515000120/v3_201512200017/es/main.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0211699515000120?idApp=UINPBA000064"
]

Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nefro.2015.05.007

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	31	7	38
2024 Octubre	120	32	152
2024 Septiembre	82	40	122
2024 Agosto	117	92	209
2024 Julio	91	39	130
2024 Junio	103	48	151
2024 Mayo	103	44	147
2024 Abril	146	38	184
2024 Marzo	103	32	135
2024 Febrero	92	37	129
2024 Enero	70	15	85
2023 Diciembre	79	27	106
2023 Noviembre	101	31	132
2023 Octubre	115	37	152
2023 Septiembre	92	25	117
2023 Agosto	52	30	82
2023 Julio	76	23	99
2023 Junio	66	25	91
2023 Mayo	116	35	151
2023 Abril	69	19	88
2023 Marzo	86	24	110
2023 Febrero	63	21	84
2023 Enero	54	24	78
2022 Diciembre	63	31	94
2022 Noviembre	110	33	143
2022 Octubre	92	43	135
2022 Septiembre	71	34	105
2022 Agosto	57	50	107
2022 Julio	41	58	99
2022 Junio	65	42	107
2022 Mayo	78	48	126
2022 Abril	144	51	195
2022 Marzo	154	56	210
2022 Febrero	158	45	203
2022 Enero	123	40	163
2021 Diciembre	70	37	107
2021 Noviembre	139	36	175
2021 Octubre	137	45	182
2021 Septiembre	122	50	172
2021 Agosto	100	51	151
2021 Julio	35	30	65
2021 Junio	78	21	99
2021 Mayo	187	40	227
2021 Abril	394	56	450
2021 Marzo	246	25	271
2021 Febrero	143	16	159
2021 Enero	119	17	136
2020 Diciembre	74	18	92
2020 Noviembre	89	18	107
2020 Octubre	71	12	83
2020 Septiembre	84	26	110
2020 Agosto	88	21	109
2020 Julio	91	23	114
2020 Junio	133	19	152
2020 Mayo	233	10	243
2020 Abril	286	25	311
2020 Marzo	249	17	266
2020 Febrero	221	31	252
2020 Enero	176	31	207
2019 Diciembre	135	29	164
2019 Noviembre	251	28	279
2019 Octubre	211	26	237
2019 Septiembre	344	40	384
2019 Agosto	259	32	291
2019 Julio	211	37	248
2019 Junio	145	34	179
2019 Mayo	121	30	151
2019 Abril	171	37	208
2019 Marzo	86	32	118
2019 Febrero	59	22	81
2019 Enero	30	28	58
2018 Diciembre	192	33	225
2018 Noviembre	469	29	498
2018 Octubre	377	31	408
2018 Septiembre	158	10	168
2018 Agosto	56	14	70
2018 Julio	56	9	65
2018 Junio	49	9	58
2018 Mayo	62	9	71
2018 Abril	52	9	61
2018 Marzo	37	7	44
2018 Febrero	47	12	59
2018 Enero	49	11	60
2017 Diciembre	37	7	44
2017 Noviembre	66	14	80
2017 Octubre	64	10	74
2017 Septiembre	47	10	57
2017 Agosto	48	10	58
2017 Julio	45	11	56
2017 Junio	66	22	88
2017 Mayo	66	13	79
2017 Abril	41	15	56
2017 Marzo	33	14	47
2017 Febrero	86	31	117
2017 Enero	40	15	55
2016 Diciembre	92	10	102
2016 Noviembre	118	29	147
2016 Octubre	207	21	228
2016 Septiembre	306	11	317
2016 Agosto	263	9	272
2016 Julio	228	13	241
2016 Junio	168	0	168
2016 Mayo	176	0	176
2016 Abril	160	0	160
2016 Marzo	136	0	136
2016 Febrero	158	0	158
2016 Enero	128	0	128
2015 Diciembre	134	0	134
2015 Noviembre	175	0	175
2015 Octubre	221	0	221
2015 Septiembre	183	0	183
2015 Agosto	254	0	254
2015 Julio	51	0	51

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter