NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Número 3. 2003 Ensayos clínicos en trasplante renal: muchos y pocos. Un análisis de la evidencia D. Hernández 1 y F. García López 2 1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Canarias. Tenerife. 2Unidad de Epidemiologia Clínica. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. INTRODUCCIÓN Conceptualmente, la medicina basada en la evidencia (MBE) es una herramienta útil que nos permite el uso de las mejores aportaciones científicas en aras de obtener los mejores resultados en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades, entendiendo por aportaciones científicas las que resultan de los estudios contrastados y relevantes 1, 2. Sin olvidar la maestría clínica individual, la MBE nos permitiría optimizar la práctica clínica mediante la aplicación de argumentos científicos consolidados. A partir de la calidad científica de los trabajos, se han establecido escalas de jerarquía de los mismos que están lideradas por los meta-análisis y los grandes ensayos clínicos controlados (tabla I). Con esta referencia, se han elaborado Guías de Práctica Clínica que contemplan niveles decrecientes de evidencia en función de la relevancia científica de dichos trabajos (tabla II). De una manera simple, un nivel de evidencia A, B o C tendrían como sustrato un meta-análisis (en su defecto un ensayo clínico aleatorizado), un ensayo no controlado o un estudio observacional, respectivamente. El trasplante renal no podía ser una excepción. En pocas áreas de la medicina se hace tan nece- Tabla I. Niveles jerárquicos de calidad de la evidencia científica (en orden decreciente) 1. Meta-análisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados. 2. Ensayos clínicos controlados y aleatorizados de muestras grandes. 3. Ensayos clínicos controlados y aleatorizados de muestras pequeñas. 4. Ensayos prospectivos controlados no aleatorizados. 5. Estudios de cohortes. 6. Estudios de casos y controles. 7. Series clínicas no controladas. 8. Estudios de vigilancia epidemiológica (registros y bases de datos). 9. Estudios descriptivos. 10. Casos clínicos. saria la aplicación de la mejor evidencia científica como en el trasplante renal. Es muy posible que la ausencia de consenso y la gran variabilidad en el manejo clínico de estos pacientes se deba a un desequilibrio entre un abundante nivel de evidencia en algunas áreas como el rechazo agudo, frente a otros campos como la nefropatía crónica del injerto (NCI) o la propia enfermedad cardiovascular Tabla II. Guías de Práctica Clínica en función de la calidad científica de los trabajos Nivel A B C Evidencia Existe adecuada evidencia para recomendar Existe cierta evidencia para recomendar Existe insuficiente evidencia para recomendar. La decisión a adoptar debe seguir otros criterios Tipo de estudio Meta-análisis, Ensayo controlado aleatorizado (uno con muestra grande o varios de muestras pequeñas) Ensayo controlado no aleatorizado Estudio observacional Correspondencia: Dr. Domingo Hernández Servicio de Nefrología Hospital Universitario de Canarias Ofra, s/n. 38200 La Laguna Santa Cruz de Tenerife E-mail: dhmarrero@hotmail.com 211 D. HERNÁNDEZ y F. GARCÍA LÓPEZ (ECV), que obviamente carecen de ese respaldo científico. Como consecuencia de los problemas clínicos que han surgido en el trasplante renal en las últimas décadas más el advenimiento de los nuevos inmunosupresores, algunas de las preguntas, aún sin respuesta, en esta área de la Medicina son: 1) ¿Debemos optimizar la inmunosupresión a corto y medio plazo?; 2) ¿Podemos evitar las complicaciones a largo plazo en esta población?, y 3) ¿Identificamos y evaluamos de una manera exquisita el perfil de riesgo clínico pre-trasplante? Por ello, en nuestra opinión los pilares básicos sobre los que debe decansar el manejo moderno del trasplante renal en los años venideros y que deben estar apoyados con un nivel de evidencia adecuado son: 1) análisis y optimización de la inmunosupresión inicial; 2) individualización de la inmunosupresión de mantenimiento; 3) manejo de la NCI, especialmente de los factores no inmunológicos; 4) prevención y tratamiento de la ECV; y 5) adecuada evaluación e identificación de los potenciales factores de riesgo pre-trasplante. Analicemos, por tanto, qué estudios aportan la evidencia científica necesaria para aspirar contestar estas cuestiones. ANÁLISIS Y OPTIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN INICIAL Desde 1983 hasta mediados de la década de los años 90, la ciclosporina A (CsA) ha constituido el principal agente inmunosupresor en el trasplante renal. Existe un abundante cuerpo de evidencia (nivel A) para asegurar que la combinación de este fármaco con esteroides superó, en cuanto a eficacia, a la terapia convencional de prednisona más azatioprina, disminuyendo en 15-20% la tasa de rechazos agudos 3. Adicionalmente, el empleo de la CsA ha mejorado la supervivencia del injerto a largo plazo con respecto a etapas previas, principalmente en aquellos pacientes que recibieron durante el primer año post-trasplante dosis entre 3-6 mg/kg/día 4. Algunos años más tarde (1995) y tras la incorporación en la clínica de la microemulsión de CsA, dos estudios controlados bien diseñados demostraron que esta formulación ofrecía una significativa menor tasa de rechazos agudos (47vs 34%) que la presentación convencional (nivel de evidencia A). En ambos trabajos, sin embargo, no se pudo demostrar una mayor supervivencia del injerto ante la ausencia de la potencia estadística suficiente para detectar tales diferencias 5, 6. Desde la introducción del micofenolato mofetil (1996) pronto se planificaron los ensayos clínicos 212 controlados para confirmar su eficacia. Y en efecto, tanto los estudios europeo, americano y tricontinental demostraron una reducción significativa de la tasa de rechazos agudos frente al grupo control (17-31% versus 35-47%), lo que le confiere un nivel máximo de evidencia 7-9. Con todo, no se objetivó un incremento en la supervivencia del injerto a medio plazo debido, principalmente, a la falta de potencia estadística en dichos trabajos. En cualquier caso, con el uso de este fármaco comienza a vislumbrarse una menor incidencia de NCI 10, 11 que tendrá que ser confirmada en futuros estudios controlados. Aunque el tacrolimus se empleó previamente en el trasplante hepático, no es hasta 1997 cuando se utiliza en trasplante renal. Como era de esperar, rápidamente se compara su eficacia frente a la CsA. Un meta-análisis de Knoll y Bell 12, así como dos estudios posteriores demostraron con claridad su superioridad frente a la CsA en cuanto a la disminución de la tasa de rechazos agudos (45 versus 25-30%) (nivel de evidencia A) 13, 14. Concretamente, el estudio colaborativo europeo demostró que los pacientes que recibieron tacrolimus presentaron una menor tasa de rechazos agudos, así como una menor severidad de los mismos. Por su parte, en el estudio multicéntrico americano se demuestra elegantemente no sólo una menor tasa de rechazos agudos, sino una mayor supervivencia del injerto a medio plazo frente a CsA (5 años; 64 vs 54%; P = 0,014). No obstante, algunos aspectos metodológicos como considerar el cambio de fármaco por rechazo como una pérdida del injerto, pudieran cuestionar estos resultados. El bloqueo específico del receptor de IL-2 mediante anticuerpos monoclonales (Basiliximab o Daclizumab) ha permitido una inmunosupresión más selectiva sin menoscabo de su capacidad antirechazo. Tanto los estudios controlados con Basiliximab o con Daclizumab han mostrado una reducción significativa en la tasa de rechazos agudos durante el primer año posttrasplante (28-33% versus 47-48%), si bien no se ha comprobado una mayor supervivencia de los injertos a más largo plazo 15-18. Si a esto le añadimos sus escasos efectos secundarios, su empleo alcanza un nivel de evidencia A que les permiten ser fármacos de primera línea en el trasplante renal. La inducción con anticuerpos policlonales antilinfocíticos ha permitido también observar buenos resultados pero con un enfoque algo diferente. Independientemente de su origen (equino o de conejo), estos fármacos disminuyen de forma significativa la tasa de rechazos agudos. En este sentido dos meta-análisis del mismo grupo 19, 20 demuestran que, además de una menor tasa de disfunciones inmunológicas, ofrecen un menor riesgo de pérdida de los injertos en los primeros 24 meses (OR: 0,62; IC ENSAYOS CLÍNICOS EN EL TRASPLANTE RENAL 95%: 0,43-0,90; P = 0,012). Sin embargo, el análisis pormenorizado de los mismos no demostró un claro beneficio sobre la supervivencia de los injertos más allá de los dos años (OR: 1,13; IC 95%: 0,72-1,78). Estas observaciones junto a sus frecuentes efectos secundarios le confieren un fuerte nivel de evidencia, pero no lo bastante fuerte para considerarlos incuestionables 21. Finalmente el sirolimus es un macrólido que, tras su unión con la inmunofilina FKBP12, bloquea proteínas intracelulares implicadas en la proliferación celular inducida por interleuquinas. Dos ensayos clínicos controlados mostraron un nivel de eficacia similar a la CsA en cuanto a la reducción en la tasa de rechazos agudos (15-18%) 22, 23. Sus propiedades adicionales antiproliferativas le auguran un futuro interesante en la prevención de la vasculopatía crónica del trasplante, así como en la enfermedad cardiovascular 24. No obstante, no sabemos si sus efectos hiperlipemiantes pudieran contrarrestar tales acciones 25. En los próximos años serán necesarios estudios prospectivos para confirmar estos aspectos. Por otra parte, algunas intervenciones terapéuticas han adquirido cierto grado de aceptación en el campo del trasplante renal, a pesar de carecer del apoyo científico necesario para su uso. Este es el caso del tratamiento de rescate del rechazo agudo con anticuerpos monoclonales anti-CD3 (OKT3) o con plasmaféresis 21. En ningún momento se han llevado a cabo ensayos clínicos aleatorizados para demostrar la eficacia de tales terapias en pacientes con disfunción inmunológica precoz resistente a otros tratamientos. Probablemente la situación de alarma clínica que genera la pérdida inminente de un injerto haya podido difundir dichas actitudes terapéuticas. Obviamente, queda por aclarar en el futuro si el empleo de estos recursos farmacológicos pudiera estar justificado en estos enfermos. INDIVIDUALIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Aunque a corto plazo se han obtenido excelentes resultados con estos fármacos inmunosupresores, la supervivencia de los injertos a medio y largo plazo no se ha incrementado paralelamente 26. Al margen de otros factores, la nefrotoxicidad inducida por los fármacos anticalcineurínicos pudiera contribuir de una forma decisiva al desarrollo de la disfunción crónica de los injertos. Al mismo tiempo, los efectos deletéreos vasculares de estos fármacos más la acción de los esteroides pudieran precipitar la aparición de la ECV post-trasplante. Esto ha contribuido en los últimos años al diseño de pautas terapéuticas encaminadas a individualizar la inmunosupresión a largo plazo con alguna de estas estrategias: a) suspensión de esteroides; b) retirada o reducción de los anticalcineurínicos, y c) inmunosupresión acorde al perfil de riesgo vascular. Analicemos qué estudios aportan la evidencia científica necesaria que apoyen la implementación de estas estrategias. Suspensión de esteroides. La influencia de la retirada selectiva de esteroides sobre la supervivencia del injerto ha sido estudiada en meta-análisis previos 27-29. Como se pudo demostrar esta pauta sólo mostró seguridad, con un aceptable nivel de evidencia (nivel A), en pacientes seleccionados (raza blanca y sin disfunción inmunológica precoz) o de bajo riesgo inmunológico, dado el incremento medio del número de rechazos (14%) y deterioro posterior de la función renal. Por el contrario, sólo existe un nivel de evidencia intermedio para asegurar que la suspensión de estos fármacos reduce notoriamente las complicaciones metabólicas derivadas de su uso (nivel de evidencia B) 30. Retirada o reducción de los anticalcineurínicos. En un meta-análisis relativamente reciente 29, la suspensión de la CsA desencadenaba un incremento medio del número de rechazos del 11% (0-60%) sobre el grupo control, si bien no se evidenció un mayor número de pérdidas de injertos. Este meta-análisis incluyó 1.049 pacientes procedentes de diez estudios con un seguimiento medio de 50 meses. Aunque estos hechos son esperanzadores en aras de prevenir la disfunción crónica del injerto, existe un pobre nivel de evidencia para afirmar que la estrecha monitorización de la función de los injertos o la identificación de otros factores de riesgo, pueda mitigar tal complicación. Inmunosupresión acorde al perfil de riesgo vascular. Los fármacos inmunosupresores predisponen a un peor perfil metabólico que, obviamente, redundará en la precoz aparición de la ECV (tabla III). El FK-506 es más diabetógeno que la CsA, principalmente en pacientes de riesgo (obesos o antecedentes familiares de diabetes tipo 2) o con hepatopatía por virus C 31, 32. Por su parte la CsA es más hiperlipemiante e hipertensinógena que el tacrolimus 33. Asimismo, el sirolimus provoca un número importante de dislipemias y los esteroides pueden agravar cualquiera de los trastornos metabólicos de estos fármacos 34. De estas evidencias se infiere que la elaboración de una inmunosupresión de mantenimiento acorde al perfil de riesgo vascular de cada paciente, pudiera frenar el desarrollo de la ECV posttrasplante. De hecho, existe un nivel de evidencia aceptable que apoya la estrategia de la conversión del tratamiento inmunosupresor para lograr este objetivo 30. 213 D. HERNÁNDEZ y F. GARCÍA LÓPEZ Tabla III. Inmunosupresión y riesgo vascular Hipertensión arterial Prednisona Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato Rapamicina ++ +++ ++ Lípidos +++ +++ ++ +++ Diabetes +++ ++ +++ Anemia + ++ + Cada (+) indica un riesgo añadido vascular. MANEJO DE LA NCI. CONTROL DE FACTORES NO INMUNOLÓGICOS Indudablemente la supervivencia del injerto ha mejorado en los primeros meses post-trasplante. Sin embargo, después del primer año, la NCI continúa siendo la principal causa de pérdida de los injertos, a pesar del conocimiento de qué factores inmunológicos y no inmunológicos inciden en su aparición (tabla IV). Independientemente de los factores inmunológicos, algunos factores no inmunológicos pueden ser determinantes en el desarrollo de la misma. En concreto, la hipertensión arterial es muy prevalente tras el trasplante renal (60-70%) y esta complicación repercute negativamente sobre la función de los injertos. En este sentido, un estudio de Opelz y cols.,35 con datos de 29.751 pacientes, demostró con claridad que incrementos de las cifras de tensión arterial sistólica y diastólica se asociaban con mayor riesgo de pérdida de la función del injerto (nivel de evidencia A). De ahí, que se recomiende fehacientemente mantener niveles bajos de tensión arterial ( < 130/80 mm Hg) para evitar tal eventualidad. Queda por aclarar si fármacos cardiorenoprotectores como los IECAs o los ARA II tienen un beneficio adicional al disminuir las acciones intrarrenales de la angiotensina II. Paralelamente, otros estudios han observado que otros factores no inmunológicos como la edad del donante, la necrosis tubular aguda, el sobrepeso, la dislipemia, el hábito tabáquico o la proteinuria puTabla IV. Factores inmunológicos y no inmunológicos que inciden en la aparición de la nefropatía crónica del injerto renal Factores inmunológicos Compatibilidad HLA Anticuerpos circulantes Rechazos agudos Nivel de inmunosupresión Retrasplantes Factores no inmunológicos Isquemia-reperfusión Hipertensión arterial Hiperfiltración Dislipemia Edad donante-receptor dieran iniciar el desarrollo de la NCI o acelerar su evolución 36-41. Sin embargo, si la prevención o el tratamiento de los mismos controla esta complicación sólo alcanza un nivel de evidencia intermedio (nivel B) ante la ausencia de ensayos clínicos controlados que lo apoyen 30. Un aspecto interesante en el manejo de la NCI, lo constituye el empleo de antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II (losartan). Esta sustancia disminuye los niveles de interleuquinas profibrogénicas (TGF-beta), las cuales juegan un papel crucial en el desarrollo de la NCI. Recientemente, se ha podido observar en un elegante trabajo que la administración de losartán, no solamente disminuía la tensión arterial sino que disminuía significativamente los niveles del TGF frente a otros hipotensores 42. Esto ofrece unas alternativas terapéuticas esperanzadoras a la hora de alargar la vida media de los injertos. Finalmente está por demostrar si otras sustancias inmunomoduladoras, como los suplementos de ácidos grasos omega-3, retrasan la aparición de la NCI, aún cuando se haya objetivado un menor número de rechazos o una menor expresión de interleuquinas tras su uso 43, 44. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ECV POST-TRASPLANTE Aunque las complicaciones cardiovasculares han disminuido en los últimos años, éstas constituyen aún la principal causa de morbi-mortalidad tras el trasplante renal. Asimismo, representan la segunda causa más frecuente de pérdida de los injertos a largo plazo. Una alta prevalencia de factores clásicos de riesgo vascular más factores inherentes al propio trasplante, pudieran ser los responsables de esta alarmante situación 45. De estas premisas se deduce que es prioritaria la detección y el tratamiento precoz de la ECV post-trasplante renal. Con todo, sólo existe un nivel de evidencia intermedio que apoye la implementación de medidas preventivas y terapéuticas sobre los factores de riesgo, ante la falta de estudios controlados aleatorizados que los demuestren. Por otro lado, los ensayos terapéuticos sobre algunos de estos factores de riesgo vascular son escasos y están dirigidos a controlar variables intermedias y no a disminuir eventos clínicos cardiovasculares post-trasplante. Este es el caso del tratamiento posttrasplante de la hipertensión arterial, hiperlipidemia, hipertrofia ventricular izquierda o la hiperhomocisteinemia, entre otros 46-49. En estos trabajos se obtuvo un claro control del factor de riesgo estudiado, pero en ningún caso se logró evidenciar una dismi- 214 ENSAYOS CLÍNICOS EN EL TRASPLANTE RENAL nución significativa de los eventos cardiovasculares en esta población (nivel de evidencia B o C). De ahí, que se requieran en un futuro próximo ensayos definitivos que contesten estas importantes cuestiones. En cualquier caso, por el momento parece prudente adoptar las medidas profilácticas que se llevan a cabo en la población general y extrapolarlas a los pacientes con injerto renal. ADECUADA EVALUACIÓN E IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO PRE-TRASPLANTE Parece obvio que una acertada evaluación de factores de riesgo individuales pre-trasplante redundaría en unos mejores resultados después del implante. Sin embargo, no existe un máximo nivel de evidencia para el manejo de los factores de riesgo en esta situación. En este sentido, algunas condiciones pre-trasplante que influyen en la supervivencia como la edad del donante, la hepatopatía por virus C o B, la ECV pre-trasplante o la propia valoración de tumores entre otras, no disponen de las aportaciones científicas necesarias para alcanzar el mayor grado de evidencia 50. A título de ejemplo, la enfermedad isquémica pre-trasplante disminuye la supervivencia, pero no existen estudios controlados que demuestren, que una actitud terapéutica más agresiva optimice los resultados a más largo plazo. Por otra parte, dos situaciones pre-trasplante que presentan el máximo nivel de evidencia científica merecen ser mencionadas: 1) el trasplante normofuncionante ofrece una mayor supervivencia y mejor calidad de vida que la diálisis, y 2) el mayor número de compatibilidades determina una mayor supervivencia de los injertos. Un estudio reciente de Ojo y cols. 51, mostró que la mortalidad tras el primer año post-trasplante eran significativamente inferior a la de los pacientes que permanecían en diálisis. Trabajos previos también encontraron resultados similares 52, 53, de lo que se infiere que pocas situaciones clínicas contraindican, actualmente, la realización de un trasplante renal. Al mismo tiempo, una mayor compatibilidad HLA donante-receptor se asocia a una mayor vida media de los injertos 54, hecho éste que predispone a su implementación en la práctica clínica. A pesar de este contundente nivel de evidencia, no todos los grupos de trasplante aplican estas aportaciones científicas en la clínica diaria. Posiblemente, algunos factores clínicos inherentes al propio trasplante justifican tal actuación. Razones de índole logítica en la alarma de trasplante (localización de receptores idóneos o el transporte de órganos) incrementan el tiempo de isquemia fría, lo cual dis- minuye la supervivencia del injerto 55. Asimismo, es conocida una peor tasa de supervivencia en los injertos procedentes de donantes añosos 56. Por tanto, ante un número similar de compatibilidades HLA, la vida media de los injertos tendería a ser menor cuanto mayor sea el tiempo de isquemia fría o la edad del donante. Adicionalmente, cabe esperar que otras condiciones como la diversidad de etnias, el grado de hipersensibilidad o los casos de extrema urgencia, obviarían también la mejor compatibilidad inmunológica. Todo ello pudiera relativizar, a priori, la importancia de la compatibilidad HLA en la supervivencia de los injertos, pero un adecuado y bien estructurado sistema organizativo de intercambio de órganos minimizaría, sin duda, estos aspectos clínicos. El resultado global sería un incremento en la vida media de los injertos, como se ha reflejado con anterioridad 57, 58. Quedaría por establecer el marco geográfico ideal y los niveles óptimos de coordinación para el buen desarrollo de estos programas de intercambio. En síntesis, existen actuaciones en el trasplante renal con un buen nivel de evidencia, confinadas generalmente al tratamiento del rechazo agudo y a la confección de la inmunosupresión de mantenimiento. En segundo lugar, algunas actitudes terapéuticas presentan un nivel de evidencia adecuado, pero no lo bastante fuerte para que se utilicen de forma generalizada. Este es el caso de la inducción con anticuerpos policlonales antilinfocitarios y en menor grado de anticuerpos monoclonales. Tercero, existen intervenciones poco respaldadas por aportaciones científicas contrastadas como el tratamiento de rescate del rechazo agudo con OKT3 o plasmaféresis. En cuarto lugar, existen evidencias fuertes, como la compatibilidad HLA, pero en ocasiones poco aplicables, pues se requieren excelentes niveles de coordinación administrativa aún lejanos en nuestro ámbito. Por último, existen actuaciones con escasa evidencia en el trasplante renal como el manejo de la NCI, la ECV post-trasplante renal o el tratamiento de los factores de riesgo pre-trasplante, por estar poco apoyadas por argumentos científicos contrastados 21. Como comentamos inicialmente, es muy posible que la gran variabilidad en el manejo clínico del trasplante renal se deba a un importante cuerpo de evidencia en algunas áreas del mismo, frente a otras con escaso apoyo científico (fig. 1). En cualquier caso, la relación entre la evidencia y la práctica clínica es siempre más compleja de lo que parece y esto se hace más patente en el trasplante renal donde valores irrefutables e inherentes al propio proceso pueden modificar decisiones clínicas basadas en la evidencia científica. 215 D. HERNÁNDEZ y F. GARCÍA LÓPEZ ? MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA PRÁCTICA CLÍNICA TRASPLANTE RENAL EVIDENCIAS MAYORES *CsA > supervivencia Injerto/paciente * MMF > Aza; TAC > CsA * Inducción AC * Compatibilidad HLA EVIDENCIAS MENORES * Terapias rescate: OKT3, Tac * Nefropatía crónica injerto * Enf. Cardiovascular OTROS VALORES * * * * * Varias opciones Costes, disponibilidad Casos extremos Discriminación grupos Creencias, culturas Fig. 1.--Esquema que representa la relación entre Medicina basada en la Evidencia y la Práctica Clínica en el Tasplante Renal. Equilibrio entre las evidencias científicas y otros valores asociados al proceso del trasplante. BIBLIOGRAFÍA 1. 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