NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Núm. 1. 1998 Enfermedad renal quística adquirida y carcinoma renal E. Verde, F. J. Gómez Campderá, M. Gimeno*, E. Niembro*, G. Escribano**, M. C. Vozmediano, M. A. Goicoechea, R. Pérez García y F. Valderrábano Servicio de Nefrología. *Servicio de Anatomía Patológica. **Servicio de Urología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. RESUMEN La enfermedad renal quística adquirida (ERQA) consiste en una transformación quística bilateral del parénquima renal que ocurre en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT). Se trata de una patología de elevada prevalencia, que aumenta conforme lo hace el tiempo en diálisis. La etiopatogenia de la enfermedad es desconocida, habiéndose relacionado con la hemodiálisis y la uremia. Su mayor importancia estriba en las complicaciones que puede presentar, especialmente la aparición de tumores, y más específicamente carcinomas renales. Estos son más frecuentes entre los enfermos tratados con hemodiálisis y más agresivos en los trasplantados renales. Revisamos en este artículo los cinco casos de malignización de la ERQA en nuestro hospital en los últimos cuatro años en pacientes con IRCT en tratamiento sustitutivo. Encontramos una incidencia de malignización de 1,98/1.000 pacientes/año, con un evidente predominio de varones. El desarrollo de los carcinomas no se correlacionó con el tiempo en diálisis, presentando un caso de malignización precoz tan sólo 6 meses después de iniciar tratamiento de depuración extrarrenal. En nuestra serie los síntomas fueron escasos e inespecíficos, siendo la fiebre y el síndrome constitucional los datos clínicos más frecuentes. El estudio ecográfico consideramos es fundamental para un diagóstico precoz de la ERQA y de su malignización. En conclusión, la ERQA y sus complicaciones son frecuentes en nuestra población, obligando el curso silente del carcinoma a la realización de un «screening» mediante técnicas de imagen que permita un diagnóstico precoz y un tratamiento curativo. Palabras clave: Enfermedad renal quística adquirida. Insuficiencia renal crónica terminal. Carcinoma renal. Hemodiálisis. Trasplante renal. Recibido: 31-III-97 En versión definitiva: 7-XI-97 Aceptado: 10-XI-97 Correspondencia: F. J. Gómez Campderá Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón Dr. Esquerdo, 46 28007 Madrid 92 ERQA Y CARCINOMA RENAL ACQUIRED CYSTIC KIDNEY DISEASE AND RENAL CELL CARCINOMA SUMMARY Acquired cystic kidney disease (ACKD) can be defined as a multiple bilateral transformation of kidneys in patients with end stage renal failure (ESRD). The prevalence of ACKD is proportional to the time on dialysis. The etiology and natural history of ACKD are unclear. Uremia and chronic hemodialysis have been linked to the genesis of AKCD. There is a correlation between ACKD and development of renal tumors. Renal cell carcinoma (RCC) is more frequent in the populations undergoing regular dialysis than those undergoing renal transplantation. In contrast, RCC appears more agressive in the transplant population. Many authors have recommended that patients with ESRD treated by renal replacement therapies be screened yearly for early detection of these tumors. We review the five patients with ACKD and RCC treated at our hospital over the last four years. Key words: Acquired cystic kidney disease. End stage renal failure. Renal cell carcinoma. Hemodialysis. Renal transplantation. INTRODUCCION Desde la incorporación de las técnicas de depuración extrarrenal al tratamiento de la insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), el interés por los riñones nativos de estos pacientes ha estado centrado básicamente en su papel como desencadenantes de hipertensión arterial. Dunnill y cols. describen en 1977 por primera vez el desarrollo de una transformación quística renal bilateral en pacientes sometidos durante períodos prolongados de tiempo a hemodiálisis que se denominó enfermedad renal quística adquirida (ERQA)1. Este autor observó asimismo un alto índice de complicaciones entre los enfermos que padecían esta transformación quística, destacando la aparición de tumoraciones malignas y cuadros hemorrágicos. Después de una etapa inicial de escepticismo estos hallazgos se fueron confirmando por otros autores2-4. Durante años se atribuyó a la hemodiálisis el papel patogénico fundamental de la ERQA, pero posteriormente hemos podido observar esta transformación en pacientes urémicos tratados conservadoramente o sometidos a cualquier tipo de terapia sustitutiva, incluido el trasplante renal5-11. Las técnicas de depuración extrarrenal han contribuido de forma indirecta al incremento de la prevalencia de esta enfermedad al prolongar la supervivencia de los pacientes. Pero son sin duda las complicaciones de esta patología «de novo» las que condicionan el pronóstico de los enfermos, especialmente la malignización quística. En este artículo presentamos nuestra experiencia clínica en los cuatro últimos años referente a la transformación maligna de la ERQA en pacientes con IRCT, así como una breve revisión de esta patología. POBLACION DE ESTUDIO Se analizó el conjunto de la población diagnosticada de IRCT tratada mediante los diferentes métodos de depuración extrarrenal durante los últimos 4 años en el área sanitaria correspondiente al hospital general universitario Gregorio Marañón de Madrid, que abarca una población cercana a los 600.000 habitantes. La incidencia y prevalencia media de IRCT en tratamiento sustitutivo durante este período fueron de 113 y 1.032 pmp/año, respectivamente, evidenciándose clínicamente en dicho tiempo tan sólo 5 casos de malignización de la ERQA, lo que supone una incidencia media de 1,98/1.000 pacientes/año. CASOS CLINICOS Caso 1 Mujer de 75 años de edad, diagnosticada de IRCT secundaria a nefropatía por analgésicos en programa de hemodiálisis periódica durante seis meses. Presenta síndrome febril, acompañado de astenia, anorexia y pérdida de peso de un mes de evolución. En la exploración física no se objetivan datos anó93 E. VERDE y cols. malos, y la paciente no refiere focalidad infecciosa ni otra sintomatología. Se realiza una ecografía abdominal, objetivándose dos riñones pluriquísticos con una lesión nodular de aspecto sólido de 2,5-3 cm en el izquierdo, que es confirmada con un TAC abdominal. Posteriormente se lleva a cabo una punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de la masa renal, con el diagnóstico citológico de adenocarcinoma renal, realizándose una nefrectomía radical izquierda cuyo resultado anatomopatológico queda reseñado en las tablas II-III. Después de la intervención la paciente se recuperó satisfactoriamente, permaneciendo en programa de hemodiálisis y falleciendo cuatro años más tarde tras decidirse la discontinuación de la diálisis por una progresiva y severa afectación de su estado mental. Caso 2 Paciente varón de 57 años de edad, diagnosticado de IRCT secundaria a nefroangioesclerosis en programa de hemodiálisis periódica durante 12 años. Después de este período, se observan datos clínicos y analíticos sugestivos de hepatopatía, por lo que se realiza estudio ecográfico de la cavidad abdominal con demostración de hepatoesplenomegalia y ascitis, así como unos riñones pluriquísticos con una masa nodular sólida en el polo superior del riñón izquierdo, sugestiva, según pone de manifiesto el TAC abdominal de un adenocarcinoma renal. Se lleva a cabo días más tarde una laparotomía media con nefrectomía radical izquierda. Los resultados del estudio histológico confirmaron el diagnóstico de sospecha (tablas II-III). Setenta y dos horas después de la intervención el paciente fallece a consecuencia de una parada cardiorrespiratoria, en probable relación con un tromboembolismo pulmonar masivo. Caso 3 Varón de 70 años de edad, diagnosticado de IRCT secundaria a tuberculosis renal en programa de hemodiálisis periódica desde los 60 años. El paciente comienza a referir astenia, objetivándose pérdida progresiva de peso de 2 meses de evolución, con mala tolerancia hemodinámica durante las sesiones de diálisis. Entre los datos exploratorios destaca la existencia de hiperpigmentación cutánea, que junto con los datos clínicos obliga a descartar una enfermedad de Addison. Se realiza un TAC abdominal demostrándose una masa en el polo inferior del riñón izquierdo, sugestiva de un carcinoma renal, llevándose a cabo una nefrectomía radical de dicho riñón (tablas II-III). Dos años más tarde el paciente permanece en programa de hemodiálisis con un buen estado general. 94 Caso 4 Varón de 49 años de edad, diagnosticado de IRCT secundaria a glomerulonefritis membranoproliferativa, en programa de hemodiálisis periódica desde hace 13 años. El paciente es ingresado para estudio de fiebre de origen desconocido, que se acompaña ocasionalmente de dolor lumbar derecho y hematuria. La exploración física no revela datos de interés, siendo los estudios microbiológicos e inmunológicos negativos. Se realiza una ecografía abdominal en la que únicamente se encuentran unos riñones pluriquísticos. Posteriormente un TAC abdominal demuestra la existencia de adenopatías a nivel retroperitoneal. Ante la persistencia de la clínica, a pesar de tratamiento empírico antibiótico y la ausencia de otros datos que permitan un diagnóstico definitivo se decide realizar una laparotomía exploratoria. Esta demuestra la existencia de una masa adenopática retroperitoneal dependiente del riñón derecho cuyo diagnóstico histológico es el de un adenocarcinoma renal con extensión ganglionar (Tablas II-III), procediéndose a realizar una nefrectomía radical derecha con una amplia linfadenectomía retroperitoneal, desestimándose otras medidas ante la extensión tumoral. Tres años más tarde el paciente ha desarrollado un severo síndrome consuntivo de origen neoplásico, permaneciendo en la actualidad en programa de hemodiálisis. Caso 5 Varón de 56 años de edad, con IRCT secundaria a probable glomerulonefritis crónica no biopsiada en programa de hemodiálisis durante 18 meses. Posteriormente recibe un trasplante renal procedente de un donante cadáver de 37 años de edad, fallecido por un TCE, con el que comparte tres antígenos HLA. El paciente evoluciona favorablemente siendo dado de alta cuatro semanas más tarde en tratamiento con prednisona y ciclosporina (Crp = 1,4 mg/dl). En el tercer año postrasplante es estudiado por un proceso respiratorio demostrándose en la radiografía de tórax tres nódulos pulmonares de pequeño tamaño. Un mes más tarde se realiza un TAC toracoabdominal de control que demuestra dos nódulos en el pulmón derecho y un tercer nódulo en el izquierdo; múltiples LOEs hepáticas y una masa renal derecha, de 8 cm de diámetro, sin evidenciarse alteraciones a nivel del riñón trasplantado. Se llevó a cabo una PAAF de uno de los nódulos pulmonares cuyo diagNota: Después de la revisión final del artículo los pacientes 3 y 4 han fallecido a los 3 años y 3 años y dos meses, de causa cardíaca y tumoral respectivamente. ERQA Y CARCINOMA RENAL nóstico histológico fue el de metástasis de adenocarcinoma, de origen renal. Dada la amplia extensión tumoral se decide mantener tratamiento conservador, falleciendo el paciente cinco meses después. En la tabla I se resumen los principales datos clínicos de estos enfermos relacionados con la transformación maligna. Tabla I. Características clínicas: Carcinoma renal Caso 1 2 3 4 5 Clínica Diagnóstico Tto. Nx RI Nx RI Nx RI Nx RD NO Evolución Exitus Exitus Vivo Vivo Exitus ANATOMIA PATOLOGICA Se realiza un estudio anatomopatológico de las 4 piezas de nefrectomía radical remitidas, evidenciándose en todas ellas un aumento de tamaño y peso, con una transformación quística del parénquima renal que abarca cortical y medular. Se identifican 4 tumoraciones de color amarillo anaranjado, 1 sólida quística y las otras 3 sólidas, de bordes redondeados, que comprimen el parénquima adyacente, donde se observan en 2 de los casos otros pequeños nódulos tumorales. En el estudio histológico del parénquima renal no tumoral se visualizan túbulos dilatados y quísticos revestidos por células epiteliales claras o granulares con hipertrofia e hiperplasia celular, llegando a formar proyecciones papilares intraluminales. En todos los casos puede objetivarse la existencia de oxalosis. Las 4 neoplasias eran carcinomas de células renales. Presentaban patrón sólido tubular de tipo granular y grado nuclear 3 en el primer caso; patrón túbulo-alveolar de células claras y grado nuclear 3 la segunda; y las dos últimas son carcinomas papilares constituidas por papilas de ejes conectivos vasculares tapizadas por células claras y con presencia de característicos macrófagos de citoplasma espumoso en el estroma de las papilas y en las luces de los túbulos. El cuarto carcinoma presenta áreas más indiferenciadas sólidas y sarcomatoides, con alto grado nuclear próximo a zonas de necrosis tumoral. En dos de las piezas de nefrectomía se observaron sendos adenomas papilares y tubulares menores de 1 centímetro de diámetro y sin atipias citológicas ni presencia de células claras. En el estudio inmunohistoquímico todas las neoplasias expresan positividad para el antígeno de membrana epitelial (EMA); CAM 5-2; AE-1/Ae-3; y vimentina, que identifica el origen epitelial del carcinoma de células renales y establece el diagnóstico diferencial con otros carcinomas. También son inmunopositivas para CD 15 (Leu-M1), que es un antígeno expresado por las células del túbulo contorneado proximal. Este antígeno permite apoyar el concepto que atribuye al túbulo contorneado proximal el origen de los carcinomas de células renales (tablas II y III). DISCUSION Desde que Dunnill y cols.1 describieron en 1977 la existencia de la transformación multiquística bilateral adquirida del parénquima renal en pacientes diagnosticados de IRCT sometidos a hemodiálisis se ha despertado un gran interés por esta patología, co95 Fiebre ECO/TAC Sd. Constitucional PAAF Asintomático ECO/TAC Sd. Constitucional TAC Fiebre Sd. Constitucional Laparotomía Dolor lumbar Nódulos pulmonares TAC Nx = Nefrectomía: RI = Riñón izquierdo; RD = Riñón derecho. Tabla II. Características macroscópicas Caso 1 2 3 4 Tamaño riñón 11 x 8 cm 18 x 9 cm 21 x 9 cm 14 x 7 cm Tumor Sólido Múltiple Sólido Múltiple Sólido Quístico Unico Sólido Unico Tamaño tumor Localización 3,5 cm Polo superior 6 cm Polo superior 9 cm Polo superior 4,5 cm Polo inferior Cápsula Libre Infiltrada Infiltrada Libre Vena Libre Libre Libre Libre Tabla III. Características histológicas Caso 1 ERQA Quistes Papilas Oxalosis Aden. Pap Quistes Papilas Oxalosis Quistes Papilas Oxalosis Quistes Papilas Oxalosis Aden. Tub Arquitectura tumoral Sólido Tubular Tubular Alveolar Sarcomatoide Papilar Tubular Papilar Sólido Sarcomatoide Tipo celular Granular Grado nuclear 3 Necrosis No 2 Claras 3 Si 3 Claras 3 Si 4 Claras 4 Sí E. VERDE y cols. nocida como ERQA. La incidencia de esta se ha relacionado directamente con el tiempo en diálisis1214 y aunque no todos los autores comparten esta opinión15, la mayoría de los estudios así lo prueban. En la descripción inicial de Dunnill1 se demostraron histológicamente 14 casos de ERQA sobre un total de 30 pacientes (46,6%) con una estancia media en hemodiálisis cercana a los 4 años. Gardner y cols.16 en una brillante revisión de la patología quística renal, recopilaron diferentes series encontrando una incidencia global cercana al 35% en pacientes dializados durante 3-4 años. Este porcentaje se incrementa, según algunos autores hasta el 80-90%, cuando consideramos la población sometida a este tratamiento durante más de 8 años17,18. Sin embargo, debemos tener presente que la transformación histológica es absolutamente silente y sus manifestaciones clínicas se derivan principalmente de complicaciones que condicionan el pronóstico, especialmente la transformación maligna. Nuestra serie recoge 5 pacientes que han presentado malignización de la ERQA en los últimos 4 años, con una mayor incidencia en varones, tal y como se describe en la literatura, en hipotética relación con algún factor, predisponente a la malignización de los quistes, ligado al sexo19. También se ha invocado el tiempo de permanencia en diálisis como factor determinante de la malignización5,20. En nuestra serie esto varía desde los 12 años de terapia sustitutiva hasta un caso tan precoz como el descrito en primer lugar (caso 1), desarrollado en etapas prediálisis, similar a otros de la literatura65,21,22. Mención especial merece la relación entre la ERQA y los carcinomas renales en la población portadora de trasplante renal. Recientemente Truong y cols.23 han señalado una disminución de la proliferación epitelial postrasplante. Ishikawa y cols.24 estudiaron la evolución de los quistes mediante TAC en siete pacientes trasplantados, observando en dos de ellos una notable involución de los mismos en un período de 8-10 meses. Este autor refiere que quizás esta regresión podría explicar la menor tasa de carcinomas descrita en estos pacientes25. Estos datos apoyarían la hipótesis por la cual se atribuye a las toxinas urémicas el papel fundamental en la génesis de la transformación quística renal y su posterior malignización. En contrapartida, son los pacientes trasplantados diagnosticados de ERQA complicada con un carcinoma renal los que presentan un peor pronóstico, con una evolución tumoral más agresiva11,12. Cuando revisamos los cinco casos vividos por nuestro grupo podemos confirmar este hecho. Tan sólo un paciente de los descritos había sido trasplantado, pero fue en él donde el adenocarcinoma desarrolló su máxima capacidad invasiva, quizás de96 bido al papel jugado por la inmunosupresión. Es importante recordar estudiando este caso que el potencial de malignidad de la ERQA puede mantenerse intacto incluso años después de permanecer la función renal normal26,27. Esto contrasta con las observaciones, anteriormente referidas, que concedían a la uremia un relevante lugar en la patogenia de la ERQA y de sus complicaciones posteriores24. La histogénesis de la ERQA y de su potencial malignización permanece hoy en día sin conocerse. Inicialmente algunos autores atribuían esta responsabilidad a la hemodiálisis, a través del empleo de sustancias con potencial oncogénico. Sin embargo, la demostración de carcinomas en pacientes tratados mediante diálisis peritoneal o trasplantados puso fin a esta teoría. La pérdida de masa renal funcionante, con la producción de factores renotróficos compensatorios podría condicionar también las transformaciones quísticas y una posterior malignización28,29. En cuanto a la uremia ya se comentó anteriormente su discutido papel patogénico30. También se ha postulado la existencia de moléculas activas, pobremente dializables, que pueden estimular la proliferación, epitelial y formación quística. Carone y cols.31 observaron, previamente a la descripción de Dunnill, cómo ciertos animales expuestos a toxinas endógenas sufrían transformaciones quísticas y la posterior aparición de tumores renales. Por último, se ha estudiado la existencia de factores locales, pero ninguno de ellos permite explicar en solitario los procesos ya mencionados21,32. La trascendencia clínica de la ERQA viene de la mano de sus complicaciones. Debemos recordar que las principales son: a) los sangrados, exteriorizados en forma de hematuria o retroperitoneales; b) las infecciones de los quistes, con la posibilidad de desarrollar abscesos renales; c) la formación de cálculos, y d) la génesis de tumores renales (adenomas o adenocarcinomas). Estos últimos cursan habitualmente de forma silente, lo que dificulta su diagnóstico precoz. Algunos de los síntomas condicionados por estas tumoraciones son autolimitados y debemos estar alerta ante su presencia, como sucede con los sangrados, presentes en más de la mitad de los pacientes durante algún momento del desarrollo tumoral. En ocasiones la única sintomatología es un síndrome constitucional o la existencia de fiebre prolongada, síntomas que en nuestra experiencia fueron los más frecuentes. La presencia de dolor lumbar, asociado o no a hematuria, también es un dato que podemos objetivar al revisar los datos clínicos más relevantes de estos pacientes13. En los últimos años, con el más exacto conocimiento de las enfermedades quísticas renales y el reconocimiento casi unánime de la relación existente ERQA Y CARCINOMA RENAL entre la IRCT, la ERQA y los carcinomas renales se ha desarrollado una labor de «screening» de esta patología. Pensamos, al igual que otros autores23, que la ERQA debe ser considerada como una enfermedad premaligna. No debemos olvidarnos de la existencia de unos riñones propios no funcionantes, pero potencialmente generadores de complicaciones. Es necesario un seguimiento continuo de la población con IRCT mediante las pruebas de imagen. En nuestra experiencia la ecografía ha sido pilar fundamental en el diagnóstico de la patología tumoral. Existe acuerdo sobre la elevada definición de esta y del TAC abdominal en el despistaje de la patología quística y tumoral renal33-35. La realización de un estudio ecográfico debe ser algo rutinario entre la batería de pruebas solicitadas a los pacientes con IRCT en sus revisiones anuales. Cuando tengamos un diagnóstico firme de ERQA el seguimiento debe ser estrecho. Si alguna de las zonas quísticas presenta características encuadrables dentro de la llamada «masa renal compleja» o bien existen «lesiones sólidas» la extirpación de la unidad renal es mandatoria. Asimismo, ante la presencia de síntomas sugestivos de alguna complicación o la existencia de imágenes quísticas desestructuradas deberá descartarse patología maligna, habiéndose demostrado un mayor poder diagnóstico del escáner para los tumores de pequeño tamaño. Tampoco debemos pasar por alto el seguimiento de los riñones propios en los pacientes portadores de trasplante renal, incluso después de años de normofunción renal. La agresiva evolución tumoral en esta población nos obliga a diagnósticos precoces de esta patología erradicable en fases iniciales. En conclusión, la ERQA constituye una patología frecuente entre la población con IRCT, siendo sus complicaciones, y especialmente la degeneración carcinomatosa el principal determinante de su pronóstico. Una buena política de «screening», mediante técnicas de imagen, como la ecografía abdominal, permitirá un diagnóstico más precoz y el establecimiento de una terapéutica curativa. BIBLIOGRAFIA 1. 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