NEFROLOGIA. Vol. XV. Núm. 6. 1995 Enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular asociada a granulomatosis de Wegener M. J. Merino, J. M. Onaindía, F. Férnández Girón, C. Suárez, F. Fernández Mora, M. Benítez, F. Hermosilla y J. González Sección de Nefrología. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva. RESUMEN Se describe el caso de un varón de 71 años de edad, con fracaso renal agudo y presencia en suero de anticuerpos anti-membrana basal glomerular, junto a anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos con patrón perinuclear. En su evolución, muestra datos clínicos e histológicos compatibles con enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular y Granulomatosis de Wegener. Revisamos la bibliografía publicada y las características clínicas y patológicas de ambas enfermedades. Palabras clave: Enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular. ANCA. Granulomatosis de Wegener. COEXISTENT ANTI-GLOMERULAR BASEMENT MEMBRANE DISEASE AND WEGENER'S GRANULOMATOSIS SUMMARY We report the case of a 71 year-old man that was admitted to the hospital because of acute renal failure and evidence in serum of anti-glomerular basement membrane antibodies associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies having a perinuclear pattern. The evolution shows clinical and patological features of anti-glomerular basement membrane antibodies disease and Wegener's granulomatosis. We review the publisted bibliography as well as clinical and pathologic features of both diseases. Key words: Anti-glomerular basement membrane disease. ANCA. Wegener's granulomatosis. INTRODUCCION La enfermedad por anticuerpos anti-membrana bas a l glomerular (Ac anti-MBG) se define como una glomerulonefritis (GN) necrotizante focal con prolifeRecibido: 6-VII-95. En versión definitiva: 14-VII-95. Aceptado: 14-VII-95. Correspondencia: Dra. M.a J. Merino Pérez. Sección de Nefrología. Hospital Juan Ramón Jiménez. Ronda Norte, s/n. 21005 Huelva. ración extracapilar, depósitos lineales de IgG sobre l a MBG en la inmunofluorescencia (IF) renal y Ac circulantes en el suero específicos para la MBG. Si se asocia a hemorragia pulmonar se denomina síndr ome de Goodpasture 1. La granulomatosis de Wegener (GW) es una vasc ulitis granulomatosa de pequeño vaso con afectación predominante de vías respiratorias y riñón (necrosis fibrinoide, semilunas y granulomas periglomerulares). La IF es habitualmente negativa. En su forma general izada y activa, hasta un 90 % de los casos muestran en el suero anticuerpos anticitoplasma de los neutr ófilos con patrón citoplasmático (c-ANCA) y especific idad para la proteinasa 3 (PR3) 2. 596 ENFERMEDAD POR ANTICUERPOS ANTI-MBG Y ANCA La enfermedad por Ac anti-MBG y la GW son consideradas entidades con distinto mecanismo patogénico, si bien las dos se incluyen en el diagnóstico diferencial del síndrome «neumo-renal». En los últimos años se ha descrito la presencia simultánea de Ac anti-MBG y ANCA. Según las series, hasta un 30 % de pacientes con enfermedad por Ac anti-MBG presentan ANCA, generalmente con patrón perinuclear (p-ANCA) y especificidad para la mieloperoxidasa (MPO). En estos casos, suele existir evidencia c l í n i c a de vasculitis sistémica asociada 3-8, aunque muy pocos reúnen criterios diagnósticos de GW. Presentamos un caso con ambos tipos de Ac junto con manifestaciones clínicas y patológicas compatibles con GW. CASO CLINICO Varón de 71 años de edad que consulta por fiebre, astenia y orinas oscuras de 20 días de evolución. Un año antes fue diagnosticado de episcleritis y otitis ser o s a crónica. Refería dos episodios de esputos h e moptoicos cinco meses antes del ingreso. En la e xp l o r a c i ó n destacaba: T a3 7 , 5 oC , TA 120/60 mmHg, exploración ORL normal. En la analítica, anemia normocítica normocroma, leucocitosis con neutrofilia y VSG > 130 mm/1.a h. Urea 180 mg/dl, creatinina 9,5 mg/dl, sodio 139 meq/l, potasio 5,8 meq/l con acidos i s metabólica. Sedimento con 15-20 hematíes/c. P r o t e i n u r i a 1,5 g/24 h. Los ANA, anti-DNA, factor reumatoide, crioglobulinas, serología de virus B, C y VIH negativos. Complemento normal. Inmunocomplejos circulantes 58 mcg/ml (Nefelometría, normal < 1 . 5 ) . Ac anti-MBG 4,62 (Enzimoinmunoanálisis, normal < 1) y p-ANCA 1/80 (inmunofluorescencia indirecta, normal < 1/10) anti-MPO (enzimoinmunoanálisis). En la ecografía abdominal, riñones aumentados de tamaño sin uropatía obstructiva.Broncoscopia normal. Al 2.o día de ingreso, se inició hemodiálisis y u l t r a f i l t r a c i ó n por anuria. Se realizó biopsia renal p e r c u t á n e a contabilizándose 30 glomérulos con afectación global y difusa, formación de semilunas, amplias áreas de necrosis fibrinoide, así como células gigantes multinucleadas de aspecto granulomatoso. Intenso infiltrado intersticial de predominio linfo c i t a r i o y atrofia tubular parcheada. Los vasos no p r e s e n t a r o n cambios inflamatorios tipo vasculitis (fig . 1). La IF mostró depósitos lineales de IgG y C3 de forma focal y granulares de IgM en la MBG. Con estos hallazgos, se inicia tratamiento con bolos de metilprednisolona seguido de prednisona oral 1 mg/kg/día, ciclofosfamida 2 mg/kg/día vía oral y plasmaféresis (3 litros de plasma fresco a días alternos), hasta un total de nueve sesiones. Tras 17 días, se suspende el tratamiento por pancitopenia atribuiFig. 1.­ Glomérulo con necrosis fibrinoide y semiluna. Célula gigante multinucleada periglomerular. (Hematoxilina-Eosina). da a ciclofosfamida. El aspirado de médula ósea fue normal. En ese momento los Ac anti-MBG y ANCA eran 1,94 y 1/10 respectivamente. A los dos días de r e t i r a r la medicación, aparecen epistaxis y úlceras orales en paladar, mejillas, lengua y labios muy dolorosas y de evolución tórpida que no mejoran con talidomida (fig. 2). Se realiza nueva exploración ORL (un mes de la, primera) y biopsia, mostrando una l esión granulante, friable que afecta a suelo de fosa nasal izquierda, vestíbulo, cornete inferior y labio superior; el estudio histológico se informó como amplia área de necrosis. La serología y cultivos fueron negativos. Un TAC mostró aumento de partes blandas en fosas nasales y vestíbulo. El paciente sufrió empeor amiento progresivo de las lesiones orales con necrosis severa y epistaxis mantenida a pesar de cauterizaciones repetidas. La evolución tan agresiva de estas esiones atribuidas a la enfermedad de base, motivó el Fig. 2.­ Ulceras orales en paladar y lengua. 597 M. J. MERINO y cols. inicio de tratamiento con trimetropin/sulfametoxazol, gammaglobulina hiperinmune (0,4 g/kg/día) y post eriormente ciclosporina A (5 mg/kg/día), sin respuesta. El paciente falleció a los dos meses del ingreso, apareciendo en las horas previas al éxitus un infiltrado alveolo-intersticial bilateral. No fue concedida la necropsia. DISCUSION La enfermedad por Ac anti-MBG y la GW present a n hallazgos comunes. Ambas pueden desarollar una GN necrotizante focal con proliferación extracapilar asociada a hemorragia pulmonar. En cambio difieren en la IF: en la primera, aparecen depósitos lin e a l e s de IgG en la MBG y es negativa o pauci-inmune en la segunda. Los criterios diagnósticos de GW en su forma generalizada son: evidencia clínica de enfermedad en vías aéreas superiores, pulmón y/o riñón (al menos en dos de ellos) y vasculitis g r a n u l o m a t o s a en uno o dos de estos tejidos 9 . Generalmente se acompaña de c-ANCA con especificidad para la PR3 2. En un 30 % de pacientes con enfermedad por Ac anti-MBG aparecen ANCA. Habitualmente existe evid e n c i a de vasculitis sistémica asociada, pero son muy pocos los casos descritos que cumplan criterios de GW 5, 6, 10. El patrón más frecuente es p-ANCA con especificidad para la MPO 3, 4, 6-8, pero también pueden aparecer c-ANCA 5, 11. En la IF pueden presentarse depósitos granulares de IgM asociados al patrón lineal de IgG sobre la MBG 5. La edad de los pacientes es más avanzada 7, 8, 10, y en la mayoría los ANCA están presentes en el momento del diagnóstico de enfermedad por Ac anti-MBG, aunque pueden aparecer en su curso, varios años despues 12 o presentarse prim e r o como vasculitis 10. En general, pacientes con ambos Ac tienen mejor respuesta clínica y recuperación de función renal, tras el tratamiento, que aquellos con enfermedad por Ac anti-MBG aislada 3-7. La relación patogénica de ambos Ac es desconocida. Se ha postulado que los ANCA se presenten primero, lesionando la MBG y desencadenando la formación de los Ac antiMBG 4, 6. Existe un modelo experimental en el que la intoxicación con cloruro de mercurio de la rata Brown Norway, indujo la aparición paralela de los dos Ac junto con la activación policlonal de linfocitos B 8, 13. El caso que presentamos es un paciente de edad avanzada con antecedentes de otitis y episcleritis que desarrolla una GN necrotizante focal con proliferación extracapilar, granulomas periglomerulares, Ac a n t i - M B G y p-ANCA. Tras la suspensión del tratamiento inmunosupresor, aparecen amplias áreas de necrosis en cavidad orofaríngea y fosas nasales, de 598 evolución muy tórpida y sin respuesta a varios tratam i e n t o s (talidomida, trimetropin/sulfametoxazol, gammaglobulina hiperinmune y ciclosporina A) 13-15. El descenso de los niveles de ANCA, así como el tratamiento inmunosupresor previo, hacen dudar que sean debidas a la enfermedad de base. Sin embargo, la evolución tan agresiva, con necrosis severa de la vía aérea superior y el rápido empeoramiento clínico concomitante, nos inclina a pensar que están relacionadas con la GW. En ésta, las lesiones orales apar ec e n en un 77 % de los casos siendo persistentes y p r o g r e s i v a s , carácter que las distingue de las aftas (más vanales y recurrentes) 16. La biopsia de mucosa de vías respiratorias altas en la GW, frecuentemente muestra cambios inflamatorios inespecíficos o pueden ser interpretados como necrosis 2. En una serie publicada de 58 biopsias de lesiones nasales, un 53 % presentaban necrosis, que asociada a vasculitis granulomatosa renal o pulmonar era considerada como sugestiva de GW 17. En conclusión, y a pesar de las dificultades dia g n ó s t i c a s , creemos que se trata de una enfermedad por Ac anti-MBG con datos clínicos (episcleritis, otitis serosa, epistaxis, úlceras orales), serológicos (pANCA con especificidad para la MPO) e histológicos ( n e c r o s i s fibrinoide, granulomas periglomerulares, depósitos granulares a nivel renal y necrosis masiva en vía aérea superior) compatibles con GW asociada. L a frecuencia de esta asociación es muy baja. En nuestro caso, la mala evolución a pesar del intenso tratamiento sugiere que el pronóstico puede ser más grave que lo previamente descrito. Bibliografía 1. Heptinstall RH: Antiglomerular basement membrane antibody disease. En Heptinstall ed. Pathology of the Kidney. Fourth edition. Little, Brown: 677-712. Boston 1992. 2. G a s k i n G y Pusey CD: Systemic vasculitis. En Cameron D a v i s o n , Grunfeld, Kerr and Ritz ed. Oxford Texbook of C l i n i c a l Nephrology . O x f o r d University Press: 613-636. 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