NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Suplemento 4. 2002 Enfermedad coronaria en trasplante renal R. Marcén Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. INTRODUCCIÓN Las enfermedades cardiovasculares son muy frecuentes en la población general, y afectan a la mayor parte de la población adulta a partir de los 60 años 1. Además, constituyen la principal causa de muerte en las sociedades occidentales. La incidencia de la enfermedad cardiovascular en general y de la enfermedad coronaria en particular varía de unos países a otros, oscilando entre 835 casos por 100.000 habitantes en Finlandia a 210 casos por 100.000 habitantes en Cataluña 2. Cuando se consideraron solamente los eventos que produjeron el fallecimiento del enfermo la incidencia fue de 389 y 63 por 100.000 habitantes respectivamente 2. En España, según datos correspondientes a 1992, la enfermedad cardiovascular ocasionó el 40% de los fallecimientos y de éstos aproximadamente un 25% se debieron a enfermedad isquémica cardíaca 3. En los EE.UU., a pesar del descenso de la mortalidad por enfermedad coronaria desde los años 60, ésta sigue siendo la principal causa de fallecimiento 4. En los enfermos con insuficiencia renal crónica en tratamiento con diálisis en EE.UU., la enfermedad coronaria es 3-8 veces más frecuente que en la población general 5-7 y la mortalidad 30 veces 5-7. Al contrario de lo que ocurre en ésta, la mortalidad por dicha causa no está descendiendo 8. Según datos de la EDTA, las enfermedades cardiovasculares ocasionan alrededor del 50% de los fallecimientos y a la enfermedad coronaria se debe aproximadamente un tercio de esta mortalidad 9. En España, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el enfermo en diálisis 10. En el trasplante renal, las enfermedades cardiovasculares han pasado a ser la primera causa de fallecimiento de los enfermos sobrepasando a la infección que lo fue hasta el comienzo de los años 80 11-13. Es decir, que a pesar de las mejoras en las técnicas de trasplante y en Correspondencia: Roberto Marcén Servicio de Nefrología Hospital Ramón y Cajal Ctra. de Colmenar Viejo, km. 9,1 28034 Madrid los regímenes de inmunosupresión, la morbilidad y mortalidad cardiovascular no han descendido en la población trasplantada. La contribución de la enfermedad coronaria a la mortalidad cardiovascular se ha estimado en alrededor de un 50% del total 9, 13. No obstante su importancia como causa de fallecimiento en el trasplante renal, los estudios que analizan la prevalencia, los factores de riesgo y las formas de prevención y tratamiento, son escasos y se refieren a datos procedentes de los países del norte de Europa y de los Estados Unidos 14-19. Hasta el presente carecemos de estudios sobre enfermedad coronaria en los receptores de trasplante renal en los países mediterráneos y por supuesto de España. INCIDENCIA Y PREVALENCIA La prevalencia de la enfermedad coronaria está expresada en la tabla I. Cuando se definió por una historia previa de angina o infarto de miocardio, osciló entre el 8 y el 15%, que equivale a 3-4 veces la de la población general seleccionada con una misma distribución de edad y sexo. Levey y cols. 5 dan una prevalencia del 3% al 4% por año también 3-5 veces superior a la de población general. Aakhus y cols. 16 señalan que la prevalencia de enfermedad coronaria aumenta once veces en el grupo de edad entre 40-49 años respecto de la población general y se equipara a la de la población de 60 años. En los enfermos con edad entre 60-69 años el incremento fue 3 veces el de la población general. Para Kasiske y cols., 1996 18 el 23% de los enfermos con injerto funcionante más de 15 años presentaban cardiopatía isquémica. Según el Registro Catalán de tratamiento de la insuficiencia renal 21 el 12% de un grupo de enfermos trasplantados con edades entre 55 y 70 años padecía cardiopatía isquémica. En la serie del hospital Ramón y Cajal de 501 enfermos de edades entre 18 y 70 años, tratados con ciclosporina, la prevalencia de enfermedad coronaria es del 6,6% y la incidencia de 11,3 casos/1.000 enfermos/años, es decir, cinco veces la de la población de Cataluña incluida en el MONICA Project que era de 220 casos/100.000 habitantes/año. 12 ENFERMEDAD CORONARIA Tabla I. Prevalencia (%) de la enfermedad coronaria en enfermos con trasplante renal Autor Angina Surdacki y cols., 1995 Aakhus y cols., 1999 Kasiske, 1988 Kasiske y cols., 1996 Kasiske y cols., 2000 Hospital Ramón y Cajal ­ 10,8 6,4 ­ ­ Población trasplantada IAM ­ 3,4 6,4 ­ ­ Total 7,9 14,0 15,1 12,6* 8,2* 6,6 Angina ­ 4,0 2,3 ­ ­ Población general IAM ­ 2,3 1,3 ­ ­ Total ­ ­ 3,4 ­ ­ *Cardiopatía isquémica: IAM, revascularización o fallecimiento por cardiopatía isquémica. SIGNIFICACIÓN CLÍNICA En las líneas precedentes hemos analizado la prevalencia de la enfermedad coronaria, pero ésta ocasiona una mortalidad (tabla II) y su consecuencia añadida que es la pérdida del injerto. En los datos del registro de la EDTA, el infarto de miocardio fue la causa del 17% de los fallecimientos de los enfermos trasplantados y constituía el 47% de los debidos a enfermedades cardiovasculares 9, similares resultados se han objetivado en otros estudios 18, 22. Sin embargo, en la serie de Lindholm y cols. 15 que incluye enfermos de Suecia y Noruega, ocasionó el 45% de fallecimientos. En dicho estudio, la mortalidad en los receptores no diabéticos de un injerto de donante cadáver de edad entre 55-64 años fue aproximadamente 7,8 veces más elevada que la población general, alcanzando hasta 17,4 veces en los enfermos con nefropatía diabética 15. En la experiencia del hospital Ramón y Cajal citada previamente, la mortalidad por cardiopatía isquémica fue del 15% de los 61 fallecidos con trasplante funcionante, o 3,1 fallecimientos por 1.000 enfermos/año que es 5 veces la de la población general 3. Las pérdidas del injerto por fallecimiento por infarto agudo de miocardio fueron del 1,9% en los 1.932 enfermos trasplantados en 10 años de la serie de West y cols. 22, esta proporción aumenta al 3,7% cuando se consideran las muertes súbitas que en algunos casos podrían ser debidas a enfermedad coronaria. De los 501 enfermos trasplantados y tratados con ciclosporina del hospital Ramón y Cajal 9 fallecieron de infarto agudo de miocardio y 5 de muerte súbita lo que da unos resultados parecidos a la serie americana precedente, aunque el seguimiento en nuestros receptores fue más prolongado (14 años). INFLUENCIA DEL TRASPLANTE EN LA ENFERMEDAD CORONARIA Un injerto funcionante mejora todas aquellas manifestaciones clínicas y complicaciones debidas a la uremia. Por lo tanto debe tener un efecto beneficioso sobre la miocardiopatía urémica. En un estudio realizado en nuestro servicio por Teruel y cols. 23 en un grupo de enfermos trasplantados en tratamiento con azatioprina y prednisona, la masa ventricular izquierda se redujo de forma significativa al año de un trasplante funcionante. Recientemente Parfrey y cols. 24 se observan una normalización de la contractilidad del ventrículo izquierdo, un regreso de la hipertrofia ventricular izquierda y una mejoría de la cavidad en la dilatación del ventrículo izquierdo. Tabla II. Mortalidad por infarto agudo de miocardio (IAM) en enfermos con trasplante renal funcionante Trasplantes (n) Hill y cols., 1991 Raine y cols., 1992 Lindhold y cols., 1995 Kasiske, 1996 West y cols., 1996 Hospital Ramón y Cajal 1.047 ­ 1.347 706 1.932 501 Seguimiento (años) 21 ­ 5 14 10 14 Exitus totales 246 (25%) ­ 226 (17%) 168 (24%) 220 (12%) 61 (12%) Exitus IAM 35 (14%) (17%) 102 (45%) 32 (19%) 37 (17%) 9 (15%) 13 R. MARCÉN En cuanto a la enfermedad coronaria, hay datos indirectos de que el trasplante renal puede mejorarla. Surdacki y cols. 20 señalaban una mejoría de la mortalidad cardiovascular en los enfermos trasplantados respecto los de diálisis después de ajustarlos con otras variables. En los datos del registro americano 25, 26, la mortalidad del enfermo trasplantado después de haber tenido un infarto agudo de miocardio fue más baja que la mortalidad de los enfermos en diálisis, tanto cuando se analizaron todas las causas de muerte como cuando se analizaron solamente las causas de fallecimiento cardíacas. Así, mientras la mortalidad del enfermo en diálisis al año del infarto agudo de miocardio era del 59% y del 90% a los 5 años, en el enfermo trasplantado eran del 24% y del 47% respectivamente. Esto supone un riesgo relativo del 2,74 en los enfermos en diálisis respecto del trasplante para todas causas de fallecimiento y un riesgo relativo de 4,45 respecto del trasplante para fallecimientos de causa cardíaca. Sin embargo estos resultados se deben interpretar con precaución puesto que incluso después de ajustarlos por edad, sexo, comorbilidad, etc., los enfermos en diálisis y los trasplantados pueden no ser comparables. En ambos casos diálisis y trasplante, la edad avanzada y la diabetes como enfermedad renal primaria fueron los factores de riesgo más importantes de mortalidad 26. En el Registro Catalán 21 en enfermos mayores de 55 años, la prevalencia de cardiopatía isquémica fue inferior en el enfermo trasplantado que en aquellos que habían permanecido en diálisis a pesar de ser similar en los dos grupos cuando se comenzó el tratamiento sustitutivo. Aunque es posible que estos resultados pueden estar influenciados por la selección de enfermos o por la mayor permanencia del enfermo no trasplantado en diálisis, también pueden ser atribuidos al efecto beneficioso del trasplante. FACTORES DE RIESGO En el enfermo con trasplante renal, los factores de riesgo serían aquellos de la población general en el caso de que la incidencia de la enfermedad cardiovascular fue similar. Al ser más alta de la prevista por los factores de riesgo tradicionales hay que pensar en una mayor prevalencia de éstos o en otros factores como aquellos condicionados por la propia uremia, el tratamiento dialítico previo, y los derivados de la inmunosupresión utilizada. Los factores de riesgo de la población general incluyen: edad avanzada, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, tabaco e inactividad física 27-29. En la situación de insuficiencia renal crónica, factores aterogénicos como la 14 hipertensión arterial, la hiperlipidemia, el tabaco, la inactividad física están presentes en un importante número de enfermos y además se asocian otros como la proteinuria, el aumento del fluido extracelular, las alteraciones hidroelectrolíticas, la anemia, los niveles elevados de factores trombogénicos y la hiperhomocisteinemia que pueden condicionar a los primeros o constituir factores de riesgo adicionales e independientes 6, 8, 30-32. Este aumento de los factores de riesgo es posiblemente lo que determina un aumento de 2-3 veces la incidencia de infarto agudo de miocardio en la situación de insuficiencia renal respecto de la población general 33, 34. Durante el tratamiento con diálisis se mejoran algunos de los factores señalados previamente y aparecen otros derivados del propio procedimiento 35-38. Al ser, en algunos estudios, la incidencia de enfermedad coronaria similar a la del enfermo con fallo renal se ha sugerido que es fundamentalmente el estado urémico más que por la diálisis el causante de la ateroesclerosis acelerada que padecen estos enfermos 34. Postrasplante renal también desaparecen o mejoran algunos factores de riesgo, pero siguen persistiendo otros, algunos de ellos con mayor prevalencia, a los que hay que añadir aquellos ocasionados por la inmunosupresión: esteroides, anticalcineurínicos (ciclosporina, tacrólimus) y rapamicina 14. En estudios antiguos, el enfermo con trasplante renal era considerado de riesgo similar para enfermedad vascular oclusiva a los enfermos del estudio Framingham que fumaban, tenían hipertensión, hiperlipidemia e intolerancia a la glucosa. Hay que tener en cuenta que la mayoría de estas condiciones estaban presentes en mayor o menor proporción en los enfermos trasplantados 14. Más recientemente se sigue considerando como población de alto riesgo por los expertos de la Task Force de la National Kidney Foundation 5. El análisis de los factores de riesgo cardiovascular en general y de cardiopatía isquémica en particular en el enfermo trasplantado se ha realizado en seis trabajos de los cuales solamente uno es prospectivo 15 que se refiere a mortalidad por cardiopatía isquémica y no a prevalencia. De estos seis estudios, tres analizan la misma serie en momentos cronológicamente diferentes y con un número de enfermos progresivamente creciente 17-19. En el último análisis realizado por Kasiske y cols. 19 comparan la incidencia de cardiopatía isquémica observada un año después del trasplante y la esperada, calculada ésta mediante ecuaciones basadas en la relación entre factores de riesgo y cardiopatía isquémica en el estudio Framingham 29. Se identificaron como factores de riesgo la mayor parte de aquellos encontrados en la población general (edad, tabaco, diabetes, hiper- ENFERMEDAD CORONARIA colesterolemia pretrasplante) con mayor grado de asociación y además los episodios de rechazo, la hipertrigliceridemia pretrasplante, la proteinuria y los niveles bajos de seroalbúmina. Es importante señalar que la cardiopatía isquémica previa al trasplante es un factor de riesgo importante cuando se consideran también los eventos precoces 18, 19, un hecho a tener en cuenta puesto que la presentan el 9,5% de los enfermos en el momento del trasplante 17. Por otra parte, la diabetes constituye un factor de riesgo en todas las series 15-20. También se ha observado una asociación entre cardiopatía isquémica y la enfermedad vascular periférica 16, 18. Sorprendentemente la hipertensión arterial que es un factor de riesgo en la población general, no lo es en la población trasplantada. Aunque no hay una explicación definitiva, la extraordinaria frecuencia de esta complicación y el número limitado de enfermos incluidos en los estudios pueden ser los responsables. SISTEMÁTICA DE ESTUDIO DEL RECEPTOR La práctica cardiológica clasifica a los enfermos según su riesgo para enfermedad cardiovascular en tres grupos. Enfermos de «alto riesgo» que son aquellos con enfermedad cardiovascular preexistente. Enfermos de «riesgo intermedio» aquellos sin enfermedad cardiovascular pero con múltiples factores de riesgo o diabetes. Enfermos de «bajo riesgo» aquellos sin enfermedad cardiovascular, no diabéticos y con uno o con ningún factor de riesgo 5, 39-42. Antes de ser incluido en lista de espera de trasplante a todo enfermo se le debe de realizar una evaluación cardiovascular con objeto de conocer la patología que presenta y considerar su corrección 40, 43. De acuerdo con la clasificación anterior según el enfermo pertenezca a uno o a otro grupo, la aproximación diagnóstica será diferente. En el caso de los enfermos de «bajo riesgo» pueden ser incluidos en la lista de trasplante sin necesidad de exploraciones o estudios previos, dentro de esta categoría deben estar los enfermos asintomáticos a los que se les ha realizado recientemente un procedimiento de revascularización. Los enfermos de «alto riesgo» o «riesgo intermedio» precisan una evaluación más completa 5, 41-44. Al enfermo de «alto riesgo» con síntomas de enfermedad coronaria, evidencia de infarto agudo de miocardio en el ECG o insuficiencia cardíaca se le debe realizar angiografía coronaria antes del trasplante para evaluar la función sistólica del ventrículo izquierdo así como la presencia de enfermedad coronaria y realizar el procedimiento de revascularización que se considere adecuado. En un estudio randomizado en enfermos diabéticos la estrategia de evaluación y corrección de la lesión coronaria pretrasplante redujo la mortalidad por infarto agudo de miocardio y por enfermedad coronaria 45. En los enfermos de «riesgo intermedio» se recomienda la realización de una prueba no invasiva para descartar la existencia de enfermedad coronaria, teniendo en cuenta que algunos enfermos como por ejemplo los diabéticos pueden presentar dicha enfermedad en ausencia de síntomas. Sin embargo la estrategia ideal de estudio de los enfermos asintomáticos no ha sido establecida de forma definitiva. Las pruebas no invasivas a realizar son la prueba de esfuerzo, la gammagrafía con talio-dipiridamol o el ecocardiograma con dobutamina. La prueba de esfuerzo no puede realizarse en ocasiones en los enfermos con insuficiencia renal crónica, o bien por la dificultad en la interpretación por las alteraciones basales del ECG, o por la incapacidad del enfermo para alcanzar la frecuencia cardíaca necesaria durante el ejercicio que pueda darnos una predicción razonable 40, 43. La gammagrafía con talio-dipiridamol para identificar individuos con cardiopatía isquémica está en la actualidad debatida, mientras algunos sostienen su utilidad 37, 46, otros no encuentran relación entre los hallazgos de la prueba y la mortalidad cardíaca 47, 48. La ecografía durante la infusión con dobutamina ha sido preconizada como un procedimiento superior de screening que la gammagrafía con talio-dipiridamol 43. En un estudio reciente en el que se comparaba con la angiografía coronaria, la sensibilidad y especificidad fueron del 75% y 76% respectivamente para estenosis superiores al 75% y del 52% y 74% para estenosis del 50-70% 49. Estas recomendaciones están basadas en datos estadísticos americanos en los que la población diabética alcanza el 25% de los enfermos trasplantados 19. Una aproximación algo más restrictiva de estudio de la posible enfermedad coronaria ha sido propuesta por el comité de expertos de la EDTA 50. Desconocemos si es adecuada la adopción de las mismas sistemáticas en nuestra población desde el punto de vista coste/beneficio dada la prevalencia de enfermedad coronaria en la población general. Recientemente y debido a las limitaciones de los procedimientos no invasivas precedentes que no permiten una visualización y cuantificación directa de las estenosis de las arterias coronarias se han comenzado a explorar nuevas técnicas de imagen no invasivas como la resonancia magnética, la tomografía por haz de electrones, el escáner helicoidal, etc., que posiblemente en un futuro no muy lejano nos van a permitir tomar decisiones en cuanto al tratamiento de la enfermedad coronaria en el enfermo con insuficiencia renal 51. 15 R. MARCÉN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Al menos en teoría, el tratamiento de la cardiopatía isquémica en el enfermo trasplantado debería comenzar con el control de los factores de riesgo presentes en los períodos de insuficiencia renal y de diálisis. Aunque no hay estudios prospectivos que demuestren que la modificación de algún factor de riesgo reduzca la frecuencia de eventos cardiovasculares pre o postrasplante 52. Ya se ha hablado de la sistemática de estudio del enfermo con posible cardiopatía isquémica en líneas precedentes. El tratamiento mediante técnicas de revascularización como la dilatación transluminal percutánea, el stent o el by-pass coronario estarían indicados en enfermos sintomáticos. El by-pass de las arterias coronarias parece tener mejores resultados que las otras técnicas de revascularización en los enfermos en diálisis 53. Sin embargo no se conoce si tales intervenciones mejoran la supervivencia del enfermo. Tampoco está claro si los enfermos que han sido sometidos a procedimientos de revascularización serán considerados posteriormente para inclusión en las listas de trasplante 52. Después del trasplante renal habría que seguir insistiendo en el control de los factores de riesgo, que se han clasificado en inmodificables, difíciles de modificar y modificables. Entre los inmodificables están lógicamente la edad, el sexo, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares previas. Los difíciles de modificar son el tabaco, el régimen de vida. Los modificables incluyen: la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, la hiperhomocisteinemia. Teniendo en cuenta esta clasificación solamente sobre los dos últimos grupos es posible intervenir, a pesar de no haber evidencia en estudios controlados del valor de estas medidas, parece razonable seguir algunas recomendaciones. La hipertensión arterial tiene una prevalencia que oscila entre el 70-85% en el enfermo trasplantado, superior a la de la población general y a la de los enfermos con insuficiencia renal crónica con niveles semejantes de función renal 54-57 y depende en parte del tratamiento inmunosupresor 58. Una tensión arterial inferior a 140/90 mm de Hg o incluso de 125/75 mmHg ha sido recomendada para enfermos con insuficiencia renal 59. Basados en hallazgos experimentales 60 sería razonable la utilización de los inhibidores del enzima de conversión como medicación antihipertensiva específica. El problema con estos fármacos es el empeoramiento de la función renal, la anemia y la hiperpotasemia. Algunos bloqueantes de los canales del calcio pueden tener la ventaja de mitigar la toxicidad renal de la ciclosporina, siendo sus efectos indeseables el edema de 16 miembros inferiores y la hiperplasia gingival. En la actualidad no hay datos concluyentes sobre el fármaco de elección en el control de la hipertensión arterial en el enfermo trasplantado. La hiperlipidemia es una complicación que afecta al 60-75% de la población trasplantada 42. El aumento del LDL colesterol es la alteración más frecuente. Se recomienda mantener los niveles de LDL colesterol según las normas recomendadas por el NCEP, las cifras de bajo riesgo son < 200 mg/dl para el colesterol total y < 130 mg/dl para LDL colesterol 61, en el supuesto que al igual que en la población general la reducción de los nieles de colesterol conducirá a un descenso de los eventos cardiovasculares 62. La utilización de dietas pobres en colesterol se han mostrado poco efectivas en el tratamiento de la hiperlipidemia postrasplante 63-65 puesto que los niveles de LDL colesterol y de triglicéridos se correlacionan con el grado de fallo renal 63 y es necesaria la administración de hipolipemiantes. Los hipolipemiantes recomendados son las estatinas 64-69 que pueden tener un efecto protector de la función del injerto y además desacelerar el proceso de ateroesclerosis por mecanismos diferentes de la reducción de colesterol 66. La combinación de estatinas con fibratos como gemfibrozil tiene efecto aditivo y permite el control de la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia que no responden a monoterapia 70. Entre los inmunosupresores, el tacrólimus tiene un menor efecto hiperlipemiante que la ciclosporina, por lo que puede ser una alternativa terapéutica de la hipercolesterolemia en enfermos en ciclosporina 71. Ritz y cols. 72 en un editorial publicado recientemente preconizan la administración sistémica de estatinas al enfermo trasplantado fundamentando sus argumentos en la consideración de dichos enfermos como una población de alto riesgo cardiovascular. La prevalencia de consumo de tabaco en la población trasplantada es del 26% 20 teniendo en cuenta sus efectos en la población general, es deseable el abandono del tabaco, pero solamente un 15% lo abandona de forma definitiva 72. Considerando que la situación de trasplante renal ha sido definida como un estado de hipercoagulabilidad la administración sistemática de aspirina a dosis entre 75 y 325 mg/día también estaría indicada en los enfermos de riesgo. En la población general previene el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y la presentación de nuevos episodios en aquellos enfermos con antecedentes 73, 74. Los niveles de homocisteína suelen estar elevados en el enfermo trasplantado 75 y se ha observado una correlación entre éstos y la incidencia de eventos cardiovasculares 76, por lo que la utilización de suplementos de vitamina B12 y ácido ENFERMEDAD CORONARIA fólico para controlar la hiperhomocisteinemia sería otro método de prevención 77. El tratamiento específico de la enfermedad coronaria en el enfermo trasplantado es aproximadamente el mismo que en la población general 78, 79. En enfermos de bajo riesgo con enfermedad de un solo vaso y función ventricular normal se intentará tratamiento médico con agentes anti-anginosos, aspirina y modificaciones de los factores de riesgo. En los enfermos de riesgo intermedio o alto se debe intentar la revascularización, entre los procedimientos disponibles el by-pass de las arterias coronarias es la estrategia recomendada por algunos autores por el menor riesgo de reestenosis 5, 79. BIBLIOGRAFÍA 1. 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