NEFROLOGIA. Vol. XIX. Número 3. 1999 El calcitriol intravenoso en bolo único semanal permite mayor dosificación y aumenta su eficacia en el hiperparatiroidismo severo en hemodiálisis M. C. Sánchez Perales, M. J. García Cortés, A. Liébana, F. J. Borrego y V. Pérez Bañasco Servicio de Nefrología. Hospital General de Especialidades «Ciudad de Jaén» RESUMEN La administración de calcitriol intravenoso cada 48 horas postdiálisis, se admite como la pauta más eficaz para frenar la secreción de PTH al conseguir picos plasmáticos elevados y ocupar así los receptores para la vitamina D en la célula paratiroidea. Esta pauta no ha conseguido evitar la aparición de hipercalcemia e hiperfosfatemia ni la falta de respuesta de algunos pacientes. Nuestro objetivo ha sido valorar la eficacia de un intervalo más espaciado en la administración de calcitriol intravenoso para el control de hiperparatiroidismo severo en hemodiálisis. Estudiamos 22 pacientes con PTH intacta > 450 pg/ml, distribuidos aleatoriamente en dos grupos homogéneos en edad, sexo y tiempo en diálisis. Sin diferencias en PTH, calcio, fósforo y fosfatasa alcalina. Grupo I (n = 11): edad 52,9 ± 16 años, tiempo en diálisis: 90,1 ± 50 meses, PTH: 1.299 ± 588 pg/ml; calcio: 10,5 ± 1,2, fósforo: 5,6 ± 1,3 (mg/dl), fosfatasa alalina: 268 ± 93 UI/l. Grupo II (n = 11) edad 48,4 ± 20 años, tiempo en diálisis 70 ± 41 meses, PTH: 1.087 ± 467 pg/ml; calcio: 10,6 ± 1, fósforo: 5,2 ± 1,4 (mg/dl), fosfatasa alcalina: 302 ± 129 U/l. Calcio en el dializante: 3 mEq/l. Como quedante del fósforo se utilizó carbonato cálcico hasta 3 g/día, añadiendo hidróxido de aluminio si se precisaba aumentar dosis de quelante. En el grupo I se inició tratamiento en bolo único semanal de 3 mcg al final de la diálisis de mitad de semana y en el grupo II con tres dosis de 1 mcg al final de cada diálisis. Se analizaron semanalmente calcio, fósforo y fosfatasa alcalina y PTH cada cuatro semanas. Los ajustes en la dosis se efectuaron según la respuesta de PTH y/o presentación de hipercalcemia (calcio > 11,5 mg/dl) e hiperfosfatemia (fósforo > 6 mg/dl). Tras 12 semanas de seguimiento se obtuvo una reducción de PTH, mayor en grupo I: 74%, grupo II: 39,5% (p < 0,05). La respuesta fue diferente en las formas más severas (PTH > 1.000 pg/ml, 7 pacientes en cada grupo). En grupo I respondieron todos los pacientes, con reducción de 76,2%. En grupo II hubo tres fracasos terapéuticos (descenso 33,5%). Parámetros finales: grupo I: PTH: 332 ± 169, calcio: 11,5 ± 1,4 fósforo: 5,73 ± 1,9 fosfatasa alcalina: 208 ± 51. Grupo II: PTH: 657 ± 650 pg/ml, calcio: 11,5 ± 1,5, fósforo: 7,5 ± 3,7 mg/dl, fosfatasa alcalina: 322 ± 201 UI/l. Dosis administrada: 3-9 mcg/semana. Dosis-día seguimiento: grupo I: 0,68 ± 0,12; grupo II: 0,55 ± 0,1 (p < 0,05). Recibido: 25-V-98 En versión definitiva: 27-X-98 Aceptado: 2-XI-98 Correspondencia: Dra. M.ª del Carmen Sánchez Perales Navas de Tolosa, 4 y 6 Potal 1, 6.º D 23001 Jaén 237 M. C. SANCHEZ PERALES y cols. Episodios/paciente hipercalcemia: grupo I: 0,45; grupo II: 0,81. Hiperfosfatemia: grupo I: 0,27; grupo II: 0,36. Concluimos que la administración de calcitriol intravenoso en bolo único semanal permite mayor dosificación aumentando la eficacia del tratamiento en el hiperparatiroidismo severo en hemodiálisis. Palabras clave: Calcitriol en bolo único semanal. Tratamiento de hiperparatiroidismo. EFFICACY OF A SINGLE WEEKLY BOLUS OF INTRAVENOUS CALCITRIOL IN SEVERE SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM SUMMARY Intermittent intravenous calcitriol administration lowes serum PTH. This has been attributed to higher peak concentration and greater occupancy of the parathyroid cell vit D receptors. However, the optimal interval between doses has not been worked out. We compared two time intervals between doses of IV calcitriol in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Twenty two chronic hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism (PTH > 450 pg/ml) were randomized into two groups (GI and GII). There were no differences in sex, age ad time of treatment on hemodialysis. GI (n = 11): intact PTH: 1,299 ± 588 pg/ml, serum calcium (Ca): 10.5 ± 1.2; phosphate (P): 5.6 ± 1.3 (mg/dl), alkaline phosphatase (AP): 268 ± 93.2 UI/l. GII (n = 11): PTH: 1,087 ± 467 pg/ml, Ca: 10.6 ± 6.1; P: 5.2 ± 1.4 (mg/dl), AP: 302.2 ± 129 UI/l (NS). Dialysate calcium was 3 mEq/l and CaCO3 was used as phosphate binder up to 3 g/d; Al (OH)2 was added if serum phosphate was still too high. Calcitriol IV was administered in doses of 3 µg at the end on midweek dialysis to GI and 1 µg at the end of each dialysis session to GII. Calcitriol and phosphate binders were modified for each patient according to PTH levels to mantain calcium levels below 11.5 mg/dl and calcium-phosphate product below 70.The dose of calcitriol ranged from 3 to 9 µg per week for each patient. Serum total calcium, phosphate and alkaline phosphatase were measured weekly and PTH monthly. After 12 weeks of IV calcitriol treatment GI showed a decrease in serum concentrations of PTH of 74% and GII of 39.5% (p < 0.05). In the severe casas (PTH > 1,000 pg/ml; GI: n = 7, GII: n = 7) the response was better in GI: all patients of GI showed a decrease in serum PTH levels (mean = 76.2%) and in only 4 patients of GII were serum PTH levels reduced (mean: 33.5%). Final serum concentrations in the two groups were: GI: PTH: 332 ± 169 pg/ml, Ca: 11.5 ± 1.4, P: 5.73 ± 1.9 (mg/dl) AP: 208 ± 51 UI/l. GII: PTH: 657 ± 650 pg/ml, Ca: 11.5 ± 1.5, P: 7.5 ± 3.7 (mg/dl), AP: 322 ± 201 UI/l (NS). In conclusion, a single weekly dose of intravenous calcitriol administration was as efficacious as three to suppress PTH secretion and more effective in severe cases. It could be a useful therapy for the treatment of severe hyperparathyroidism in patients on dialysis. Key words: Single weekly bolus of calcitriol. Treatment of hyperparathyroidism. INTRODUCCION El hiperparatiroidismo secundario es una complicación habitual de la insuficiencia renal crónica desde sus estadios precoces 1. A menudo sigue un curso paralelo al deterioro de la función renal evolucionando a formas severas cuando se prolonga el 238 tratamiento sustitutivo con diálisis 2, 3. El déficit de calcitriol es un factor fundamental en su etiopatogenia 4-7. El calcitriol ejerce un control inhibitorio sobre la secreción de parathormona (PTH) por las glándulas paratiroides, en cuyas células dispone de receptores específicos. Este control lo efectúa indirectamente manteniendo la calcemia 8, 9 y directa- CALCITRIOL EN BOLO UNICO SEMANAL mente al inhibir la síntesis de RNA mensajero de preproPTH en la célula paratiroidea ocupando sus receptores específicos 10. Se ha demostrado una disminución de estos receptores tanto en humanos 11 como en la uremia experimental 12, 13 aumentando su concentración con la administración de calcitriol. Asimismo se ha comprobado tanto en pacientes en hemodiálisis 14 como experimentalmente 15 un efecto inhibidor en la proliferación de las células paratiroides. En 1984 Slatopolsky demostró que la administración de calcitriol en dosis altas a pacientes en hemodiálisis vía intravenosa en días alternos, tres veces a la semana, disminuía la secreción de PTH antes de que se elevaran los niveles de calcio 16. Esta forma de administración intermitente, ampliamente aceptada por su eficacia, o ha evitado la aparición de hipercalcemia e hiperfosfatemia, verdaderos limitantes para su uso clínico. La mayor experiencia en su manejo añade el conocimiento de un elevado número de fracasos terapéuticos, habitualmente en los casos de hiperparatiroidismo severo 17 cuyo sustrato anatomopatológico se corresponde con formas de hiperplasia nodular en las que existe una menor densidad de receptores para calcitriol 18 o asociadas a mutaciones cromosómicas 19, lo que justifica la búsqueda de nuevas estrategias entre las que se incluyen modificaciones en la dosis y vía de administración 20. Un aspecto no definido es el intervalo óptimo para la administración de calcitriol y si variaciones en la pauta temporal actualmente utilizada pueden aumentar la eficacia del tratamiento o evitar la aparición de hipercalcemia e hiperfosfatemia. El objetivo de nuestro trabajo fue valorar la eficacia de dos intervalos diferentes en la administración de calcitriol intravenoso a pacientes en hemodiálisis con hiperparatiroidismo severo. MATERIAL Y METODOS Seleccionamos para estudio 22 pacientes, 11 hombres y 11 mujeres con una edad media de 50 años y un tiempo de tratamiento con hemodiálisis de 80 ± 46 meses. Criterios de inclusión fueron presentar niveles séricos de PTH intacta por encima de 450 pg/ml (VN: 11-55 pg/ml) y aluminio menor de 40 mcg/l. Se dividieron aleatoriamente en dos grupos de 11 pacientes (GI y GII), sin diferencias en cuanto a sexo, edad y tiempo en diálisis. Todos los pacientes se dializaban 4 horas, tres veces a la semana con baño de bicarbonato con calcio de 3-3,5 mEq/l. Para el control de su hiperparatiroidismo habían sido tratados temporalmente con dosis de 0,250,50 mcg al día de calcitriol oral e hidróxido de alu- minio y sales de calcio como quelantes del fósforo. Un mes antes de iniciar el estudio se suspendió el calcitriol oral. Se utilizó un calcio de 3 mEq/l en el líquido de diálisis y como quelantes del fósforo carbonato cálcico e hidróxido de aluminio. La administración de calcitriol vía intravenosa se hizo según el siguiente protocolo: en el grupo I se administró un bolo semanal, al final de la sesión de hemodiálisis de mitad de semana, iniciando el tratamiento con 3 mcg. En el grupo II la cantidad inicial fue la misma dividida en tres bolos de 1 mcg, administrados al final de cada sesión de hemodiálisis. Las modificaciones en la dosificación de calcitriol se hicieron en base a la reducción de PTH conseguida. Si tras cuatro semanas de tratamiento se obtenía una reducción mayor al 50% se mantenía la cantidad inicial. Si no se conseguía se duplicaba tras el primer control y se triplicaba la dosis inicial si en el segundo control la reducción en los valores basales de PTH era inferior al 50%. Se efectuaron controles semanales de calcio total (Ca), fósforo sérico (P) y fosfatasa alcalina (FA) y cada cuatro semanas de PTH. Como primer quelante se utilizó carbonato cálcico hasta un máximo de 3 g/día. Por encima de esta cifra se añadía hidróxido de aluminio con el objetivo de mantener calcio y fósforo por debajo de 11,5 y 6 mg/dl respectivamente así como un producto Ca*P inferior a 70. Si estas medidas eran insuficientes se suspendía calcitriol reanudando su administración a la dosis inicial una vez normalizadas las alteraciones en el producto calcio*fósforo. Si aparecían de nuevo se suspendía definitivamente calcitriol. Consideramos respuesta favorable la obtención de valores finales de PTh de 200-300 pg/ml y/o una reducción final de PTH intacta superior al 60% sobre los valores iniciales. Las determinaciones de calcio, fósforo y FA se efectuaron por autoanalizador. La PTH intacta se determinó por inmunoquimioluminiscencia (Magic Lite Intact PTH Inmunoassay, Ciba-Corning Diagnostics Corp, Medfield, MA). Las extracciones se hicieron de la fístula arteriovenosa previo al inicio de la sesión de hemodiálisis de mitad de semana. Se utilizó el programa estadístico Sigma (Horus Hardware, S.A., Madrid). Los valores se expresan como medias ± desviación estándar. Las comparaciones de medias se realizaron utilizando el test de la t de Student. Se considera significación estadística cuando la p es menor de 0,05. RESULTADOS Los grupos eran homogéneos en edad, sexo y tiempo de tratamiento con hemodiálisis. Grupo I: 5 hom239 M. C. SANCHEZ PERALES y cols. bres y 6 mujeres, edad: 52,9 ± 17 años, tiempo en hemodiálisis: 90,1 ± 50 meses. Grupo II: 6 hombres y 5 mujeres, edad: 48,4 ± 20 años, tiempo en hemodiálisis: 70 ± 41 meses. Sus nefropatías de base eran similares. Grupo I: 4 pacientes diagnosticados de glomerulonefritis crónica, 4 nefropatía intersticial crónica, 2 poliquistosis renal, 1 reflujo vesicoureteral. Grupo II: 5 glomerulonefritis crónica, 4 nefropatía intersticial crónica, 1 poliquistosis, 1 enfermedad de Alport. Ambos partían de niveles elevados y similares de PTH intacta, fósforo controlado y calcio en límite superior de la normalidad. La FA era similar y dos veces superior a límites normales. Tras 12 semanas de tratamiento se observó una reducción significativa en las cifras iniciales de PTH en ambos grupos (fig. 1). Porcentualmente el descenso medio en los valores de PTH fue en el grupo I de 74% y en el grupo II de 39,5% (p < 0,05). El grupo I partía de valores medios de PTH de 1.299 ± 588 pg/ml, consiguiendo niveles finales de 332 ± 169 pg/ml. En el grupo II las cifras medias basales eran de 1.087 ± 467 pg/ml llegando al final del período observado a niveles de 657 ± 650 pg/ml (fig. 2). La respuesta fue diferente para los pacientes con PTH inicial por encima de 1.000 pg/ml, 7 en cada grupo. En el grupo I todos experimentaron una respuesta favorable con un descenso de 76,2% de sus niveles iniciales de PTH. En el grupo II hubo tres fracasos terapéuticos y la reducción porcentual fue de 33,5%. Los niveles de PTH iniciales de estos pacientes en ambos grupos eran similares (GI: 1.635 ± 441; GII: 1.352 ± 339), sin diferencias en calcio (GI: 10,57 ± 0,88; GII: 10,64 ± 1,61), fósforo (GI: 5,8 ± 1,3; GIi: 5,25 ± 1,7) o FA (GI: 205 ± 86; GII: 372 ± 95). Tampoco presentaban diferencias en edad y tiempo en diálisis. Grupos I y II experimentaron un incremento en las cifras de calcio respecto a las iniciales y un descenso en las cifras de FA. Los valores finales de fósforo fueron mayores en el grupo II aunque sin significación estadística. En la tabla I se detallan los valores iniciales y finales de calcio, fósforo, FA y PTH intacta en cada grupo, expresados como medias estadísticas y en la tabla II los descensos medios de PTH a las 4, 8 y 12 semanas. El número de episodios por paciente de hipercalcemia e hiperfosfatemia fueron mayores en el grupo II o de triple dosis. Hipercalcemia grupo I: 0,45; grupo II: 0,81. Hiperfosfatemia grupo I: 0,27; grupo II: 0,36. La dosis semanal por paciente osciló entre 3 y 9 mcg. Dosis/día seguimiento: GI: 0,68 ± 0,12; GII 0,55 ± 0,1 (p < 0,05). ` DISCUSION El objetivo de nuestro trabajo fue valorar la eficacia de un intervalo de tiempo más prolongado en PTH 2.500 Grupo I 2.500 PTH Grupo II 2.000 2.000 1.500 1.500 1.000 1.000 500 500 0 0 4 8 Semanas 12 13 0 0 4 8 Semanas 12 13 Fig. 1.--Evolución PTH en ambos grupos. 240 CALCITRIOL EN BOLO UNICO SEMANAL Grupo I 1.400 PTH 1.200 Ca 1.200 1.400 PTH Grupo II Ca 1.000 1.000 800 800 P 600 600 FA 400 FA P 400 200 200 0 0 4 Semanas 8 12 0 0 4 Semanas 8 12 Fig. 2.--Evolución PTH (pg/ml), calcio, fósforo (mg/dl) y fosfatasa alcalina (UI/l). Tabla I. Parámetros bioquímicos GI: basal iPTH % Descenso PTH Ca P FA 1.299 ± 588 10,5 ± 1,2 5,6 ± 1,3 268 ± 93 GI: Final GII: Basal ± 467 ±1 ± 1,4 ± 129 GII: Final 657 ± 650*** 39,5%*** 11,55 ± 1,5*** 7,55 ± 3,7 322 ± 201 332 ± 169* 1.087 74% 11,54 ± 1,4** 10,6 5,73 ± 1,9 5,2 208 ± 51*** 302 iPTH: PTH intacta (pg/ml); Ca: Calcio; P: Fósforo (mg/dl); FA: fosfatasa alcalina (UI/l). * p < 0,001; **p < 0,01; ***p 0,05. Final respecto a basal en cada grupo y descenso porcentual entre grupos. Tabla II. Descenso de PTH (pg/ml) Semanas Basal 4 8 12 Grupo I 1.299 735 672,5 332 ± ± ± ± 588 492 441 169 Grupo II 1.087 911,4 736,5 657 ± ± ± ± 467 839 694 650 la administración de calcitriol intravenoso que el ya clásico de tres veces a la semana. Tras doce semanas de tratamiento nuestros resultados mostraron un significativo descenso de PTH en ambos grupos. Porcentualmente la reducción de PTH fue mayor en el grupo I o de dosis única semanal, con respuesta favorable en todos los pacientes, independientemente de sus valores iniciales de PTH. En el grupo de triple dosis hubo fracasos terapéuticos. Se trataba de tres pacientes con cifras iniciales de PTH intacta superiores a 1.500 pg/ml. La respuesta fue igualmente eficaz en ambos grupos para las formas menos severas, con PTH menor de 1.000 pg/ml. Fue en los casos más severos, siete pacientes en cada grupo con PTH superior a 1.000 pg/l, donde la respuesta fue diferente, con mayor reducción en el grupo de administración en bolo único. Esto confirma la mayor eficacia de los picos plasmáticos elevados de calcitriol para frenar la secreción de PTH en el hiperparatiroidismo severo. Sin embargo el tratamiento con altas dosis está limitado por las alteraciones que induce en el producto calcio*fósforo. En nuestro estudio los episodios de hipercalcemia e hiperfosfatemia estuvieron presentes en ambos grupos aunque en mayor número en el de triple dosis. Esto probablemente nos permitió mayor dosificación en el grupo de bolo único aumentando de esta forma la eficacia del tratamiento. La afectación ósea sigue siendo un problema no resuelto en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica. A pesar de su tendencia cambiante hacia formas de bajo remodelado, en la actualidad existe una elevada prevalencia de hiperparatiroidismo secundario entre la población en tratamiento con hemodiálisis 21, 22. La administración de calcitriol intravenoso tres 241 M. C. SANCHEZ PERALES y cols. veces por semana propuesta por Slatopolsky ha sido ampliamente aceptada al conseguir un efecto supresor sobre la secreción de PTH y el recambio óseo 23, mostrando su eficacia incluso con dosis bajas 24-26 así como con la vía oral 27-29. La mayor efectividad de la forma de administración intermitente respecto a la continua ha sido demostrada más recientemente por Reichel 30, 31 adjudicándole argumentos de causalidad, al conseguir de esta forma altos picos sanguíneos, necesarios dado la resistencia a la acción de 1,25 (OH)2 D3 que existe en la uremia. Otras observaciones experimentales 32 han comprobado que la exposición intermitente de la vitamina D a cultivos de condrocitos tiene efectos distintos que la continua, produciendo mayor proliferación celular y mayor síntesis de sus propios receptores. Nuestros datos confirman algunas observaciones que han mostrado una marcada supresión en la secreción de PTH con un bolo semanal de calcitriol oral tras cuatro semanas de tratamiento 33. Se ha comprobado en pacientes urémicos que a las 24 horas de administrar 2 mcg de calcitriol vía intravenosa se inicia la supresión de la secreción de PTH 34 y que la administración de un bolo único de 2 mcg vía oral produce una supresión prolongada, superior a 96 horas, que se mantiene incluso después de haber recuperado los niveles basales de calcitriol 35. El tiempo de observación fue menor que algunas series en las que conocemos su eficaz evolución 35 y similar a otras en las que desconocemos si por su severidad inicial precisaron paratiroidectomía a largo plazo 36. Creemos, no obstante, que la respuesta inicial al tratamiento puede tener valor predictivo y aún pendientes de comprobar evoluciones más prolongadas, la introducción de intervalos más espaciados en la administración de calcitriol intravenoso es una estrategia terapéutica escasamente explorada que permite una mayor dosificación, optimizando la respuesta en los casos de hiperparatiroidismo severo en hemodiálisis. Agradecimientos Agradecemos al Dr. Mariano Rodríguez, de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, sus comentarios y sugerencias en la elaboración de éste manuscrito. BIBLIOGRAFIA 1. Coburn JW, Slatopolsky E: Vitamin D, parathyroid hormone and the renal osteodystrophies. Brenner BM, Rector FC (eds): The Kidney. Philadelphia; Saunders 1991, vol 2, págs. 2036-2120. 2. Malluche H, Faugere MC: Renal bone disease 1900: an unmet challenge for the nephrologist. Kidney Int 38: 193211, 1990. 3. Golder R, Delmez JA, Klahr S: Bone disease in long-term dialysis. Am J Kidney Dis 28 (6): 818-923, 1996. 4. Slatopolsky E, López-Hilker S, Delmez J, Dusso A, Brown A, Martin KJ: The parathyroid calcitriol axis in health and chronic renal failure. Kidney Int 38 (Supl. 29): S41-S47, 1990. 5. Drüecke TB: The pathogenesis of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. Kidney Int 48: 259-272, 1995. 6. 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