La IRA en el paciente en tratamiento con ICP puede ser de etiología multifactorial (fig. 3). En una de las series más largas publicadas hasta la fecha, menos del 40% de los IRA en pacientes bajo tratamiento con ICP se asociaban directamente a estos fármacos8. Dado que asociar la IRA al tratamiento oncoespecífico requiere la retirada de este y el inicio de tratamiento corticoideo si hay sospecha de NTIA, con el consecuente posible perjuicio en la evolución de la neoplasia, se recomienda encarecidamente la valoración y exclusión de otras etiologías.

Figura 3.

IRA en el paciente en tratamiento con inhibidores del check-point (ICP).

(0.28MB).

La incidencia atribuida a los ICP en presencia de IRA se estima en un 2-3%, con una media de aparición de 15 semanas después de iniciar tratamiento9–11. En general la asociación de inhibidores CTLA-4 y PD-1 parece condicionar una cifra algo más alta (5%)12.

Los factores de riesgo conocidos para el desarrollo de ICP-IRA son: la función renal basal, el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP), la presencia previa de otros IRAES y el uso de dos o más ICP, así como la edad del paciente9–13.

Los IBP junto con otros medicamentos causantes de NTIA, como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o cierto tipo de antibióticos, deben usarse con precaución en pacientes que reciben ICP y deben suspenderse en aquellos que desarrollan insuficiencia renal aguda asociada a ICP (IRA-ICP)5. Se ha visto que en aquellos pacientes en los que se produce IRA-ICP que estaban recibiendo medicación que se ha asociado a NTIA, la interrupción de estos tratamientos facilita la recuperación completa de la función renal9. Dado que el uso de IBP es un factor de riesgo para el desarrollo de IRA en estos pacientes, los autores de este artículo recomiendan evitar su uso indiscriminado, principalmente en aquellos pacientes con otros factores de riesgo.

Si bien la existencia de un efecto inmune adverso previo (miocarditis, tiroiditis, colitis…) apoya la posibilidad de IRA-ICP, solo un 43% de pacientes con ICP-IRA presentan esta complicación previamente, de manera que su ausencia no la descarta9.

Se han descrito diferentes enfermedades glomerulares asociadas al tratamiento con ICP. Kitchlu et al.18 realizaron una revisión sistemática y metaanálisis de 27 artículos con 45 casos biopsiados de enfermedad glomerular y encontraron unos resultados que clarifican esta patología: glomerulonefritis paucinmune y vasculitis renal (27%); podocitopatías (lesiones glomerulares mínimas 9 y hialinosis segmentaria focal 2) (24%); y glomerulopatía C3 (11%). Los resultados se resumen en la tabla 3.

Es importante resaltar que en un 41% de los casos había una NTIA y que tan solo 2 de los pacientes con vasculitis fueron ANCA positivos. La mortalidad fue alta en este grupo a pesar de tratamiento con corticoides. Más del 60% de pacientes con podocitopatías remitieron total o parcialmente con suspensión del fármaco y corticoides y la mayoría de los pacientes C3 remitieron con esteroides únicamente. Ello hace posible que en algunos pacientes con daño glomerular pudiera reanudarse el tratamiento con ICP, particularmente en aquellos con podocitopatías aunque no tenemos datos sólidos para afirmarlo. Pero la evolución de los casos con enfermedad glomerular inducida «de novo» por ICP es mala. A la mayoría de los pacientes se les interrumpió el ICP (88%) y casi todos recibieron tratamiento con corticoides (98%). Se requirió diálisis en el 25%. La mayoría de los pacientes se recuperaron total (31%) o parcialmente (42%) de la IRA; no obstante, un 19% permaneció dependiente de diálisis, y aproximadamente un tercio murió. La remisión completa o parcial de la proteinuria se logró en el 45% y 38%, respectivamente.

Los mecanismos por los cuales los ICP inducen enfermedad glomerular son aún poco conocidos. Se han propuesto diferentes hipótesis, todas ellas ya discutidas con anterioridad en los eventos adversos relacionados con los ICP. Un aumento de los procesos inflamatorios por hiperactividad de las células T, producción de autoanticuerpos, o por la inflamación relacionada con la producción de C5a que se ha visto aumentada cuando se bloquea el PDL-119.

El grupo ha concretado su posición respecto a realizar biopsia renal en pacientes con IRA-ICP basado en su experiencia y en diferentes publicaciones5,6,9,10,13,17,18,20–22 y considera que la biopsia renal es una herramienta fundamental para el manejo de estos pacientes, dado que permite confirmar el diagnóstico (evitando tratamientos con corticoides o la retirada de los ICP en casos en los que la biopsia no confirme la presencia de NTIA) y ayuda a establecer el pronóstico según el grado de fibrosis.

Es importante recordar que los pacientes oncológicos tienen a menudo otros factores de riesgo para daño renal (episodios de hipoperfusión, contrastes iodados, tóxicos tubulares como platino) y que la recuperación de IRA en los pacientes no biopsiados y tratados con corticosteroides puede reflejar el curso natural de la recuperación de NTA y no tener nada que ver con el tratamiento los corticosteroides, lo que hace que el argumento de que la recuperación renal en pacientes que reciben corticosteroides sea confuso. Muchos oncólogos consideran que un curso empírico de corticosteroides es de bajo riesgo para estos pacientes, y actualmente recomiendan este enfoque en sus guías20. Se podría argumentar que este enfoque es razonable en pacientes que tienen otra lesión orgánica inmunomediada, evitando las posibles complicaciones de la biopsia renal. Nosotros coincidimos con Gupta et al.5 en que el tratamiento empírico con esteroides sólo debe debería considerarse para pacientes con ausencia de una etiología plausible alternativa para IRA y en aquellos con una contraindicación absoluta para la biopsia renal debido a problemas de seguridad (p. ej., hipertensión no controlada o anticoagulación). La presencia de un riñón único (p. ej., por nefrectomía en cáncer renal) no supone una contraindicación absoluta para la biopsia, aunque por supuesto sí debe valorarse con cuidado el riesgo-beneficio. Conocer el tipo de lesión renal es importante porque los corticoides y/o la suspensión del fármaco pueden ser necesarios para pacientes con NTIA, pero no se requieren para NTA y otras lesiones no mediadas por respuesta inmunitaria.

Así pues, consideramos que la biopsia renal estaría indicada (salvo contraindicación absoluta) en todos los pacientes para el diagnóstico de daño renal asociado a ICP, y preferentemente antes de 48-72h. En determinadas circunstancias con IRA leve en los que la respuesta a esteroides sea excelente y la sospecha clínica de nefritis inmunomediada muy alta, podemos evitar la biopsia y plantearla si hay deterioro de función renal tras la bajada/retirada rápida de esteroides.

Las circunstancias que podrían justificar una prueba empírica recortada con corticoides antes de la biopsia y aquellas en las que consideramos necesaria la biopsia renal desde el primer momento se exponen en la figura 5.

Figura 5.

Circunstancias para indicar una biopsia renal en pacientes con insuficiencia renal aguda (IRA) recibiendo inhibidores del check-point (ICP).

(0.28MB).

Si la biopsia renal se demora por características del paciente o intrínsecas al funcionamiento del servicio hospitalario y la sospecha de nefritis inmunomediada es alta, en ningún caso ha de demorarse el inicio de corticoides a la realización de esta.

Las recomendaciones de tratamiento por el grupo de Onconefrología de la SEN son las que mencionamos a continuación (fig. 6).

Figura 6.

Manejo del paciente con insuficiencia renal bajo tratamiento con inhibidores del check-point (ICP).

(0.47MB).

Tan solo contamos con estudios observacionales retrospectivos que analizan la incidencia de efectos inmunes adversos generales al reanudar el tratamiento con diferentes resultados según los fármacos y su sustitución, pudiendo observarse efectos adversos recurrentes o nuevos. Un gran estudio de cohorte de farmacovigilancia de casos individuales de la base de datos de la OMS refiere la tasa de recurrencia de efectos inmunes adversos en pacientes tras intentar de nuevo el tratamiento con ICP y encontraron un 29% de recurrencias del efecto adverso, con mayor frecuencia colitis, hepatitis y neumonitis27-32 (tabla 4).

Cuando un paciente ha tenido un episodio de IRA-ICP, especialmente de grado 2-3, y es necesario ese tratamiento para la remisión del cáncer, es compleja la decisión de reanudar el ICP pues podría conducir a nuevos episodios de IRA y empeorar gravemente el pronóstico. De acuerdo con las guías de la ASCO (fig. 4), el tratamiento con ICP debe interrumpirse de forma permanente en todos los pacientes que desarrollen IRA de grado 2 si no mejora en días con esteroides y en grado 320. El problema de esta opinión es que este enfoque puede privar a los pacientes de una terapia que podría salvarles la vida.

La recurrencia de la IRA-ICP después de retratamiento ha sido evaluada en varias publicaciones con resultados variables, pero en general se estima alrededor del 20% y estando la mayoría aun recibiendo esteroides en el momento de la reexposición10,32–37 (tabla 5). Dada la baja incidencia de IRA-ICP recurrente, parece razonable considerar la reexposición en pacientes para quienes los ICP son el tratamiento óptimo27, probablemente bajo tratamiento con esteroides a bajas dosis concomitante.

La decisión de reiniciar el tratamiento con ICP depende de la gravedad del evento anterior y el grado de recuperación de este, la disponibilidad de opciones terapéuticas alternativas y del estado general del cáncer. Hemos de considerar tres aspectos importantes. En primer lugar, la gravedad del evento adverso, pues si hay toxicidad potencialmente mortal, en particular la toxicidad cardíaca o neurológica, o liberación masiva de citocinas, no debemos reiniciar ICP. También la presencia de fármacos que puedan producir NTIA-IRA y que puedan ser retirados (IBP, AINE…) y la combinación de tratamientos ICP. Con estas consideraciones y tras tratamiento inmunosupresor (corticoides preferentemente) y una vez alcanzada la remisión completa o parcial, Hermann35 propone varias posibilidades:

• 1.

  Cambiar la clase de ICP si Oncología lo considera adecuado y plausible. Por ejemplo, la incidencia de ICI-AKI es menor del 1% con bloqueo de PDL1 en comparación con una incidencia del 2-5% con otras clases38.

• 2.

  Seguir con el mismo ICP o en caso de doble tratamiento suprimir CTLA-4 y continuar con monoterapia anti-PD-1.

• 3.

  Prevención secundaria en el que se reanuda la ICP concomitantemente con la terapia inmunosupresora: después del episodio inicial de ICP-IRA, la inmunoterapia es reanudada una vez resuelto la IRA, concomitantemente con dosis bajas de esteroides (generalmente 10mg diarios) dependiendo de otros factores como la gravedad de la IRA y otros efectos adversos concomitantes. No obstante, si a la reanudación del tratamiento con ICP el paciente ya no está con esteroides no hay evidencia para recomendar reiniciar esteroides. Esta prevención secundaria se puede mantener durante varios ciclos o de forma continua, pero no hay experiencia publicada.

Por lo tanto, los oncólogos, nefrólogos y los equipos multidisciplinares hemos de equilibrar el beneficio clínico y el peligro de las toxicidades relacionadas con el tratamiento para cada paciente39.

Se puede considerar el retratamiento con ICP en pacientes con IRA-ICP

• 1.

  Si el cáncer no respondió todavía por escaso tiempo de tratamiento o la respuesta fue inadecuada.

• 2.

  Si el tiempo de la resolución con corticoides del ICP-IRA es corto, con descenso de la creatinina a la semana (>25%).

• 3.

  Si el paciente está con tratamientos inductores de NTIA (AINE, IBP, antibióticos) que hayan sido retirados al diagnóstico de la nefritis.

• 4.

  En aquellos que reciben una combinación de tratamientos que puedan ser reducidos a uno.

• 5.

  Una vez alcanzada respuesta renal, se aconseja reintroducir el ICP cuando el paciente esté con una dosis de prednisona <20-10mg/día y continuar concomitantemente la pauta descendente de esteroides.

Hay que explicar siempre al paciente el riesgo renal que existe al reiniciar ICP y balancearlo con el riesgo de progresión de la neoplasia. Se aconseja de antemano, previamente a tomar decisiones terapéuticas, plantear si se trata de un paciente tributario a TRS (terapia renal sustitutiva) mediante diálisis en caso de mala evolución, teniendo en cuenta el pronóstico global.

No se debe considerar el retratamiento con ICP en pacientes con IRA-ICP

• 1.

  Antecedentes de efectos inmunológicos adversos graves que ponen en peligro la vida: neurológicos, pulmonar, miocarditis, síndrome de liberación de citocinas.

• 2.

  Disponibilidad de tratamientos alternativos y situación grave del paciente.

• 3.

  Si el tiempo de la resolución con corticoides de la IRA-ICP es lento con descenso de la creatinina a la semana (<25%) (dependiendo del tipo de tumor) o la recuperación renal es escasa, quedando el paciente con una mala función renal «residual». Si el tratamiento con ICP es ineludible por la situación oncológica del paciente, se debe priorizar la TRS cuando esté indicado de manera consensuada con el paciente y reiniciar la inmunoterapia.

• 4.

  Sospecha de nefropatía glomerular: No retratar sin biopsia a aquellos con proteinuria de recién comienzo (>1g/día) y sedimento no compatible con NTIA.

• 5.

  Respuesta tumoral previa. Si se alcanzó el objetivo es razonable que la respuesta sea duradera y no se debe considerar retratamiento.

Los nuevos tratamientos como los ICP producen rechazo celular y humoral del injerto en un 30-40% de los que hasta un 60% motiva la pérdida del riñón41. Hay varios factores a considerar cuando se usan ICP en receptores de trasplante de riñón. Aunque inicialmente en estudios observacionales se marcaban diferencias en la inducción de rechazo agudo con los diferentes ICP se precisan más estudios42–44.

Gupta et al.5 en una revisión de casos y series de casos publicados encontraron que la tasa de rechazo con monoterapia con anti-cTLA-4 (ipilimumab) fue del 33% en comparación con el 52% en pacientes que recibieron monoterapia con anti-PD-1. Es difícil sacar una conclusión definitiva porque los pacientes habían sufrido diferentes reducciones o cambios en la inmunosupresión en el momento del diagnóstico de cáncer metastásico, lo que podría influir fuertemente en las tasas de rechazo. Se precisan pues más estudios.

Se ha visto que un aumento de la inmunosupresión en el momento del inicio del ICP o el uso de inhibidores de mTOR se asoció con un menor riesgo de rechazo41. Factores como la duración del trasplante, historia de anticuerpos donante específicos o una historia previa de rechazo son también importantes para considerar los riesgos.

El estudio de Murakami et al. es un estudio observacional multicéntrico reciente que examinó la seguridad y eficacia de los ICP en 69 pacientes con trasplantes de riñón de 23 instituciones41. El estudio mostró que el 42% de los pacientes experimentaron un rechazo agudo del aloinjerto con una mediana de aparición de 24 días desde el inicio de la ICP hasta el rechazo. Una vez que se produjo el rechazo, el 65% de los pacientes experimentaron fracaso del aloinjerto y requirieron diálisis. Un reciente estudio multicéntrico de un solo brazo analizó 17 pacientes de >18 años con trasplante renal, tratados con nivolumab por cáncer incurable, localmente avanzado o tumores sólidos metastásicos con un nivel de creatinina <180mmol/L, y ninguna o bajas concentraciones de anticuerpos HLA específicos del donante. No se realizaron modificaciones en su inmunosupresión basal, lo que no afectó a la eficacia tumoral del ICP (similar a la descrita en esta población), obteniendo además unas tasas de rechazo inferior (12%) a lo previamente publicado. No hubo muertes relacionadas ni eventos adversos graves relacionados con el tratamiento45.

En la tabla 6 podemos ver las características diferenciales de la IRA entre los pacientes no trasplantados (NTIA generalmente) y los trasplantados (rechazo celular y humoral). En estos es mucho más frecuente, aparece más precozmente, es resistente a esteroides y con alto porcentaje de pérdida del injerto46.

El bloqueo de CTLA-4 y PD-1 aumenta la activación de las células T, no sólo contra las células malignas, sino también contra otras células que expresan antígenos extraños, como los antígenos de donantes de aloinjertos renales. PD-1 y PD-L1 se pueden encontrar en el aloinjerto y sus células T reactivas43. Esta activación de las células T podría conducir a un rechazo celular agudo y las células T CD4 activadas podrían conducir a la proliferación y activación de las células B a través de ligandos coestimuladores (p. ej., CD40L) y citocinas (p. ej., IL-4, IL-21 e interferón-γ) que conducen a rechazo mediado por anticuerpos, especialmente si se reduce la inmunosupresión47. Las células B también pueden activarse como un efecto directo sobre las células B de memoria que expresan PD1 si hubo una sensibilización previa del órgano trasplantado o una disminución de los medicamentos inmunosupresores44.

Hasta el momento hay muy pocos casos publicados, pero parece que los inhibidores de PD-1 podrían ser más propensos que los antagonistas de CTLA-4 a causar rechazo en el riñón trasplantado. Esto es especialmente cierto cuando los pacientes reciben agentes anti-CTLA-4 antes del tratamiento con inhibidores de PD-148.

Hay contradicción en el efecto que los corticoides puedan hacer sobre la respuesta antitumoral de los ICP en estos casos. En algunos ensayos, podría haber disminuido la respuesta antitumoral de los ICP49, mientras que en otros la supervivencia general y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento no se vieron afectados por el uso de glucocorticoides sistémicos50.

Barnett et al.48 publicaron el caso de un paciente trasplantado de riñón con nefrectomía bilateral previa por cáncer renal y con diagnóstico de adenocarcinoma metastásico en tratamiento con nivolumab. Recibió pauta de esteroides descendente, iniciada una semana antes de la introducción del ICP y el tacrolimus fue sustituido por sirolimus con buena evolución del cáncer y función renal estable. El uso de inhibidores de mTOR (everolimus, temsirolimus y sirolimus) ha sido bien estudiado en muchos tipos de cáncer y en este paciente, sirolimus pudo haber jugado un papel antitumoral sinérgico además de ser un agente inmunosupresor. Jhaveri refiere una decena de pacientes con este enfoque terapéutico con buena evolución46.

Sin embargo, los inhibidores de mTOR están asociados con un mayor riesgo de rechazo que los anticalcineurínicos. Dependiendo del riesgo inmunológico entre el órgano donante y el receptor, la decisión de reducir o interrumpir la inmunosupresión debe equilibrarse con el mayor riesgo de rechazo con ICP. Se necesitan más estudios, y de hecho hay varios ensayos clínicos, entre ellos para evaluar el efecto potencial de los minipulsos de esteroides profilácticos con ciclos ICP y la conversión de CNI a inhibidores de mTOR, tanto en la tasa de rechazo como en la respuesta del cáncer.

• 1.

  La decisión de iniciar tratamiento con ICP en pacientes trasplantados de riñón es compleja y debe ser multidisciplinar, con la correcta información al paciente acerca de los riesgos y beneficios.

• 2.

  Debe considerarse en la decisión: la duración del trasplante, historia de anticuerpos donante específicos, historia previa de rechazo o el tipo de inmunoterapia a utilizar (mayor riesgo de rechazo en anti-PD1 y anti-PDL1).

• 3.

  Desestimar el tratamiento con inmunoterapia si hay tratamiento alternativo.

• 4.

  Considerar aumentar o reiniciar corticoides previamente al tratamiento y valorar la idoneidad de inhibidores mTOR.