NEFROLOGIA. Vol. XV. Núm. 4, 1995 Efecto inhibidor directo del incremento secuencial en las dosis de calcitriol intravenoso en el hiperparatiroidismo secundario severo. Evolución a largo plazo E. Fernández, M. A. Betriu*, J. M. Peña, G. Cao**, C. Rivas** y J. Montoliu Servicio de Nefrología y **Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Arnau de Vilanova y Facultad de Medicina de la Universidad de Lleida. *Sistemes Renals, SA. Lleida. RESUMEN Estudiamos en 10 pacientes en hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario severo (PTH > 50 pmol/L y calcio iónico > 4.4 mg/dl) el efecto inhibidor directo, sobre la función paratiroidea, de incrementos secuenciales de calcitriol intravenoso (2,4 y 6 µg post-hemodiálisis mantenidos 3,2 y 2, meses respectivamente). En segundo lugar analizamos el indice de fracaso terapéutico (necesidad de paratiroidectomía) después de 18 meses de seguimiento. Se utilizó un dializado de 2,5 mEq/l de calcio y como quelante del fósforo geles de hidróxido de aluminio para disminuir el riesgo de hipercalcemia. Valoramos la función paratiroidea después de los períodos de tratamiento con 2 y 6 µg mediante la construcción de la curva sigmoidal Ca-PTH. Consideramos que existía efecto inhibidor directo, no mediado por el calcio, cuando el descenso de los niveles de PTH intacta tras la máxima estimulación era superior al 20 % de sus valores antes del tratamiento. Cuatro pacientes respondieron a 2 µg. En 3 de los 6 pacientes no respondedores el producto Ca P no permitió incrementar la dosis. De los 3 pacientes restantes que alcanzaron la dosis de 6 µg se obtuvo respuesta en sólo 2. A los 18 meses de seguimiento el tratamiento con calcitriol intravenoso había fracasado en el 50 % de los pacientes y el resto continuaba tratamiento con dosis de mantenimiento inferiores a las iniciales. En conclusión, el tratamiento con calcitriol intravenoso a dosis elevadas: 1) ejerce un efecto inhibidor directo dosis-dependiente sobre los niveles de PTH; 2) permite a largo plazo dosis de mantenimiento inferiores a las que indujeron la respuesta, lo que sugiere un efecto «sensibilizador» sobre las células paratiroideas, y 3) fracasa en un elevado porcentaje de pacientes (50 %) con hiperparatiroidismo secundario severo. P a l a b r a s clave: Hiperparatiroidismo secundario. Calcitriol intravenoso. Paratiroidectomía. Curva sigmoidal Ca-PTH. Recibido: 21-XII-94. En versión definitiva: 17-IV-95. Aceptado: 19-IV-95. Correspondencia: Dra. Elvira Fernández Giráldez. Servicio de Nefrología. Hospital Arnau de Vilanova. Rovira Roure, 80. 25006 Lleida. 363 E. FERNANDEZ y cols. DIRECT INHIBITORY EFFECT OF THE SEQUENTIAL INCREMENT IN THE DOSE OF INTRAVENOUS CALCITRIOL ON SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM: LONG TERM EVOLUTION SUMMARY In 10 hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism (PTH > 50 pmol/l and ionized serum calcium >4.4 mg/dl) we studied the direct inhibitory effect of sequential increments in the dose of intravenous calcitriol (2.4 and 6 µg posthemodialysis for 3.2 and 2 months respectively) on parathyroid function. We also analyzed the rate of treatment failures (need for parathyroidectomy) after an 18 month follow-up. We used a 2.5 mEq/L calcium dialysate and aluminium hydroxide as a phosphate binder to reduce the risk of hypercalcemia. Parathyroid function was measured after the periods of treatment with 2 and 6 µ g intravenous calcitriol by the construction of the sigmoidal Ca-PTH curve. Direct, non calcium-mediated inhibition was considered to exist when intact PTH levels after maximal stimulation decreased 20 % or more from baseline values. Four patients responded to 2 µg (table I). In 3 of the remaining 6 non -responders, the Ca P product did not allow us to increase the calcitriol dose. In the other 3 patients reaching the 6 µg dose, a response was obtained in only 2 (fig. 2A,2B,2C). After an 18 month follow-up the intravenous calcitriol treatment had f a i l e d in 50 % of cases, and the remainder were kept on treatment with lower maintenance doses than the initial ones. To summarize, high dose intravenous calcitriol: 1) Exerts a dose dependent inhibitory effect on PTH levels. 2) In the long term permits maintenance doses lower than those that induced the response, suggesting a «sensitizing» effect over the parathyroid cells, and 3) Despite this, has a high failure rate (50 %). K e y words: S e c o n d a r y hyperparathyroidism. Intravenous calcitriol. Parathyroidectomy. Sigmoidal Ca-PTH curve. Introducción N u m e r o s o s estudios clínico-experimentales han demostrado que los niveles plasmáticos elevados de 1,25(OH)2D3 obtenidos tras su administración parenteral inhiben de una forma directa, no mediada por el calcio, la síntesis de paratormona 1-12. Sin embargo, en la actualidad existe confusión en el manejo terapéutico del calcitriol intravenoso en pac i e n t e s con hiperparatiroidismo secundario 13-16. A nuestro entender ello se debe a que los estudios clínicos se han realizado en grupos reducidos de pacientes y no homogéneos en cuanto a severidad del hiperparatiroidismo, dosis de calcitriol intravenoso y tiempo de observación. Además no existe un criterio establecido en la valoración de la respuesta; mientras algunos autores construyen la curva sigmoidal Ca-PTH, otros utilizan como único parámetro la PTH basal 9, 17, 18. Por tanto, persisten importantes cuestiones por resolver: no está establecida la dosis adecuada según la severidad del hiperparatiroidismo secundario, ni existen datos en la literatura que demuestren si los pacientes refractarios a las dosis usuales de 1-2 µg de calcitriol intravenoso después de cada sesión de hemodiálisis (post-HD) responderían a dosis más elevadas. 364 Los objetivos planteados en este estudio fueron: 1) Valorar en pacientes con hiperparatiroidismo secundario severo el efecto de incrementos secuenciales (2,4 y 6 µg post-HD) de calcitriol intravenoso sobre el funcionalismo glandular. 2) Determinar el índice de fracaso terapéutico a largo plazo en pacientes tratados con calcitriol intravenoso a las dosis máximas toleradas. Material y métodos Seleccionamos 10 pacientes en hemodiálisis con niveles basales de hormona paratiroidea intacta (PTHi) superiores a 50 pmol/l (media: 113.5 ± 43,6; rango: 52,4 a 176,1 pmol/l; VN: 1,2 a 5,6 pmol/l) y con calcio iónico sérico (igual o superior a 1,1 mmol/l (4,4 mg/dl). Durante el tiempo de estancia en hemodiálisis media: 80,5 ± 44 meses). habían recibido como quelantes del fósforo geles de hidróxido de aluminio y compuestos de calcio. Todos los pacientes habían sido tratados con calcitriol oral a dosis de 0,25 µg post-HD durante períodos variables y dializados con una concentración de calcio en el dializado de 1,75 mmol/l. Ningún paciente era diabético ni recibía tratamiento con anticon- DOSIS ELEVADAS DE CALCITRIOL INTRAVENOSO vulsivantes. El nivel medio de aluminio sérico fue de Fase 4, de «seguimiento a largo plazo» (18 meses): 33, 4 ± 22 µg/l, ( rango de 10 a 70 µg/l). Continuamos el tratamiento en los pacientes que habíEl estudio se diseñó de una manera secuencial, de an respondido en la fase 2 (n = 4) y en la fase 3 (n = 2). manera que cada paciente sirviera de propio control. Ajuste de dosis de CTR iv: Durante todo el estudio Diferenciamos las siguientes fases: realizamos controles semanales de calcio plasmático Fase 1, de «lavado» (2 semanas): A los pacientes se total, calcio sérico iónico y fósforo sérico y mensuales suspendió el calcitriol oral y desde este momento les de PTHi y fosfatasa alcalina. sólo se administraron geles de hidróxido de aluminio Durante las fases 2 y 3, si el producto Ca P era para lograr mejor control del fósforo sérico. superior a 75, suspendíamos el CTR i.v. y consideráAl final de este período se construyó la curva sigmoi- bamos al paciente candidato a paratiroidectomía. Si dal calcio sérico-PTH para valorar la función paratiroi- ello no ocurría manteníamos la dosis sin modificar dea basal y se realizaron las determinaciones basales de: para poder valorar los resultados sin que pudieran escalcio sérico total (mg/dl), calcio sérico iónico (mmol/l), tar artefactados por fluctuaciones en la dosificación. fósforo sérico (mg/dl), aluminio plasmático (µg/l), PTH Durante la fase 4 modificamos la dosis siguiendo el intacta (pmol/l) y fosfatasa alcalina (UI/L). algoritmo elaborado por nosotros (fig. 1A y 1B). Fue Fase 2, de «tratamiento con 2 µg post-HD» (3 me- realizado recogiendo la experiencia propia con el obses): Coincidiendo con el inicio de este período se jeto de unificar la conducta terapéutica en pacientes descendió la concentración de calcio en el diaModificación de la dosis de calcitriol intravenoso según los niveles de PTHi lizado a 1,25 mmol/l paPTHi objetivo: entre 20 y 30 pmol/l (derterminaciones mensuales) ra disminuir el riesgo de hipercalcemia. A Todos los pacientes se trataron con 2 µg de calcitriol intravenoso postHD durante 3 meses. Al final de este período se valoró la respuesta m e d i a n t e la curva sigmoidal calcio-PTH. Los pacientes que no respond i e r o n y con producto Ca P inferior a 75 pasaron a la siguiente fase de « i n c r e m e n t o de dosis». Modificación de la dosis de calcitriol intravenoso según calcemia y/o fosforemia. En los pacientes que no (determinaciones semanales) respondieron y cuyo producto Ca P era superior B a 75 se indicó paratiroidectomía. Los pacientes que respondieron pasaron a la fase 4 de «seguimiento a largo plazo». Fase 3, de «incremento de dosis» (4 meses): Se incrementó la dosis de calcitriol intravenoso a 4 µg post-HD durante 2 meses y posteriormente a 6 µg durante otros 2 meses. Al final de este período se realizó una nueva valoración de la función paratiroidea mediante la construcción de la curva sigmoidal Fig. 1.­Algoritmo de modificación de dosis de calcitriol intravenoso. 1A. Según determinaciones semanales de calcio y fosforo. 1B.Según determinaciones mensuales de PTHi. calcio sérico-PTH. 365 E. FERNANDEZ y cols. con hiperparatiroidismo secundario severo en los que Definimos como respuesta un descenso de la PTH pretendíamos mantener el tratamiento con calcitriol máx igual o superior al 20 % de sus valores antes del intravenoso a largo plazo. En esta fase, el límite admi- t r a t a m i e n t o . Elegimos únicamente este parámetro sible del producto Ca x P fue de 70, y la PTHi objetivo con el objeto de valorar el efecto inhibidor directo entre 2 y 3 veces el limite superior de la normalidad del CTR i.v., independientemente de la calcemia. La PTH intacta (PTHi) se determinó por inmuno(20 a 30 pmol/l) para evitar la enfermedad ósea adinámica 19-24. Si las cifras de calcemia y/o fosforemia no se quimioluminescencia (ICMA) (Magic Lite intact PTH innormalizaban en 2 determinaciones semanales conse- munoassay, Ciba-Corning Diagnostics Corp., Medfield, cutivas se suspendía definitivamente el tratamiento MA) (VN:1,2 a 5,6 pmol/l). Para el calcio sérico iónico con calcitriol intravenoso, considerando al paciente se utilizó un autoanalizador Ciba-Corning 634 y el calcandidato a tratamiento quirúrgico. cio plasmático total, fósforo sérico y fosfatasa alcalina Para la realización de la curva sigmoidal seguimos fueron determinados en un autoanalizador Hitachi 717 el método descrito por Dunlay cols. 18. Se indujo hi- (Boehringer Manheim, Germany). El aluminio plasmátipocalcemia en una hemodiálisis en la que se utilizó co fue medido por espectrofotometría de absorción un dializado con una concentración de calcio de 0.5 atómica en horno de grafito. mmol/l durante 2 horas, finalizando la hemodiálisis Los valores se expresan en medias ± desviación escon el dializado habitual de 1,25 mmol/l de calcio. tándar (DS) y las comparaciones entre medias se reaCon una semana de intervalo se realizó otra hemodiá- lizan mediante el test de la t de Student para datos lisis para inducir hipercalcemia utilizando durante las p a r e a d o s . Consideramos significación estadística 2 horas iniciales un dializado con una concentración cuando la p era inferior a 0,05. de calcio de 2 mmol/l,continuando el resto de la hemodiálisis con su dializado habitual. Se recogieron muestras simultáneas de sangre de la línea arterial pa- Resultados ra determinación de calcio iónico y PTH intacta a los 0, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. Con los datos obteLa evolución de todos los pacientes durante las dinidos se buscó para cada paciente el mejor ajuste al ferentes fases del estudio se representan gráficamente modelo sigmoidal, reflejado en el grado de correla- en el esquema de la figura 2. ción (r2), entre los valores de PTH observados y prediF a s e 2, de «tratamiento con 2 µg post-HD»: chos para cada valor de calcio iónico 25. Para ello se Después de 3 meses de tratamiento con 2 µg postutilizó como soporte informático el soft-were «Systat». HD de calcitriol intravenoso, sólo respondieron 4 paLos parámetros obtenid o s de la curva fueron: PTH obtenida tras la máxima estimulación (PTHmáx), PTH obtenida tras la máxima inhibición (PTHmín), PTH basal obtenida en el minuto 0 de la primera hemodiálisis para provocar hipocalcemia (PTHbas), calcio que acompaña a la PTHmáx ( C a m á x ) , calcio que acompaña a la PTHmín ( C a m í n ) , calcio que a c o m p a ñ a a la PTHbas (Cabas), set-point del calc i o definido como la concentración de calcio sérico en la que la secreción maxima de PTH est á reducida un 50 %, y «pendiente» de la curva, a p l i c a n d o la formula descrita por Felsenfeld y Fig, 2.­Representación gráfica del flujo de pacientes a lo largo de las diferentes fases del estudio. PTX: paratiroidectomía. Llach 26. 366 DOSIS ELEVADAS DE CALCITRIOL INTRAVENOSO cientes. En tres se indicó paratiroidectomía por producto Ca x P superior a 75. Los otros 3 pacientes que no respondieron y con producto Ca x P inferior a 75 pasaron a la siguiente fase. En la tabla I se representan las medias ± DS de los valores basales y después del tratamiento obtenidos en cada grupo. Los niveles basales de PTHbas, PTHmin, set-point y fosfatasa alcalina fueron significativamente inferiores en los pacientes que respondieron al tratamiento (p <0 001 p < 0,05, p <0 01 y p <0 05 respectivamente fase 3 de incremento dosis : tres pacientes fueron tratados con 4 µg durante 2 meses si n obtener cambios significativos en la pth basal respecto a los obtenidos post-hd 150 29 vs 138 24 pmol l por ello incrementamos 6 representación gráfica las curvas sigmoidales para cada paciente obtenidas recibir figura 3a 3b y 3c muestra el grado respuesta relación curva sigmoidal al final este período sólo habían respondido seguimiento largo plazo dieciocho después haber iniciado tratamiento calcitriol intravenoso que inicialmente permanecían una mantenimiento 1 restante desarrollo hipercalcemia persistente hizo necesaria paratireidectomía continuaron su hiperparatiroidismo controlado recibiendo fig 4a 4b se indicó falta 5 50 iniciaron estudio discusión e valoramos tratam i t o construyendo ca-pth permite valorar separaradamente efecto inhibidor directo mediado s motivo no incluimos como parámetro pthbas ya descenso suele acompañ r un del calcio sérico observamos obstante modificaciones paralelas d ambos parámetros lo utilidad práctica clínica es indiscutible provocados pthmín son menos llamativos también excluimos valoración siguiendo criterio v respondieron niveles pretratamiento cabas set-point fosfatasa alcalina inferiores probablemente reflejo menor hiperplasia glandular gladziwa cols 27 encontraron correlación g f c entre masa estimada mediante ecografia pthmáx existe evidencia paratiroidectomizados peso glándula está valor 28 sugieren estos estudios tabla valores medios fósforo alcalína basales posthemodiálisis m p ó respondedores < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001. Pacientes que responden (n = 4) Pretratamiento PTHbas (pmol/l) Cabas (mmol/l) PTHmáx (pmol/l) Camax (mmol/l) PTHmín (pmol/l) Camín (mmol/l) Set-point Fósforo sérico (mg/dl) Fosfatasa alcalina (Ul/l) 69,45 ± 12,37 1,13 ± 0,15 252,47 ± 268,92 0 78 ± 0,15 19,80 ± 15,06 1,48 ± 0,13 1,08 ± 0,09 7,03 ± 0,68 468,00 ± 205,95 Postratamiento 21,73 ± 13,77 1,36 ± 0,24 77,15 ± 47,06 0,92 ± 0,14 10,81 ± 8,40 1,41 ± 0,09 1,20 ± 0,06 7,01 ± 2,11 218,25 ± 45,51 Pacientes que no responden (n = 6) Pretratamiento *** 142,05 ± 28,32 1,23 ± 0,09 262,83 ± 83,37 0,82 ± 0,07 * 35,02 ± 12,90 1,48 ± 0,05 ** 1,21 ± 0,07 7,56 ± 1,75 * 957,67 ± 536,83 Postratamiento 143,10 ± 29,70 1,21 ± 0,19 639,10 ± 643,06 0,98 ± 0,17 43,27 ± 25,44 1,34 ± 0,15 1,18 ± 0,15 9,85 ± 3,82 772,33 ± 372,47 367 E. FERNANDEZ y cols. A B Fig. 4.­Evolución de los niveles de PTHi, fosfatasa alcalina y dosis d e calcitriol intravenoso posthemodiálisis (especificada en recuadros superiores) durante las diferentes fases del estudio. 4A: Pacientes que respondieron a 2 µg. 4B: Pacientes que entraron en la fase de incremento secuencial de las dosis. C Fig. 3.­Curva sigmoidal Ca-PTH de los 3 pacientes en los que se increment6 secuencialmente la dosis de calcitriol intravenoso. Se señala para cada curva el ajuste al modelo sigmoidal (r2). Curva y set-point pretratamiento (- - -) .Curva y set-point después de 2 meses de tratamiento con 6 µg posthemodiálisis (----).PTHmax, PTHmín y PTH bas. Fig. 3A : paciente no respondedor.Fig. 3B y 3C: pacientes respondedores. niveles plasmáticos de parathormona reflejan la masa glandular, nuestros resultados sugieren que los pacientes con mayor grado de hiperplasia no responden y, por tanto, este dato constituye un factor predictor de respuesta al tratamiento con calcitriol intravenoso. En dos pacientes que no respondieron al tratamiento se observó un incremento en los niveles de PTHmáx. Probablemente este hecho refleja el efecto estimulador del descenso en la concentración de calcio del dializado sobre unas glándulas paratiroides pobres en receptores para el calcitriol. Debido al escaso tiempo trascurrido (3 meses) no puede deducirse que haya existido un aumento de la masa glandular. Como hemos constatado en estudios anteriores 29, no encontramos concordancia en el desplazamiento d e l set-point del calcio y el grado de respuesta. A u n q u e este parámetro puede ser útil, junto con otros, para evaluar la severidad del hiperparatiroidismo, no puede utilizarse como indicador de respuesta al tratamiento. Comparamos también los niveles de fósforo sérico en ambos grupos y el incremento sufrido durante el 368 DOSIS ELEVADAS DE CALCITRIOL INTRAVENOSO período de tratamiento. En nuestros pacientes, los niveles basales de fósforo sérico fueron similares; sin embargo, el incremento provocado por la administración de calcitriol intravenoso fue superior en el grupo que no respondió al tratamiento y las medidas tom a d a s para limitar su absorción intestinal fueron ineficaces. Ello sugiere que en la hiperfosforemia inducida por la administración de calcitriol intravenoso puede participar el fósforo procedente del hueso al hacerlo menos resistente a la acción de la parathormona. Existe evidencia experimental sobre el efecto estimulador directo del fósforo sobre la glándula paratiroidea 30-32. En nuestros pacientes no puede descartarse su influencia en la ausencia de respuesta. En la tercera fase del estudio nuestro objetivo fue determinar si pacientes refractarios a dosis de 2 µg e r a n capaces de responder a dosis superiores. Examinando los datos experimentales existían motivos para hipotetizar que podíamos obtener el efecto inhibidor deseado al incrementar la dosis. Estudios in vitro en células paratiroideas de animales y humanos h a n demostrado que en la insuficiencia renal la unión del calcitriol a los receptores paratiroideos está disminuida y que el calcitriol aumenta la expresión de estos receptores 33-35. En este estudio de los tres pacientes en los que el producto Ca x P permitió alcanz a r la dosis de 6 µcg sólo obtuvimos respuesta en dos. No existen estudios previos que valoren mediante la construcción de la curva sigmoidal Ca-PTH la respuesta a incrementos secuenciales de calcitriol intravenoso. Por ello creemos que nuestros resultados demuestran por primera vez que el efecto inhibidor del calcitriol intravenoso es dosis-dependiente. Además, el incremento de la dosis permitió obtener respuesta posteriormente con dosis de mantenimiento reducidas. No conocemos el mecanismo fisiopatológico que explique estos resultados, aunque podría especularse que el calcitriol intravenoso, al aumentar la expresión de los receptores para el 1,25 (OH)2D3 «sensibiliza» la glándula a dosis menores. El prolongado tiempo de seguimiento y el ajuste a una pauta que unifica la conducta seguida en todos los pacientes permite establecer de una manera realista el resultado a largo plazo. Estudios previos 17, incluso rigurosamente diseñados, fallan, a mi entender, en detallar las modificaciones individuales que pueden influir en gran medida en los resultados. Por ello nos ha parecido de interés incluir como figura el algoritmo de modificaciones de dosis de calcitriol al que nos hemos ajustado en este estudio. Desde la introducción del calcitriol intravenoso no se conocen cuáles son los requerimientos de tratam i e n t o quirúrgico 36,37. La mayoría de los estudios son a corto plazo, lo que impide valorar el desarrollo posterior de hipercalcemia y/o, hiperfosfatemia que obligue a indicar la paratiroidectomía. En nuestra se- rie, un 50 % de los pacientes requirieron paratiroidectomía. Este fracaso puede atribuirse a la severidad del hiperparatiroidismo, como reflejan los niveles de PTH, y al inicio tardío del tratamiento, con un tiempo medio de estancia en hemodiálisis de 6,5 años. Este subgrupo de pacientes refractarios al tratamiento médico probablemente corresponda al tipo de hiperplasia paratiroidea denominada «nodular». Fukuda y c o l s . 38 d e m o s t r a r o n mediante técnicas de inmun o h i s t o q u í m i c a que en este tipo histológico existe menor densidad de receptores para el calcitriol que en la hiperplasia de tipo «difuso» y que el número de receptores se correlaciona inversamente con la masa g l a n d u l a r . Tendría gran interés, desde el punto de vista clínico, poder detectar a estos pacientes en los que, debido al escaso número de receptores, el tratamiento con elevadas dosis de calcitriol sólo consigue aumentar el producto calcio fósforo y consecuentemente las calcificaciones de tejidos blandos. Por otro lado, estudios recientes de posibles alteraciones en la expresión, estructura y función de los sensores de calcio en la uremia abren nuevas expectativas en la comprensión del complejo mecanismo fisiopatológico del hiperparatiroidismo secundario y probablemente contribuirá a su prevención y tratamiento 39. Los resultados de este estudio, aunque son esperanzadores porque demuestran la posibilidad de respuesta a dosis elevadas, evidencian que en la mitad de los pacientes fracasa el tratamiento. Ello nos hace p l a n t e a r n o s otra cuestión: ¿Hubiéramos evitado la paratiroidectomía si hubiéramos incrementado la dosis a intervalos más cortos o iniciado el tratamiento c o n dosis más elevadas? Queda por demostrar si p a u t a s inicialmente más agresivas o la administración de «bolus» semanales permitirían «sensibilizar» la glándula al calcitriol antes de la aparición de la hipercalcemia. E n conclusión: 1) Por primera vez se demuestra mediante la construcción de la curva sigmoidal que el efecto inhibidor directo conseguido con el calcitriol intravenoso puede ser dosis-dependiente 2) El control del hiperparatiroidismo conseguido a largo p l a z o con dosis menores que las que indujeron la respuesta sugiere un efecto «sensibilizador» del calcitriol intravenoso cuando se administra a dosis elevadas 3) Existe un elevado porcentaje (50 % en este estudio) de pacientes con hiperparatiroidismo secundario severo refractarios al tratamiento con calcitriol intravenoso a dosis elevadas en los que se hace necesaria la paratiroidectomia. Bibliografía 1. Hughes MR y Haussler MR: 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in parathyroid glands. J Biol Chem 253:1065-1073, 1978. 369 E. FERNANDEZ y cols. 2. Silver J, Naveh-Many T, Mayer H, Schmelzer J y Popovtzer MM: Regulation by vitamin D metabolites of parathyroid horm o n e gene transcription in vivo i n the rat. 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