NEFROLOGIA. Vol. XV. Número 5. 1995 Efecto del tratamiento antihipertensivo sobre la progresión de la insuficiencia renal en pacientes no diabéticos (Estudio ESPIRAL) R. Marín *, L. M. Ruilope **, P. Aljama *, P. Aranda *** y J. Díez Martinez * * Sociedad Española de Nefrología. ** Sociedad Española de Hipertensión Arterial. *** Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial. RESUMEN Este es un estudio randomizado, multicéntrico y prospectivo, de tres años de duración, que analizará la influencia de la terapéutica antihipertensiva sobre la progresión de la insuficiencia renal crónica de etiología diversa, exceptuada la diabetes mellitus. El estudio será abierto y comparará la acción de un fármaco inhibidor de la enzima convertidora, el fosinopril, con otro, antagonista del calcio, la nifedipina de liberación gastrointestinal lenta (nifedipina oros). El número de pacientes a incluir será de 250. Debe constatarse progresión previa de la insuficiencia renal, para lo cual se requerirá que tenga hechas al menos tres determinaciones de la creatinina sérica (SCr) en los últimos dos años y que entre la y primera última haya un aumento de al menos un 25 % y/o un incremento de al menos 0,5 mg/dl. El objetivo principal del trabajo consistirá en verificar con ambos fármacos la tasa media de progresión de la creatinina sérica (SCr) expresada en mg/dl/mes y de la inversa de la creatinina (1/SCr) con el tiempo. El objetivo secundario, comprobar el porcentaje de pacientes que duplican la Scr con el tiempo, llegan a un programa de diálisis o fallecen. Los pacientes seleccionados deberán estar clínicamente estables y tener una Scr al inicio entre 1,5 y 4 mg/dl. Tras un período de lavado de 4 semanas, los enfermos con presión arterial 140/90 mmHg serán asignados a tomar fosinopril (comenzando con 10 mg/día y llegando a un máximo de 30 mg/día) o nifedipina oros (30-60 mg/día). Si el control de la presión arterial es insatisfactorio, p o d r á asociarse en cada grupo primero furosemida y posteriormente atenolol y/o doxazosina con el objeto de mantener el nivel de dicha presión por debajo de 140/90 mmHg. Todos los enfermos recibirán una dieta de 4-5 g de ClNa y con un contenido proteico de 0,8-1 g/kg peso/día. Al comienzo del estudio, a las 2, 4 y 8 semanas, y posteriormente cada 4 meses, se determinarán, entre otros datos analíticos, la Scr, 1/Scr, Na, K, albúmina plasmática y espectro lipídico en sangre, y en orina de 24 horas el aclaramiento de creatinina y la proteinuria. Recibido: 2-VI-95. Aceptado: 2-VI-95. Correspondencia: Dr. Rafael Marín Iranzo. Servicio de Nefrología. Hospital Covadonga. Celestino Villamil, s/n. 33006 Oviedo. 464 ESTUDIO ESPIRAL Opcionalmente se analizará la relación entre la presión arterial medida mediante monitorización continua ambulatoria y el grado de progresión de la insuficiencia renal. Palabras clave: Progresión insuficiencia renal. Hipertensión arterial. Inhibidor de la ECA. Antagonista del calcio. EFFECT OF ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT ON PROGRESSION OF RENAL INSUFFICIENCY IN NON-DIABETICS PATIENTS. (ESPIRAL TRIAL) SUMMARY A three year randomized, multicenter, prospective, open trial, will be developed with the aim of studying the influence of antihypertensive therapy on chronic renal failure progression in non-diabetics patients. The study will compare the effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor, fosinopril, with a slow release calcium antagonist, nifedipine slow release. Two hundred and fifty patients, with progressively fallug renal function, shom by an increase of serum creatinine (SCr) of at least 25 % in the 2 years preceding entry to the study, and SCr levels between 1.5 and 4.0 mg/dl, will be included. The primary end point of the trial will be the rate of change of SCr (mg/dl/month) and of the reciprocal of serum creatinine concentration (1/SCr) over time. The secondary end point will be the percentage of patients with a doubling of SCr, progreswith to dialytic therapy, or deah during the study. Patients with nephrotic syndrome (serum albumin concentration < 3 g %), systemic disease (including diabetes), severe cardiac or hepatic dysfunction, malignant or renovascular hypertension, obstructive nephropathy, initial serum potassium concentration > 5.8 mmol/l and initial serum total cholesterol level 270 mg/dl, will be excluded. After a «wash out» period of four weeks, patients with arterial blood pressure 140/90 will be assigned either to fosinopril (10-30 mg/day) or nifedipine slow release (30-60 mg/day). In case of insufficient blood pressure control, furosemide (20100 mg/d) will be added as a first step and then atenolol (25-100 mg/d) and/or doxazosine (1-12 mg/d) in order to maintain arterial blood pressure control under 140/90. All patients will receive a diet with 4-5 g/day salt content and a protein content of 0.8-1 g/kg body weight. At the begining of the study, at 2, 4 and 8 weeks, and every 4 months, the following parameters will be measured: supine blood pressure after 5 minutes rest, body weight, SCr, 1/SCr, serum albumin, electrolytes and lipid pattern; urinary protein and urea concentrations and creatinine clearange. The relation between the progression chronic renal failure and ambulatory blood presure during 24 hours will be studied in some patients *. Key words: Progression of renal insufficiency. ACE inhibition. Calcium antagonist. Non-diabetic chronic renal failure. Arterial hypertension. 1. Introducción Es un hecho ampliamente aceptado que cuando se e s t a b l e c e un daño renal de suficiente magnitud se * Authors please cheek. «Opcionalmente» is translated in my Spanish dictionary as «as an optional extra» which I have paraphrased as shown. It cannot be translated as «eventually». produce, inexorablemente, una progresión del mism o , cualquiera que sea la causa inicial que lo ha provocado 1-3. El ritmo de progresión del deterioro renal es variable de unos sujetos a otros y, aparte de condicionamientos genéticos, suele estar determinado desde el punto de vista funcional por mecanismos complejos y habitualmente multifactoriales: hipertensión arterial 465 R. MARIN y cols. (HTA), proteinuria, dislipidemia, hiperfosforemia e ingesta proteica, entre otros 4, 5. Se considera que en el curso del proceso hipertensivo el riñón suele ser a la vez víctima y verdugo 6: existe plena evidencia de que la HTA maligna puede causar enfermedad renal crónica y progresiva. Pero también estudios recientes parecen indicar que algun o s enfermos con HTA esencial leve o moderada pueden desarrollar insuficiencia renal 7-9 incluso en los casos en que la hipertensión está bien controlada 10, 11. Por otra parte, en las glomerulonefritis crónicas, enfermedad poliquística renal del adulto y en la mayoría de las nefropatías crónicas, la HTA suele formar parte de su cortejo sintomático. Se ha demostrado en estos procesos que existe una asociación directa entre el grado de control de la hipertensión y la tasa de progresión de la insuficiencia renal 12-17. La comunidad científica concentra sus esfuerzos en el estudio e investigación de los factores que pueden prevenir o diferir la progresión de la enfermedad renal crónica. En el caso de la nefropatía diabética diversas estrategias terapéuticas (control glicémico, dieta hipoproteica, etc.) han mostrado su eficacia para prevenir o enlentecer la progresión de este proceso, pero ha sido la terapéutica antihipertensiva, sobre todo con fármacos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina II (IECA), la que ha demostrado una mayor eficacia 18, 19. Los ensayos terapeúticos prospectivos sobre control de la HTA en insuficiencia renal crónica de origen no diabético son escasos y, en general con muy corto número de casos 12, 20-22. De ellos parece deducirse que el control de las cifras de presión arterial (PA) diastólica hasta 80-85 mmHg puede seguirse de u n enlentecimiento en el curso del proceso renal. Para confirmar estos hallazgos son necesarios más e s t u d i o s , que incluyan a un mayor número de pacientes y que tengan períodos de seguimiento dilatados. Por otro lado, es preciso conocer, si algún grupo de agentes antihipertensivos tiene, como ocurre en la diabetes tipo I, una mayor capacidad para diferir la velocidad de progresión del deterioro renal. Nos proponemos llevar a cabo un estudio prospectivo, con un tiempo de seguimiento de 3 años, cuyo objetivo principal será verificar si la terapéutica con un IECA de reciente incorporación ­fosinopril­ 23, 24, c o n vía de eliminación mixta, hepática y renal (lo que facilita su dosificación en los casos de insuficiencia renal), es capaz de frenar el ritmo del deterioro de la función renal en pacientes no diabéticos con insuficiencia renal crónica. Como no parece razonable, ni ético, utilizar placeb o en este tipo de enfermos 25, el grupo control lo constituirán pacientes de las mismas características, pero tratados con un antagonista del calcio ­nifedipino oros­, también de reciente aparición y con un sis466 tema de liberación gastrointestinal lenta que, además de prolongar sus efectos terapéuticos cuando se administra en dosis única, permite una tolerancia teóricamente mejor que las dihidropiridinas clásicas 26, 27. 2. Material y métodos 2.1. Objetivos Verificar la influencia de la terapéutica con un IECA (fosinopril) en la progresión de la insuficiencia renal crónica de pacientes no diabéticos. Los parámetros básicos de evaluación serán: 2.1.1. Principal Tasa media de progresión de la creatinina sérica (Scr) expresada en mg/dl/mes y/o 1/Scr con el tiempo. 2.1.2. Secundarios ­ Porcentaje de enfermos que duplican su Scr durante el estudio. ­ P o r c e n t a j e de enfermos que llegan a diálisis, trasplante renal o mueren. 2.1.3. Otros ­ Evolución de la función renal según etiología de la insuficiencia renal. ­ Influencia de otros factores asociados (grado de proteinuria, dislipidemia, etc.). 2.2. Ambito y patrocinio Multicéntrico: colaborarán un total de 15 Servicios de Nefrología de otros tantos centros hospitalarios distribuidos por todo el país (Apéndice I). El estudio se hará con el patrocinio conjunto de la Sociedad Española de Nefrología, la Liga Española p a r a la Lucha contra la Hipertensión Arterial y la Sociedad Española de Hipertensión. 2.3. Población: tamaño de la muestra En base a los objetivos propuestos se considerará una prueba unilateral de comparación de dos curvas de supervivencia, con un nivel de confianza del 5 % ( = 0,05) y una potencia del 80 %. Para unas diferencias esperadas de al menos un 15 % entre ambos tratamientos se necesitarán 96 pacientes evaluables por brazo de tratamiento y, por tanto, una muestra total de 192. Como se esperan unas pérdidas del 5 % ESTUDIO ESPIRAL en el primer año, un 10 % en el segundo año y un 15 % en en el tercer año (un total del 30 %), el número de pacientes a incluir en el estudio es de 250. Los servicios de pacientes procederán de las consultas externas de Nefrología que han aceptado su participación y deberán cumplir con los criterios de entrada en el estudio. Tabla II. Criterios de exclusión 1. Alergia o intolerancia previa a Inhibidores de la ECA o antagonistas del Ca. 2. Diabetes mellitus (o glucemia basal repetidamente > de 120 mg/dl). 3. Enfermedades sistémicas (LES, vasculitis, amiloidosis, etc). 4. Nefrouropatía obstructiva. 5. Glomerulonefritis aguda y subaguda. 6. Presencia de síndrome nefrótico definido por una concentración de albúmina plasmática < de 3 g % (no se excluye proteinuria de rango nefrótico). 7. A g u d i z a c i ó n de la insuficiencia renal crónica por proceso intercurrente en el último año. 8. Hipertensión arterial vasculorrenal. 9. Retinopatía hipertensiva grado III o IV. 10. Riñón único. 11. Historia de angina inestable, infarto de miocardio o ACV en los 12 meses anteriores. 12. Insuficiencia cardíaca previa. 13. Tratamiento concomitante con cualquier medicamento con propiedades antihipertensivas que no pueda ser suspendido en el momento de la inclusión. 14. Enfermedad hepática, con niveles de transaminasas 3 veces por encima de los valores normales. 15. Recuento leucocitario < 3.000 /mm3. 16. Hiperpotasemia > 5,8 mmol/l. 17. Necesidad de tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos de más de un mes de duración. 18. Cifra de colesterol total de 270 mg/dl. Necesidad de terapéutica con fármacos hipolipemiantes. 19. Cáncer. 20. Mujeres en edad fértil y sin protección anticonceptiva eficaz. Embarazo. 2.4. Criterios de inclusión y exclusión Los pacientes seleccionados para el estudio deberán estar clínicamente estables y tener una cifra de creatinina sérica (Scr) entre 1,5 y 4 mg/dl. Las condiciones vienen detalladas en la tabla I. Tabla I. Criterios de inclusión 1. Edad entre 18 y 70 años, ambos inclusive. 2. PA sistólica 140 y/o PA diastólica 90 o estar recibiendo medicación antihipertensiva por diagnóstico previo de hipertensión arterial. 3. Creatinina sérica (Scr) 1,5 mg/dl y 4 mg/dl. 4. Constatar progresión previa de la insuficiencia renal. Deben tener hechas al menos 3 determinaciones de Scr en los últimos 24 meses y comprobarse entre la primera y la última: 4.1. Un aumento de al menos un 25 % (y menor del 100 %) y/o 4.2. Un aumento de al menos 0,5 mg/dl. 5. Etiología de la insuficiencia renal crónica: Se incluirá cualquier causa (glomerulonefritis crónica, nefroangiosclerosis, riñones poliquísticos, nefropatías intersticiales, insuficiencia renal de etiología desconocida, etc.), excepto la diabetes mellitus y las demás que se citan en los criterios de exclusión. 6. Ausencia de terapéutica inmunosupresora en los 6 meses que anteceden al comienzo del estudio. 7. Obtener el consentimiento del paciente. El período de reclutamiento de pacientes será de 8 meses. Deberán excluirse los enfermos con intolerancia o alergia previas a los fármacos IECA o a los antagonistas del calcio. También los que padezcan diabetes tipo I o II o cualquiera de las causas que se detallan en la tabla II. La indicación de fármacos hipolipemiantes en el tratamiento de las dislipidemias, que a veces se asocian con la insuficiencia renal, no es un hecho plenamente admitido. Por esta razón, y porque el benef i c i o esperado con la terapéutica antihipertensiva podría confundirse con la hipotética utilidad de dichos fármacos para detener el progreso del deterioro renal, su uso en este ensayo ha quedado excluido. Sin embargo, no podrán incluirse los pacientes que tengan hipercolesterolemia moderada o grave. 2.6. Diseño El estudio será abierto, randomizado, multicéntrico, prospectivo y paralelo (dos grupos de tratamiento). Será necesario haber demostrado previamente la progresión, con el tiempo, de la insuficiencia renal. De esta forma, además de la comparación entre los d o s grupos, cada paciente en su grupo correspondiente puede ser control de sí mismo a partir del momento de la randomización. Un esquema básico del diseño puede observarse en la figura 1. 2.6.1. Pacientes S e solicitará la colaboración de 15 centros de Nefrología de todo el país. Cada centro deberá estudiar al menos 17 pacientes, con un máximo aproximado de 20. L a randomización será realizada centralmente. C a d a centro dispondrá de sobres correlativos que, 467 2.5. Duración del estudio Será de 3 años, a partir del momento de la randomización. R. MARIN y cols. BASAL EL OBJETIVO TERAPEUTICO será conseguir una PA sistólica menor de 140 y una PA diastólica menor de 90 mmHg. TRATAMIENTO ACTIVO 1.er ESCALON GRUPO A: FOSINOPRILO: 10-30 mg/d TRATAMIENTO BASICO FOSINOPRIL: 10-30 mg/d O NIFEDIPINO OROS: 30-60 mg/d LAVADO GRUPO B: NIFEDIPINO OROS: 30-60 mg/d 2. ESCALON 3 años er AÑADIR DIURETICO FUROSEMIDA: 20-100 mg/d O FUROSEMIDA: 20-100 mg/d -4 sem. 0 AÑADIR BETABLOQUEANTE Fig. 1.­Diseño general del estudio. 3.er ESCALON ATENOLOL: 25-100 mg/d O ATENOLOL: 25-100 mg/d AÑADIR ALFABLOQUEANTE tras el período de lavado, irán abriendo para asignar a los pacientes a un brazo u otro. Aquellos pacientes q u e abandonen el ensayo no serán sustituidos por otro paciente. Deberá obtenerse el consentimiento informado de cada enfermo antes del comienzo del estudio. 2.6.2. Período de lavado Los enfermos que estén tomando medicación antihipertensiva la suspenderán durante un período de 1 a 4 semanas (según cifras de PA) antes de iniciar el tratamiento. 2.6.3. Pautas terapéuticas El objetivo terapéutico en ambos grupos será obtener una PA sistólica (PAS) entre 120 y 139 y una PA diastólica (PAD) entre 80 y 89 mmHg. El tratamiento podrá iniciarse si tras el período de lavado la PA es de 140/90. De lo contrario se diferirá hasta 4 semanas y se comenzará una vez registrada dicha cifra de PA (fig. 2 ). 2.6.3.1. Grupo fosinoprilo ­ Comenzar con 10 mg y aumentar, si se considera oportuno, la dosis de 10 en 10 mg hasta un máximo de 30 mg/día en una o dos tomas. ­ Si el control de la PA es insuficiente, añadir furosemida: comenzar con 20 mg/día y llegar, si es necesario, hasta un máximo de 100 mg/día. ­ Si fuera necesario añadir un tercer fármaco puede asociarse atenolol, de 25 a 100 mg/día. Si no pueden administrarse betabloqueantes o el control de la HTA sigue siendo inadecuado, asociar doxazosina, de 1 a 12 mg/día (cuarto fármaco). 468 4.er ESCALON DOXAZOSINA: 1-12 mg/d O DOXAZOSINA: 1-12 mg/d SALIDA DEL ESTUDIO Fig. 2.­Escalones terapéuticos evolutivos. 2.6.3.2. Grupo nifedipino oros ­ C o m e n z a r con 30 mg/día y luego pasar, si se juzga oportuno, a 60 mg/día siempre en una sola toma. En cualquier caso, si el control es insuficiente se añadirá: ­ Furosemida, entre 20 y 100 mg/día. ­ Con control inadecuado asociar además atenolol, de 25 a 100 mg/día. ­ S i existe intolerancia a betabloqueantes o el control con los 3 fármacos previos fuese insuficiente, añadir doxazosín de 1 a 12 mg/día. 2.6.4. Dieta En todos los pacientes será pobre en sal (4-5 g/día de ClNa) y tendrá un contenido en proteínas de 0,8-1 g/kg peso/día. La ingesta proteica será estimada por la excreción de urea en orina según la fórmula desarrollada por Maroni y cols. 28. 2.7. Controles evolutivos: visitas Antes de la randomización (período placebo) serán necesarias una o dos visitas preparatorias. En la visita - 2 o inicial (corresponde a la semana - 4), se confirmará la existencia de progresión previa de la insuficiencia renal. Se actualizará la historia clínica para descartar cualquiera de los epígrafes citados en ESTUDIO ESPIRAL Tabla III. Seguimiento clínico Basal Visita Tiempo P. arterial.......................... F. cardíaca ....................... Peso y talla....................... Hematología .................... Bioquímica general .......... Orina 24 h. ...................... ECG ................................. Ecografía renal ................. MAPA .............................. Cinulina ............................... CPAH.................................. Cumplimiento .................. Acontecimientos adversos -2 Sem. -2 X X X X X X -1 Sem. -1 X X 0 Sem. 0 X X X X X X X X X X X 1 Sem. 2 X X X X 2 Sem. 4 X X X X X X 3 4 Sem. Mes 8 4 X X X X X X X X X X X TRATAMIENTO ACTIVO 5 Mes 8 X X X X X 6 Mes 12 X X X X X X X X X X X X X 7 Mes 16 X X X X X 8 Mes 20 X X X X X 9 Mes 24 X X X X X X X X X X X X 10 Mes 28 X X X X X 11 Mes 32 X X X X X 12 Mes 36 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X los criterios de exclusión y se pondrá al día la lista de fármacos que esté recibiendo. Deberán recogerse los hábitos tóxicos y la posible presencia de alergias a m e d i c a m e n t o s . El examen físico será completo y comprenderá, entre otros, la determinación de la frecuencia cardíaca, peso, talla y el examen del fondo de ojo. La PA se obtendrá con esfigmomanómetro de Hg, en posición de acostado o sentado, tras 5 minutos de reposo. Se harán tres lecturas (lo más próximas a los 2 mmHg) con intervalos de un minuto, anotándose como válida la media de las mismas. La fase V de los ruidos de Korotkoff corresponderá a la PAD. A s i m i s m o , en esta visita inicial se conseguirán muestras de sangre y orina y se solicitará un ECG y una ecografía abdominal para evaluar el tamaño y morfología renal (Apéndice II). Si el paciente cumple los requisitos y se ha obtenido el consentimiento informado, se le suspendrá la medicación antihipertensiva, si la estuviese tomando, y se le citará para dos semanas después. En la siguiente visita (visita -1 y semana -2) se med i r á la PA, y si ya fuera 1 4 0 / 9 0 podrá considerarse ésta como la visita cero. De lo contrario se esperará otras dos semanas sin medicación antihipertensiva. En la visita cero (semana cero), una vez verificado que la PA es > 140/90, se abrirá el sobre de randomización y se iniciará el ensayo terapéutico. Debe repetirse la analítica y se practicarán, en su caso, los estudios opcionales. En las Visitas 1 y 2 (Semanas 2 y 4 respectivament e ) , además de la medida de la PA se realizará de nuevo analítica para descartar cambios bruscos en la función renal y/o nivel del potasio sérico. Estas visitas y las siguientes servirán para hacer los ajustes terapéuticos que se juzguen oportunos, según el esquema de la figura 2. Es recomendable que se establezcan pla- zos de 4 a 12 semanas entre las pautas terapéuticas sucesivas. La visita 3 (semana 8) sólo servirá para medir la PA. Las visitas sucesivas (4 a 12) se realizarán con una frecuencia cuatrimestral, hasta la finalización del estudio. En cada visita se anotarán, además de los datos de l a exploración básica (presión arterial, frecuencia cardíaca, peso y talla), el régimen terapéutico, el grado de observancia, los posibles efectos secundarios y la eventual presencia de enfermedades concomitantes y/o de otros fármacos asociados (tabla III). 2.8. Causas de salida del estudio L o s pacientes deberán suspender el ensayo por cualquiera de las razones que se describen en la tabla IV. Tabla IV. Causas de salida del estudio 1. Inobservancia terapéutica repetida. Ausentarse en dos visitas consecutivas. 2. Aparición de efectos secundarios de intensidad grave. 3. Complicaciones intercurrentes graves: infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, sepsis, cáncer, etc. 4. Necesidad de utilizar inhibidores de la ECA y/o antagonistas del Ca por otros motivos. 5. Presión arterial tras los 4 escalones terapéuticos 170/110. 6. Hipotensión arterial reiterada y sintomática. 7. Nivel sérico de K persistentemente mayor de 6 mmo/l. (En el caso del fosinopril, pese a la reducción de su dosis y adición de furosemida). 8. Aumento de la creatinina sérica 50 % sobre el valor inicial en el primer mes del tratamiento con fosinopril. 9. Presencia de un nivel de colesterol total 300 mg/dl. 10. E n t r a d a en un programa de diálisis periódica y trasplante. Exitus. 469 R. MARIN y cols. No podrán prescribirse fármacos que puedan interferir con la función renal y/o la presión arterial. En el caso de los antiinflamatorios no esteroideos se permitirá su ingesta ocasional, o en todo caso por períodos i n f e r i o r e s a las 4 semanas. Cualquier medicación concomitante deberá ser registrada con su nombre genérico y la dosis administrada. 4, 12, 24 y 36 meses, el aclaramiento de inulina y de paraaminohipúrico. 2.12. Análisis estadístico La randomización se realizará por bloques y se introducirá en sobres opacos para una mejor protección. Semestralmente se dispondrá de los datos demográficos y otras variables de interés general. En ningún caso se realizará una evaluación estadística de las variables hasta finalizado el estudio. No obstante, si se viese una eficacia notoriamente superior o inferior en uno de los grupos, se procedería a un análisis de urgencia. Los datos generados en el ensayo se incluirán en una base informática por doble vía de entrada. La estrategia estadística incluirá un análisis descriptivo de todos los parámetros basales y una comparación de los mismos en ambos brazos para asegurar una semejanza basal. El análisis de la progresión de la Scr, 1/Scr, de la duplicación de la Scr y del porcentaje de pacientes que llegan a diálisis, trasplante renal o fallecen se realizará mediante un análisis de supervivencia (con curvas actuariales de intervalos cuatrimestrales y prueba de log-rank para la comparación de grupos). La evolución de la función renal según etiología se realizará mediante prueba de análisis de v a r i a n z a o mediante pruebas no paramétricas (Friedman). La influencia de otros factores asociados se realizará mediante análisis de multivariación. 3. Discusión El mejor control de la HTA en las últimas dos décadas ha permitido una reducción muy importante de la morbimortalidad por accidente vascular cerebral y también, aunque en menor medida, por cardiopatía isquémica. Sin embargo, el impacto sobre otras patologías no cardiovasculares, como la insuficiencia renal, ha sido aparentemente nulo. Determinadas patologías, como la diabetes mellitus y la nefroesclerosis, en las que la hipertensión arterial y la lesión vascular son factores patogénicos básicos, ocupan ahora las primeras posiciones entre las causas que producen insuficiencia renal terminal. Probablemente, en relación con una mayor esperanza de vida en la población y con la mayor transigencia en la selección de pacientes, estos dos procesos (diabetes y nefroesclerosis hipertensiva) han sido los responsables del espectacular aumento, que en los últimos 5 años se ha producido en la prevalencia de pacientes incluidos en programas de diálisis y trasplante 29-31. Los estudios de intervención terapéutica destinados a prevenir o diferir la entrada en diálisis de los 2.9. Interrupción de la terapéutica La terapéutica antihipertensiva podrá suspenderse excepcionalmente, a juicio del clínico y por períodos no mayores de dos semanas, si hubiese alguna de las circunstancias siguientes: ­ P r o c e s o agudo intercurrente (por ejemplo, de origen infeccioso). ­ Procedimientos quirúrgicos diversos. Una vez superado el proceso, la medicación antihipertensiva será restaurada gradualmente en un período de 2 a 4 semanas. 2.10. Acontecimientos adversos Los pacientes deberán ser interrogados en cada visita por su bienestar general y por la posible aparición de síntomas o signos adversos. Dichos síntomas, la fecha de aparición, su duración y la posible relación con la medicación antihipertensiva se anotarán en los formularios confeccionados para este propósito. Las alteraciones de los datos del laboratorio también serán registradas en este apartado. La intensidad de estos posibles incidentes será calificada como: a) Leve: Cuando sean fácilmente tolerables. b) Moderados: Cuando interfieren, pero no impiden la actividad diaria. c) Graves: Cuando imposibilitan la actividad habitual. Los efectos graves se comunicarán de inmediato a la Secretaría Científica y supondrán la salida del enfermo del estudio. Cualquier enfermedad o intervención quirúrgica que ocurra durante el ensayo deberá señalarse también como efecto adverso, aunque su posible relación con los fármacos objeto del estudio fuese muy improbable o remota. 2.11. Estudios opcionales 2.11.1. Para poder referir los estudios a otros parámetros distintos de la PA casual se calculará la presión obtenida mediante monitorización ambulatoria (MAPA) basalmente y a los 12, 24 y 36 meses. 2.11.2. Con el fin de poder calcular la fracción de f i l t r a c i ó n y otros parámetros de la hemodinámica glomerular se determinará, basalmente y luego a los 470 ESTUDIO ESPIRAL Tabla V. Utilidad de la terapeutica antihipertensiva sobre la progresión de la insuficiencia renal en pacientes no diabeticos. Estudios randomizados Estudio de Italia (20) Diseño ............................................................ Abierto, prospectivo, multicéntrico n ..................................................................... 121 Edad (años) ..................................................... 18-70 Limites de Cr sérica (mg/dl)............................. 1,8-5 Demostraci6n de progresión previa ................ NO Medida de progresión ..................................... 1 /Cr y CCr Objetivo terapéutico de la PA ......................... PA diastólica < 95 mmHg Fármacos (1.er escalón).................................... Captopril vs nifedipina retard (12,5-100 mg) (20-40 mg/d) 2.° escalón ...................................................... Furosemida 3.er escalón ..................................................... Clonidina Tiempo de seguimiento (años) ........................ 3 Estudio de Francia (22) Abierto, prospectivo, multicéntrico 100 18-70 2,2-4,4 NO SCr, 1/Cr y Cinulina PA diastólica < 90 mmHg Enalapril vs atenolol (5-10 mg) (100 mg) Furosemida Nifedipina o nicardipina 3 Estudio ESPIRAL Abierto, prospectivo, multicéntrico 250 18-70 1,5-4 Sl SCr, 1 /Cr y CCr PAS < 140 y PAD < 90 mmHg Fosinopril vs nifedipino oros (10-30 mg) (30-60 mg) Furosemida Atenolol o doxazosina 3 pacientes con insuficiencia renal crónica tienen una indudable importancia económica y sociosanitaria. Para dotarlos de un diseño adecuado es recomendable que dichos estudios reúnan algunos requisitos básicos: a) deben ser prospectivos y tener una duración mayor de 2 años; b) debe medirse con métodos válidos la tasa efectiva del filtrado glomerular, y c) deben utilizar un grupo control 32, 33. L o s procedimientos empleados para evaluar la evolución del deterioro renal (creatinina sérica, inversa de la creatinina en relación al tiempo, aclaramiento de creatinina, etc.) no siempre aseguran correctamente la verdadera función renal, y de hecho todos ellos han recibido críticas negativas 34-36. Sin embargo, en la práctica clínica habitual, estos métodos son siempre válidos. La variabilidad en la excreción de la creatinina urinaria, que representa su mayor problema, puede ser obviada si se mantiene una ingesta proteica constante 37, tal como se propone en el presente ensayo. Una de las cuestiones más atractivas en relación con el tratamiento de la HTA en la enfermedad ren a l es si los efectos protectores de los agentes antihipertensivos son solamente debidos al descenso d e la PA sistémica o si además es también importante el hecho de que algunos de ellos disminuyan concomitantemente la presión intraglomerular, que se describe elevada en los casos de daño renal crónico 38, 39. Los IECA han demostrado tener efectos renoprotectores tanto a nivel experimental como humano. Estos efectos tienen relación con su capacidad para controlar la hipertensión tanto a nivel general como en el seno del capilar glomerular 40. A este nivel, la inhibición de la angiotensina tisular renal provoca una vasodilatación preferente de la arteriola eferente o postglomerular, con la consiguiente normalización de la presión intraglomerular. Se ha sugerido que estos agentes podrían ser más efectivos para prevenir la progresión del daño renal que otros antihipertensivos que no tengan los mismos efectos hemodinámicos renales 41. Los estudios clínicos realizados en pacientes con n e f r o p a t í a diabética han demostrado que los IECA son superiores a otros agentes antihipertensivos en la misión de preservar la función renal 19, 42. Sin embargo, en enfermos sin diabetes, los ensayos terapéuticos con IECA se han hecho en general sobre muestras de pequeño tamaño y/o con análisis retrospectivos 43-52. Los resultados sugieren que podrían tener efectos renoprotectores similares a los descritos en nefropatía diabética. El papel de los antagonistas del calcio en el tratamiento de pacientes con HTA e insuficiencia renal es objeto de controversia. Sus efectos hemodinámicos sobre riñón son bien distintos a los IECA: producen vasodilatación preferentemente sobre la arteriola aferente o preglomerular, con lo cual no reducen la presión en el capilar glomerular y podrían no tener efect o s renoprotectores 53-55. Sin embargo, en algunos estudios clínicos y experimentales se ha verificado que los calcioantagonistas no tienen efectos adversos sobre la función renal y que incluso pueden ser eficaces en la prevención del deterioro renal. Su efecto beneficioso tendría lugar por mecanismos no hemodinámicos 20, 38, 56, 57. Sólo hay publicados dos estudios prospectivos sobre la influencia de la terapia antihipertensiva en la insuficiencia renal crónica de diversas etiologías, excluida la diabetes 20, 22. En el estudio de Zuchelli y cols. 22 sobre 121 enfermos pudo demostrarse que tanto el captopril como la nifedipina de liberación retardada tenían efectos renoprotectores, no encontrándose diferencias globales entre ambos en la intensidad de la reducción del ritmo de deterioro del filtrado glomerular. Sólo en el úl471 R. MARIN y cols. timo de los 3 años que duró el ensayo pudo verificarse un efecto más pronunciado con el captopril. En el trabajo de Hannedouche y cols. 20 con 100 pacientes sí se comprobó que el enalapril enlentecía la velocidad de progresión de la insuficiencia renal de forma significativa cuando se comparaba con fármacos betabloqueantes. Ninguno de los dos ensayos propuso como requisito previo la demostración anterior de progresión de la insuficiencia renal. Quizá sus resultados hubieran sido diferentes si hubiesen incluido un mayor número de pacientes 22. Por esta misma razón no pudieron obtenerse conclusiones sobre la evolución de la función renal según la etiología subyacente o sobre la posible influencia de la dislipidemia y/o proteinuria asociadas 58, 59. En la tabla V se resumen comparativamente los datos más importantes del diseño, criterios de entrada, t r a t a m i e n t o , etc., de dichos trabajos y del estudio ESPIRAL. Bibliografía 1. Klahr SA, Schreiner G e Ichikawa I: The progression of renal disease. N Eng J Med 318:1657-1666, 1988. 2. Hakim RM y Lazarus JM. Progression of chronic renal failure. Am J Kidney Dis 14:396-401, 1989. 3. Maschio G, Oldrizzi L y Rugiu C: Is there a «point of no return» in progressive renal disease? J Am Soc Nephrol 2:832839, 1991. 4. D'Amico G: Assesment of endpoints in the study of progressive renal disease: summary and concluding remarks. Kidney Int 45 (Suppl 45):S132-S133, 1994. 5. 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Hospital Gregorio Marañón. Servicio de Nefrología. Madrid. A . Tejedor, F. Gómez-Campderá, S. García Vinuesa, F. Valderrábano. 8. Hospital General. Servicio de Nefrología. Valencia. L. Garcés, M. Jiménez, J. M. Escobedo, A. Pérez García. 9. H o s p i t a l de Cruces. Servicio de Nefrología. Baracaldo (Bilbao). R. Muñiz, I. Lampreabe, J. M. Martínez. 10. Hospital General de Alicante, Hospital de Elda, Hospital de Villajoyosa, Hospital de Alcoy y Hospital de Denia. Servicios de Nefrología. Alicante. J. Olivares, F. Rivera, V. Valverde, C. García Aparicio, L. Sánchez, A. Llopis, G. Caseiro. 11. H o s p i t a l Marqués de Valdecilla. Servicio de Nefrología. Santander. S. Sanz de Castro, M. Arias. 12. C o m p l e j o Hospitalario San Millán-San Pedro. Logroño. S e r v i c i o de Nefrología. C. Gómez Alamillo, E. Huarte, M. Sierra, A. Sánchez Casajús. 13. Hospital Juan Canalejo. Servicio de Nefrología. La Coruña. F. Valdés. 14. Fundación Puigvert. Servicio de Nefrología Unidad de Hipertensión). Barcelona. J. Ocón, J. Mora. 15. Complejo Hospitalario. Servicio de Nefrología. Albacete: A. Serrano, E. López, M. Orts, L. Sánchez Tárrega. 473