NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Suplemento 4. 2003 Disfunción endotelial en la insuficiencia renal crónica A. Cases*,***, E. Bragulat***, M. Serradell**, M. Vera*, A. de la Sierra*** y G. Escolar** *Servicios de Nefrología y **Hemoterapia y Hemostasia y ***Unidad de Hipertensión Arterial. Hospital Clínic. IDIBAPS. Universidad de Barcelona. Barcelona. INTRODUCCIÓN A pesar de los avances recientes en el tratamiento sustitutivo renal, la mortalidad en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal es muy elevada. Los registros de pacientes en tratamiento sustitutivo renal en distintas poblaciones (USA, Europa, Australia, Japón), incluyendo nuestro país, coinciden en indicar que alrededor del 50% de las muertes son debidas a complicaciones cardiovasculares 1-5. La patología cardiovascular es la principal causa de muerte en los pacientes urémicos, con una incidencia entre 10 y 20 veces superior a la de la población general 1, 5. En una era en la que la mortalidad cardiovascular disminuye en la población general del mundo occidental, no se ha observado esta reducción en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal. La prevalencia aproximada de enfermedad coronaria, hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca en pacientes en diálisis es de 40, 75 y 40%, respectivamente, muy superior a la población general 5. El riesgo de eventos cardíacos, tales como infarto de miocardio, en pacientes en tratamiento sustitutivo renal es 3,5-50 veces superior a la población general, según datos de los registros europeo y americano 2, 6. Este elevado riesgo cardiovascular afecta tanto a pacientes en tratamiento sustitutivo renal (hemodiálisis y diálisis peritoneal) 7, como a pacientes en tratamiento conservador 8. Por ello, el riesgo cardiovascular en los pacientes urémicos debe contemplarse como un continuo que se inicia precozmente, ya en las primeras fases de la insuficiencia renal, y que va progresando cuando el paciente está en tratamiento sustitutivo. La mayor morbi-mortalidad cardiovascular en los pacientes urémicos llevó a proponer, ya en los años 70, la existencia de una «aterogénesis acelerada» en los Correspondencia: Aleix Cases Servicio de Nefrología Hospital Clínic C/ Villarroel, 170 08036 Barcelona E-mail: acases@clinic.ub.es pacientes en diálisis 9, y durante años se postuló que ello era debido a la acumulación de un «factor urémico». Aunque esta hipótesis es todavía motivo de controversia, la elevada mortalidad cardiovascular se mantiene a pesar de los avances tecnológicos conseguidos en diálisis durante los últimos años. La insuficiencia renal crónica se asocia con una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular «clásicos» (Framingham): edad, historia familiar de enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, hiperlipemia, hipertrofia ventricular izquierda o sedentarismo. Sin embargo, basado en el análisis convencional de factores de riesgo cardiovascular para la población general, estos factores no explican totalmente el extraordinario aumento de morbi-mortalidad cardiovascular en estos pacientes. Por ello, se ha postulado que factores de riesgo cardiovascular alternativos estarían implicados en el elevado riesgo cardiovascular que presentan estos pacientes. La prevalencia de «nuevos» factores de riesgo cardiovascular [lipoproteína (a), hiperhomocisteinemia; hiperfibrinogenemia, proteína C reactiva, etc.] es elevada en los pacientes urémicos. Asimismo, situaciones propias de la insuficiencia renal crónica terminal favorecerían el aumento de riesgo cardiovascular: la hipervolemia, la anemia, el estado hiperdinámico inducido por el acceso vascular, las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo y el hiperparatiroidismo; la acumulación de productos metabólicos, como los productos finales de glicosilación avanzada (AGEs) o de inhibidores endógenos de la síntesis de óxido nítrico, como la dimetil-arginina asimétrica (ADMA) o simétrica (SDMA), etc. El endotelio vascular es la diana más probable de los factores aterogénicos. La disfunción endotelial es considerada el evento inicial en el desarrollo de aterosclerosis 10. Además, el endotelio modula las propiedades mecánicas y geométricas de las grandes arterias y la remoción del endotelio produce un aumento del diámetro arterial. Por ello, la disfunción endotelial podría estar implicada no sólo en el desarrollo de la aterosclerosis, sino también en el remodelado vascular (arteriosclerosis) y, en definitiva, en el elevado riesgo cardiovascular descrito en los 42 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y UREMIA pacientes urémicos 11. Patologías asociadas con un riesgo cardiovascular aumentado en la población general, tales como diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia, o tabaquismo se asocian con una disfunción endotelial 12. En esta revisión se discutirá brevemente las propiedades fisiológicas del endotelio sano y se analizarán las evidencias de la existencia de una disfunción endotelial en la uremia. FISIOLOGÍA DEL ENDOTELIO VASCULAR En los últimos años se ha demostrado que el endotelio es algo más que una simple barrera inerte entre la sangre y la pared vascular. Es un elemento activo que participa en la regulación del tono vascular, del crecimiento y migración de la fibra muscular lisa vascular subyacente y del mantenimiento de la arquitectura vascular, en la regulación la composición de la matriz subendotelial, de la permeabilidad a sustancias, de fenómenos inflamatorios (reclutamiento y transmigración de leucocitos y plaquetas), y del balance entre coagulación y fibrinolisis. Ello requiere la participación de distintos mediadores que tienen como núcleo central la célula endotelial, requiriendo de su integridad tanto funcional como estructural, para su buen funcionamiento 12, 13. Control del tono vascular El endotelio regula el tono vascular mediante la liberación de distintos agentes vasoactivos en respuesta a cambios de la presión arterial, estrés de cizallamiento o niveles de mediadores circulantes. El óxido nítrico (NO), sintetizado a nivel de la célula endotelial, constituye uno de los factores vasodilatadores más estudiados en los últimos años. Es producido por la transformación de la L-arginina a Lcitrulina mediante la participación de la enzima NO sintasa. La isoforma que se encuentra a nivel de las células endoteliales es el tipo III (eNOS), que se expresa de forma constitutiva, y se activa en respuesta a estímulos mecánicos --fuerza de rozamiento--, a través de receptores específicos (p.ej.: acetilcolina) o tras estimulación de canales de calcio. La NOS precisa un cofactor, la tetrahidrobiopterina (BH4), que es esencial para conseguir un flujo adecuado de electrones para oxidar la L-arginina, por lo que la producción endotelial de NO precisa de concentraciones adecuadas de este agente. Además, las citoquinas pueden estimular la forma inducible de la NO sintasa (iNOS). El óxido nítrico producido por las células endoteliales alcanza las células muscula- res lisas de la capa subyacente, donde, a través de la activación de la guanilatociclasa soluble aumenta los niveles de GMP cíclico intracelulares, lo que conlleva una relajación de las células musculares y vasodilatación. El NO también inhibe la adhesión, activación y secreción plaquetarias, la adhesión de leucocitos al subendotelio y la expresión de moléculas de adhesión, así como la migración y proliferación de la fibra muscular lisa vascular, entre otros efectos 12. Además del NO, la célula endotelial produce otros agentes vasodilatadores, tales como el factor hiperpolarizante dependiente de endotelio (EDHF), que abre los canales de K+ 12, 13; el péptido natriurético atrial tipo C 14, la adrenomedulina 15, o la prostaciclina 12 (PGI2). Esta última es sintetizada a nivel de la célula endotelial a partir del ácido araquidónico y tiene un papel en la relajación de las células musculares lisas e inhibición de la agregación plaquetaria aumentando la producción de A M P c í c l i c o 16. Los mediadores endoteliales que participan en la vasoconstricción son: la angiotensina II, la endotelina, productos derivados del metabolismo del ácido araquidónico (tromboxano A2 o endoperóxidos), o los radicales libres de oxígeno. La angiotensina II se produce localmente mediante la participación de la enzima convertidora de la angiotensina I que se encuentra expresada en la superficie de las células endoteliales 17. La angiotensina II a través de la activación de los receptores AT1 induce vasoconstricción, favorece la proliferación celular, induce fenómenos de inflamación y un estado protrombótico. La endotelina es el vasoconstrictor más potente sintetizado por la célula endotelial, actúa induciendo la vasoconstricción de la fibra muscular lisa vascular a través del receptor ETA de forma autocrina/paracrina. Estudios utilizando antagonistas de endotelina han demostrado que la producción basal de endotelina contribuye al tono vascular basal en el hombre. Además, este péptido favorece la proliferación de la fibra muscular lisa vascular 18. Así pues el endotelio vascular regula el tono vascular a través de la producción de sustancias vasodilatadoras y vasconstrictoras, de las que las más importantes son el óxido nítrico, la angiotensina II y la endotelina. Regulación de la proliferación de la fibra muscular lisa vascular En presencia de un endotelio normal, la fibra muscular lisa vascular permanece en un estado estable, pero cuando desaparece el endotelio existe una pro43 A. CASES y cols. liferación de la fibra muscular lisa vascular para formar una neoíntima. La célula endotelial produce una serie de sustancias que inhiben la proliferación de la fibra muscular lisa vascular, como la heparina, heparan sulfato, el NO o el «transforming growth factor beta» (TGF). Pero también puede producir varios factores que favorecen su crecimiento, como la angiotensina II, endotelina o factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Cuando el endotelio se activa se rompe el balance en favor de los factores que promueven el crecimiento 12, 13. Regulación de la hemostasia El endotelio vascular ejerce un papel importante en la regulación de la hemostasia. La integridad tanto funcional como estructural del endotelio es fundamental para el mantenimiento del equilibrio entre los mecanismos de coagulación y los de fibrinólisis. Las células endoteliales proporcionan una superficie no trombogénica, ello es debido en parte a la expresión de glicosaminoglicanos, que inactivan el factor X y la trombina; la trombomodulina que se liga a la trombina, la producción del factor inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), o de factor activador del plasminógeno (t-PA), que activa la fibrinólisis. Sin embargo, en determinadas circunstancias el endotelio puede favorecer la trombosis mediante la expresión de factor tisular que acelera la activación de factor X dependiente de FVIIa o la producción del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), que inhibe la fibrinolisis. El endotelio produce NO y prostaciclina que inducen vasodilatación e inhiben la agregación plaquetaria. Por el contrario, la angiotensina II favorece la trombosis al aumentar la liberación de PAI-1 o la expresión de factor tisular. El tromboxano A2 a su vez tiene un efecto proagregante plaquetario. Alteraciones como las que ocurren en zonas de inflamación o por un estrés de cizallamiento elevado disrumpen el equilibrio e inducen a las células endoteliales a crear un ambiente protrombótico y antifibrinolítico 12, 19. Control de la permeabilidad y la inflamación Una de las funciones del endotelio es controlar el paso de agua, solutos, lípidos y células sanguíneas del espacio vascular hacia los tejidos. La permeabilidad selectiva del endotelio es regulada por proteínas de las uniones intercelulares, receptores endocíticos y el glicocáliz de la superficie celular. La regulación del tamaño de los poros intercelulares a través del 44 sistema de filamentos de actina asociados a la unión (JAF) por diversos factores permite el control del paso desde el espacio vascular. En este sentido, la célula endotelial tiene un papel importante en la regulación de los fenómenos inflamatorios. Cuando existe activación endotelial hay un aumento de la expresión de selectinas (E-selectina), moléculas de adhesión intracelular (ICAM) y de moléculas de adhesión vascular (VCAM). Estas moléculas actuarían como puntos de anclaje de los leucocitos y plaquetas que participan en los procesos inflamatorios, y permiten el paso de monocitos hacia el espacio subendotelial que formarán las células espumosas, iniciando la formación de la placa de ateroma. Además, el endotelio produce quimoquinas/activadores, como la IL-8, MCP1, o el factor activante plaquetario (PAF), expresado en la superficie de la célula endotelial, que se une y activa los receptores leucocitarios y actúa en concierto con las selectinas para favorecer la adhesión leucocitaria. El NO tiene un efecto inhibidor sobre la expresión de moléculas de adhesión, adhesión de leucocitos al endotelio, inhibiendo la quimiotaxis de los monocitos hacia el espacio subendotelial, la permeabilidad microvascular o la producción de matriz subendotelial. Por el contrario, la angiotensina II tiene efectos opuestos al NO 12, 13. DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA: ESTUDIOS IN VIVO La activación endotelial es un mecanismo de respuesta a un insulto que cursa con una alteración de la vasodilatación dependiente de endotelio, aumento de la adhesividad de leucocitos y plaquetas por aumento de la expresión de moléculas de adhesión, transmigración de monocitos/macrófagos y deposición de lípidos en el espacio subendotelial, aumento de su trombogenicidad y cambios en la modulación del crecimiento y migración de la fibra muscular lisa vascular subyacente 20. Desde hace años se ha descrito la existencia de una lesión endotelial crónica en la uremia, como se demuestra por un patrón típico de elevación de los niveles de diversas glicoproteínas derivadas del endotelio en el suero de pacientes urémicos, tales como factor von Willebrand, PAI-1, trombomodulina, etc. 2128 ; de factores vasoactivos liberados por el endotelio (endotelina) 29, así como por la liberación disminuida de estos factores tras la estimulación del endotelio (FvW, t-PA); por el aumento de los niveles circulantes de moléculas de adhesión (ICAM 1, VCAM 1, E-selectina) 28, 30, 54, o el aumento de niveles de citoquinas proinflamatorias 28. Más recientemente se ha demostrado que la vasodilatación dependiente de en- DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y UREMIA dotelio está disminuida en estos pacientes, como se analiza a continuación. Esta última técnica es actualmente considerada, como el gold standard, para evaluar la función endotelial in vivo. La función endotelial in vivo está alterada en la insuficiencia renal crónica preterminal y terminal, como se demuestra por la respuesta vasodilatadora disminuida a varios estímulos, como la isquemia, hipertermia o acetilcolina 28. La mayoría de estudios que han evaluado la función endotelial mediante estudio de la vasodilatación endotelio-dependiente en estos pacientes se han realizado utilizando técnicas no invasivas, como medir la vasodilatación en arterias de conductancia tras una isquemia (endoteliodependiente) o tras la administración sublingual de trinitrato de glicerina (endotelio-independiente). En estos estudios se ha demostrado que la vasodilatación endotelio-dependiente está disminuida en pacientes en hemodiálisis 28, 29, 31-33, diálisis peritoneal 28, 34, así como en pacientes prediálisis 28, 35, 36, aunque no todos los autores están de acuerdo 37. Asimismo, Hand y cols. describieron una alteración de la vasodilatación endotelio-dependiente a nivel venoso en los pacientes en hemodiálisis 38. Más recientemente, Passauer y cols., confirmaron que la vasodilatación inducida por la administración intraarterial de acetilcolina en la arteria braquial (que mide la vasodilatación endotelio-dependiente a nivel de arterias de resistencia) estaba disminuida en pacientes hemodializados normotensos, confirmando la existencia de una disfunción endotelial, también en los vasos de resistencia en la uremia 39. Resultados análogos se han descrito recientemente en pacientes urémicos prediálisis o en diálisis peritoneal 40, 41. Además, en el estudio de Annuk y cols. se observó una correlación inversa entre vasodilatación endotelio-dependiente y aclaramiento de creatinina, indicando que la disfunción endotelial progresaba con el deterioro de la función renal 41. Nuestro grupo ha estudiado 10 pacientes afectos de IRC terminal en hemodiálisis. Ninguno de los pacientes urémicos era hipertenso, fumador, dislipémico o diabético. Nuestros resultados indican que la vasodilatación endotelio-dependiente (3,47± 0,56 vs 6,41 ±1,1%, p < 0,05) y endotelio-independiente (3,45 ± 0,23 vs 4,95 ± 0,51%, p < 0,05) están disminuidas en estos pacientes. Asimismo, la inhibición de la vasodilatación inducida por acetilcolina, mediante co-administración del inhibidor de la NOS L-NMMA, también estaba disminuida (2,76 ± 0,29% vs 4,3 ± 0,68%) en estos pacientes, sugiriendo que la alteración de la vasodilatación endotelio-dependiente era debida a una inhibición de la producción de endotelial de NO. Recientemente se ha descrito que la vasodilatación endotelio-dependiente a nivel de la microcir- culación cutánea, medida como la respuesta hiperémica cutánea a la administración de acetilcolina, está preservada en pacientes urémicos normotensos 42. Sin embargo, los propios autores sugieren que las discrepancias en sus resultados con los estudios anteriores podrían explicarse porque la respuesta vasodilatadora a nivel cutáneo parece estar mediada principalmente por prostanoides, más que por la producción de óxido nítrico 43. Finalmente, muy recientemente se ha descrito que la vasodilatación endotelio-dependiente está disminuida en arterias de resistencia aisladas, obtenidas mediante biopsia de tejido subcutáneo en pacientes urémicos 44. Existe una importante controversia respecto a si la producción de óxido nítrico está aumentada o no en la uremia. Para conciliar las discrepancias, se ha postulado que la producción de óxido nítrico en la uremia sería inapropiada para compensar la disfunción endotelial (revisado en 45). Nuestro grupo y otros autores hemos observado que la vasodilatación endotelio independiente parece estar afectada en los pacientes urémicos 31, 33, 37, 39, aunque no todos los autores observan esta alteración 27, 32, 34-36, 38, 41, 42, sugiriendo que la respuesta vascular al NO estaría también alterada en la uremia. DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA UREMIA: ESTUDIOS IN VITRO Se ha demostrado que cuando las células endoteliales son cultivadas en presencia de un medio urémico presentan un crecimiento más acelerado, así como alteraciones morfológicas. Sin embargo, su adhesión al subendotelio en condiciones de flujo es inferior a las células endoteliales cultivadas en presencia de suero control 46, 47. Asimismo, las matrices subendoteliales generadas por estas células endoteliales, el equivalente al subendotelio vascular, eran más pobres y desorganizadas 46, aunque son más trombogénicas y muestran una expresión aumentada de factor tisular y factor von Willebrand 47, 48. Ello es debido a un aumento de la expresión de RNAm para factor tisular y factor von Willebrand en estas células endoteliales urémicas. Sin embargo, otro estudio no observó cambios en la actividad de factor tisular en lisados de células endoteliales incubadas durante 4 horas 49. El factor tisular es un importante modulador de la activación de la vía extrínseca de la coagulación, generación trombina y deposición de fibrina. Las células endoteliales quiescentes no expresan factor tisular, pero las citoquinas inducen su expresión por células endoteliales 50. Otro estudio describió que las células endoteliales incubadas en presencia de un medio urémico mostraban una secreción de PAI-1 estimulada 45 A. CASES y cols. por citoquinas aumentada, mientras que la secreción de activador del plasminógeno tisular era similar a las células endoteliales control 51. Es decir, que en estudios in vitro se ha demostrado la combinación de una mayor trombogenicidad e hipercoagulabilidad y la alteración de la respuesta fibrinolítica endotelial en la uremia. Si los cambios descritos in vitro también ocurren in vivo ello favorecería el desarrollo de un estado protrombótico en la uremia, lo que podría estar implicado en el aumento del riesgo cardiovascular y de sufrir fenómenos trombóticos que presentan los pacientes con insuficiencia renal crónica. Noris y cols. demostró así mismo que la producción de NO estaba aumentada en plaquetas y células endoteliales expuestas a plasma urémico 52. Respecto al papel del tratamiento sustitutivo se ha demostrado en un modelo de diálisis in vitro que las muestras de sangre obtenida de sujetos sanos expuesta a membranas de cuprophan activaban la producción de RNAm y la actividad enzimática de la NO-sintasa en un modelo de célula endotelial murino, mientras que la sangre expuesta a membranas de polimetilmetacrilato no inducía activación de la NO-sintasa 53. Finalmente, se ha descrito recientemente que las LDL nativas y oxidadas de los pacientes en diálisis inducen una mayor adhesión de leucocitos al endotelio, sugiriendo que las LDL de estos pacientes son más aterogénicas 54. DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA UREMIA: POSIBLES MECANISMOS IMPLICADOS La disfunción endotelial descrita en la uremia podría deberse a la frecuente presencia de factores que alteran la función endotelial en la población general, como la hipertensión arterial, la hiperlipemia, la diabetes o el tabaquismo. Aunque otros factores podrían estar también implicados 20. La hiperhomocisteinemia, frecuente en estos pacientes, se ha asociado con aumento de patología cardiovascular en la población general. Los mecanismos por los que la homocisteína afecta la función vascular incluyen la disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico, aumento del estrés oxidativo, aumento de la proliferación de la fibra muscular lisa vascular o la alteración de las propiedades elásticas de la pared vascular 55. Sin embargo, aunque la administración de suplementos de ácido fólico y vitamina reducen los niveles plasmáticos de homocisteína en estos pacientes, ello no se asocia con una mejora de la disfunción endotelial 56-58. Los pacientes urémicos presentan con frecuencia una resistencia a la insulina 59. Estudios recientes en la población general indican que la vasodilatación 46 dependiente de endotelio se correlaciona con la sensibilidad a la misma en sujetos normales y pacientes diabéticos tipo 2 60, 61. Ello sugiere que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia favorecen la disfunción endotelial. Los mecanismos por los cuales la hiperinsulinemia altera la función endotelial son desconocidos, pero se ha demostrado que la insulina produce endotelina 1 62 y que es un factor facilitador de la activación del factor de transcripción NF-B 63. Además, en la hiperinsulinemia existe una resistencia del territorio vascular a la activación de la síntesis de NO o de la Na-K-ATPasa, probablemente secundario a la activación de la protein kinasa C 64. La síntesis de NO por la NO sintasa puede ser inhibida de forma competitiva por análogos endógenos de la L-arginina, como L-NMMA, ADMA, SDMA u otros metabolitos que se acumulan en presencia de insuficiencia renal 65-67. La acumulación de los mismos en la uremia podría pues jugar un papel en la disfunción endotelial en la uremia. En este sentido los pacientes urémicos con aterosclerosis presentan unos niveles de ADMA superiores a los pacientes sin aterosclerosis 68, aunque el papel patogénico de estos inhibidores endógenos de la NO sintasa en la disfunción endotelial en la uremia precisa ser confirmado. Sin embargo, los estudios in vitro sugieren que los factores circulantes no son enteramente responsables de la disfunción endotelial en la uremia 44. Los pacientes urémicos presentan un estrés oxidativo aumentado. La LDL-oxidada altera la vasodilatación endotelio-dependiente en animales de experimentación, altera el metabolismo de NO inhibiendo su formación y sus acciones, así mismo aumenta la liberación de endotelina y de moléculas de adhesión solubles en células endoteliales en cultivo, favorece su apoptosis, y favorece un estado protrombogénico. Ademas, la LDL-oxidada y su derivado peróxido lisofosfatidilcolina estimulan la protein kinasa C, el turn-over de fosfoinositoles y el aumento de calcio intracelular 69. Sin embargo, un estudio reciente no observó una relación entre disfunción endotelial y niveles de LDL-oxidada en pacientes urémicos, sugiriendo que no jugaría un papel relevante en la disfunción endotelial en la uremia 27. Los radicales libres de oxígeno favorecen la formación de AGEs.Los radicales libres alteran la biosíntesis de BH4 vía depleción de NADPH, inhibiendo su reciclado y a través de la formación de peroxinitrito favoreciendo su oxidación a dihidrobiopterina. El déficit de BH4 induce desacoplamiento de la NOS, lo que conduce a que la NOS produzca aniones superóxido en lugar de NO 70. Estudios recientes indican también que el anión superóxido inhibe la actividad de la guanilatociclasa soluble, lo que explicaría la resistencia vascular a la ac- DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y UREMIA ción de NO 71. Por otro lado, productos derivados de la oxidación de proteínas estarían implicados en el desarrollo de fenómenos inflamatorios 72. Finalmente la generación de radicales libres media la apoptosis de varias líneas celulares, entre ellas las células endoteliales. Los AGEs quelan el NO y aumentan la susceptibilidad de la LDL a ser oxidada. Además, la activación de su receptor (RAGE) activa la generación de radicales libres de oxígeno, aumenta la traslocación del factor nuclear NF-B, aumenta la expresión de genes proinflamatorios, la expresión de moléculas de adhesión, de la permeabilidad endotelial y de la generación de factor tisular 73. El estado microinflamatorio crónico presente en los pacientes urémicos podría contribuir a la disfunción endotelial 74. La disfunción endotelial es un hallazgo constante en situaciones de inflamación.La respuesta inflamatoria está orquestada por citoquinas tales como IL-1 o TNF- que inducen la producción de radicales libres de oxígeno en células endoteliales y estimulan el factor de transcripción NF-B aumentando la transcripción de moléculas de adhesión como VCAM-1 12. Un estudio reciente demostró una relación entre vasodilatación endotelio-dependiente y marcadores de inflamación en pacientes urémicos, sugiriendo el papel patogénico de la inflamación en la disfunción endotelial asociada a la uremia 27. Respecto a la técnica de tratamiento sustitutivo parece que la hemodiálisis con membranas celulósicas agrava la disfunción endotelial de forma aguda 75, efecto atribuido al estrés oxidativo generado durante la técnica 76, aunque por otra parte no parecen existir diferencias en cuanto a la función endotelial entre pacientes en hemodiálisis y pacientes en diálisis peritoneal 37. Finalmente, estudios en animales de experimentación sugieren que el tratamiento con eritropoyetina recombinante altera la función endotelial 77. Mientras que estudios in vitro indican que la rhuEPO reduce la expresión de eNOS en células endoteliales 78. Aunque no hay estudios que demuestran el efecto crónico del tratamiento en pacientes urémicos existen discrepancias sobre si el tratamiento con rhuEPO aumenta o no los niveles de diversos marcadores de disfunción endotelial en estos pacientes 28, 79, 80. DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA UREMIA: CONSECUENCIAS Aunque la significación clínica de la alteración de la vasodilatación endotelio-dependiente en la uremia es todavía desconocida, un estudio reciente ha de- mostrado que la disfunción endotelial per se es un marcador de eventos cardiovasculares futuros en pacientes hipertensos 81. Además, Pannier y cols. han demostrado que existe una relación entre vasodilatación endotelio-dependiente y los parámetros de remodelado cardiovascular en pacientes urémicos, sugiriendo que la disfunción endotelial estaría implicada en el remodelado cardiovascular (arteriosclerosis, hipertrofia ventricular izquierda) urémico 21. El mismo grupo observó una correlación entre niveles de endotelina y el grosor de la capa íntima-media arterial o el grado de aterosclerosis, sugiriendo la implicación de este péptido de origen endotelial en el remodelado cardiovascular urémico 29. LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL COMO OBJETIVO TERAPÉUTICO Aunque existen pocos estudios que hayan analizado el efecto de diversas intervenciones sobre la función endotelial en la uremia, existen evidencias en otras situaciones clínicas que pueden ser extrapolables a la población urémica, a falta de estudios que validen estas intervenciones en los pacientes con insuficiencia renal. En primer lugar, deberán tratarse aquellos factores que inducen disfunción endotelial per se (hipertensión, dislipemia, tabaquismo, diabetes, etc.). Cambios en el estilo de vida: El abandono del tabaquismo y el ejercicio se asocian con un aumento de la vasodilatación endotelio-dependiente en pacientes no urémicos 82, por lo que es razonable que también mejoren la misma en los pacientes urémicos. L-arginina u otros cofactores de la eNOS: La L-arginina es el substrato que precisa la NOS para producir NO. Existen discrepancias en la literatura sobre si la uremia es un estado deficitario en L-arginina, y por otro lado, se ha postulado que diversos antagonistas endógenos de la misma que se acumulan en la insuficiencia renal podrían competir por la eNOS. En este sentido los efectos de la administración de L-arginina sobre la función endotelial en estos pacientes son contradictorios 38, 39. La administración de BH4 mejora la disfunción endotelial en animales de experimentación y en diversas patologías humanas, como la diabetes mellitus o la enfermedad coronaria 83, pero no hay estudios sobre los efectos de la suplementación con este cofactor en pacientes con insuficiencia renal. Reducción de los niveles de homocisteína: La suplementación de la dieta con ácido fólico disminuye significativamente los niveles de homocisteína en los pacientes urémicos, pero los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado que esta medida 47 A. CASES y cols. mejore la vasodilatación endotelio-dependiente en los mismos 56-58. Curiosamente estudios recientes demuestran que la administración de ácido fólico mejora la disfunción endotelial en pacientes coronarios, efecto que es independiente de la reducción de los niveles de homocisteína, y atribuido a la disminución de anión superóxido intracelular 83bis. Antioxidantes: Estudios en pacientes diabéticos o con hiperhomocistinemia han demostrado una mejoría de la vasodilatación endotelio-dependiente con vitamina C. Resultados similares se han descrito con suplementos de vitamina E o la combinación de los dos en pacientes diabéticos 84. Aunque no hay estudios sobre la suplementación con antioxidantes sobre la función endotelial en la uremia, existen resultados sugestivos de su efecto beneficioso sobre la misma en estos pacientes 85, 86. En este sentido el efecto beneficioso sobre la prevención secundaria de eventos cardiovasculares inducida por vitamina E en pacientes en hemodiálisis 87, sugiere también un efecto beneficioso del tratamiento antioxidante sobre la función endotelial en la uremia. Estatinas: El tratamiento con estatinas mejora la disfunción endotelial en pacientes hipercolesterolémicos y en pacientes diabéticos 84. Evidencias experimentales recientes sugieren que estos efectos son independientes de su efecto hipolipemiante aumentando la producción de NO (revisado en 84) o reduciendo la inflamación 88. En estos momentos hay estudios en marcha que están analizando este aspecto en pacientes urémicos. Inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECAs)/ Antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II). Los IECAs han demostrado que mejoran la disfunción endotelial en pacientes diabéticos y pacientes coronarios 84. Estudios recientes también han demostrado que los ARA II también mejoran la disfunción endotelial en diversas patologías no urémicas 89, por lo que la inhibición de la formación o del efecto de angiotensina II es un enfoque esperanzador para mejorar la disfunción endotelial en los pacientes urémicos. Calcioantagonistas: Los calcioantagonistas mejoran la disfunción endotelial en pacientes no urémicos 84, 89. Este efecto beneficioso parece ser debido a un aumento de la biodisponibilidad de NO a través de su efecto antioxidante 89. Antagonistas del receptor de endotelina: Dado que la endotelina tiene muchos efectos opuestos al NO, la inhibición de sus efectos deletéreos sobre la función endotelial mediante antagonistas específicos es un campo prometedor. Estudios en diversos modelos experimentales indican un efecto positivo de los antagonistas de endotelina sobre la función endotelial 90. 48 Hemodiálisis: Parece que la hemodiálisis con membranas celulósicas agrava la disfunción endotelial de forma aguda, efecto que se previene con membranas no celulósicas 75. La utilización de membranas celulósicas recubiertas con vitamina E mejora la disfunción endotelial a largo plazo en estos pacientes, sugiriendo que el estrés oxidativo que ocurre durante la sesión de hemodiálisis afecta de forma crónica a la función endotelial 86. CONCLUSIONES El endotelio vascular ya no se considera una capa inerte de los vasos sanguíneos, sino que es un órgano metabólicamente activo que regula función muy importantes, como el control de la presión arterial y del desarrollo de aterosclerosis. Los pacientes urémicos presentan una disfunción endotelial, ya presente en la etapa de prediálisis, que podría estar implicada en el elevado riesgo cardiovascular que presentan estos pacientes. En esta revisión se han analizado los posibles mecanismos implicados en esta disfunción, aunque desconocemos hasta la fecha la importancia relativa o si alguna toxina urémica está implicada de forma más significada en la disfunción endotelial asociada a la insuficiencia renal. Aunque estudios en pacientes no urémicos han demostrado que se puede modular la función endotelial mediante estrategias farmacológicas y no farmacológicas, no disponemos de este tipo de estudios todavía en pacientes urémicos. Por ello, el estudio de los mecanismos implicados en la disfunción endotelial de la uremia y las estrategias para mejorar la misma en estos pacientes es un área de investigación muy prometedora para intentar reducir el riesgo cardiovascular en nuestros pacientes. AGRADECIMIENTOS Este trabajo ha sido financiado en parte gracias a una beca del Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social (FISS 00/0551) y de la Sociedad Española de Nefrología (PI 1/98). BIBLIOGRAFÍA 1. Raine AEG, Margreiter R, Brunner FP y cols.: Report on management of renal failure in Europe, XXII, 1991. Nephrol Dial Transplant 7 (Supl. 2): 7-35, 1992. 2. USRDS US Renal Data System 1999. Annual Data Report. The National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bethesda, MD. 3. Disney APS (ed.). ANZDATA report 1996. Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry, Adelaide, 1996. DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y UREMIA 4. 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