Siguiendo el protocolo de nuestro centro, dado que se trataba de pacientes de bajo riesgo inmunológico, el régimen inmunosupresor consistió en un tratamiento de inducción con basiliximab seguido de una triple terapia con un inhibidor de la calcineurina (tacrolimus), inhibidores de mTOR (sirolimus o everolimus) o micofenolato (mofetilo o sódico) y corticoesteroides (prednisona).

Ante la comunicación del deseo gestacional, se procede inicialmente a evaluar la estabilidad de la función renal, la proteinuria y el tratamiento inmunosupresor, ajustando la medicación y suspendiendo aquellos fármacos potencialmente teratogénicos. En caso de tratamiento con inhibidores de mTOR o micofenolato mofetilo, estos se sustituyen por azatioprina como parte del ajuste del régimen inmunosupresor.

Tras la modificación terapéutica, se realiza un periodo de seguimiento para confirmar la estabilidad de la función renal y la proteinuria, así como para asegurar niveles farmacológicos adecuados. Además, se realiza una ecografía renal de control. Transcurrido el período estipulado por las guías clínicas y constatadas la estabilidad clínica y analítica, se informa a la paciente de que puede intentar la gestación de forma segura.

Una vez confirmada la gestación, la paciente es remitida a la consulta de obstetricia y se intensifica el seguimiento clínico, generalmente con controles mensuales. En función de la evolución clínica o la aparición de complicaciones, puede ser necesario aumentar la frecuencia de las visitas. En cada control se realiza una evaluación sistemática que incluye función renal, presión arterial, peso corporal, análisis de orina, urinocultivo y niveles de inmunosupresión, cuyos valores objetivo se sitúan en torno 6-7ng/ml, ajustándose según el perfil de riesgo inmunológico de cada paciente.

La información relativa a los datos demográficos, clínicos y de laboratorio de cada una de las pacientes, extraída retrospectivamente de los registros médicos electrónicos de nuestro centro, se presenta de forma detallada y anónima durante el período de seguimiento.

En todos los casos, el embarazo de las pacientes se produjo tras recibir asesoramiento por parte de su médico responsable, calificándose como embarazo «planificado». La función del injerto renal se monitorizó mediante la creatinina sérica y la proteinuria, mientras que el seguimiento del injerto pancreático se realizó mediante los niveles de glucemia, la HbA1c en el momento previo y posterior al embarazo y el test de sobrecarga oral de glucosa.

La pérdida del injerto pancreático se estableció como la necesidad sostenida de insulina exógena, y la pérdida del injerto renal, como la necesidad de inicio de diálisis.

El retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) se definió como un peso fetal por debajo del percentil 10. Se consideró parto prematuro aquel que aconteció antes de las 37 semanas de edad gestacional. En cuanto al peso al nacer, se consideró normal si era superior a 2.500g, bajo si estaba entre 1.500 y 2.500g, y muy bajo si era inferior a 1.500g.

Con el objetivo de conocer la evolución clínica de los sujetos incluidos se han resumido, de forma cuantitativa, cualitativa y gráfica, tanto las variables relacionadas con el injerto renal y pancreático como la evolución de la madre y el feto durante el período gestacional y en el momento del parto.

Los datos expuestos y las representaciones gráficas han sido realizados utilizando el software Estadístico R (versión 4.4.2).

Desde 2002 se han realizado en nuestro centro un total de 152 TRP, de los cuales 87 fueron realizados en varibes y 65 en mujeres. Entre mayo de 2015 y abril de 2023, 6 mujeres presentaron un embarazo tras el trasplante, todas ellas con un labscreen negativo previo. La edad media de las pacientes incluidas en el estudio en el momento del embarazo fue de 38,8 años, con un mínimo de 35 y un máximo de 44 años, mientras que el tiempo transcurrido en promedio desde el trasplante al embarazo fue de 65 meses.

La causa de la ERC fue la enfermedad renal diabética derivada de una DM tipo I, concomitante con LES en uno de los casos (16,7%). La nefropatía cursó junto con una serie de complicaciones durante la evolución de la enfermedad, predominando la retinopatía en 4 casos (66,7%) y la polineuropatía en 3 (50%), seguido de un caso de gastropatía, úlceras, amputación infracondílea y pie diabético.

En cuanto a los hábitos tóxicos, 4 pacientes habían sido fumadoras con anterioridad al trasplante. En ningún caso se retomó el hábito tabáquico posteriormente. A pesar de que el 50% de las participantes presentaba hipertensión arterial (HTA) previa al trasplante, se observó una notable mejoría en su control tras el mismo, siendo necesario mantener el uso de medicamentos antihipertensivos en un único caso hasta el momento del embarazo. Cuatro pacientes habían tenido uno o más episodios de infección del tracto urinario antes del embarazo. La información correspondiente se detalla en la tabla 1.

La edad media de los donantes fue de 20,3 años. En cuanto al sexo, el 50% eran varones y el 50% mujeres. En ninguno de los casos se observó retraso en la función del injerto renal. Respecto a la función pancreática, aunque todas las pacientes requirieron insulinoterapia tras el alta hospitalaria, en todos los casos se logró la retirada de la misma durante el primer año postrasplante.

Tres de las pacientes eran primigestas, mientras que las otras 3 habían tenido un embarazo previo que terminó en aborto. Dos de ellas experimentaron un aborto después del trasplante renal, mientras que en la otra paciente el aborto ocurrió previo al trasplante.

En todos los casos el embarazo fue planificado, siendo la mayoría por fecundación espontánea (n=4) y los 2 restantes por fecundación in vitro (FIV). Esto permitió ajustar la pauta inmunosupresora de las pacientes de acuerdo con el protocolo establecido, con el fin de evitar la teratogenicidad.

Las 6 pacientes llegaron al período gestacional con injertos funcionantes, presentando parámetros renales (creatinina y proteinuria) y pancreáticos (HbA1c, péptido C, amilasa y lipasa) estables. En ningún caso se realizó biopsia previa del injerto renal. La prueba de tolerancia oral a glucosa no se llevó a cabo debido a la mala tolerancia clínica.

La función del injerto renal se mantuvo en cifras adecuadas y estables a lo largo del período de gestación, tal y como se evidencia en la evolución de la creatinina (fig. 1) y la proteinuria (fig. 2). Respecto a la función pancreática, la HbA1c previa y posterior a la gestación se mantuvo estable (fig. 3), así como el péptido C, amilasa y lipasa (fig. 4), presentando todas las pacientes un test de sobrecarga oral de glucosa normal.

Figura 1.

Evolución de la creatinina durante la gestación. Creatinina (mg/dl).

Figura 2.

Evolución de la proteinuria durante la gestación. Proteinuria (gramos en orina de 24h).

Figura 3.

Evolución de la hemoglobina glicosilada durante la gestación.

Figura 4.

Evolución péptido C, amilasa y lipasa. Péptido C (ng/ml), amilasa (U/l) y lipasa (U/l).

Tanto la función del injerto pancreático como renal se mantuvo en cifras adecuadas, desde el inicio del embarazo hasta un año después del parto. Tres de las pacientes (50%) no experimentaron incidencias relevantes; sin embargo, el resto (50%) presentó complicaciones que requirieron ingreso hospitalario, una de ellas por hiperémesis gravídica, otra por preeclampsia y una tercera por amenaza de parto prematuro debido a polihidramnios.

Durante la gestación, una de las pacientes presentó un episodio de bacteriuria asintomática con aislamiento de Enterococcus faecalis por el que recibió tratamiento dirigido con ampicilina, siendo los cultivos de orina posteriores negativos.

Previo al embarazo, en el caso particular de la paciente bajo tratamiento antihipertensivo, se procedió a sustituir su mediación habitual por metildopa. Durante la gestación, esta paciente y otras 4 mantuvieron un adecuado control de las cifras tensionales, manteniéndose estables hasta el parto. Sin embargo, una sexta paciente, sin antecedentes de hipertensión, desarrolló un cuadro de preeclampsia en la semana 28 de gestación que requirió ingreso hospitalario. Presentó cifras tensionales elevadas que requirieron de perfusión con labetalol. La paciente presentó un deterioro de la función renal, sin aparición de complicaciones como síndrome de HELLP ni desprendimiento de placenta. Se procedió a cesárea tras completar neuroprotección y maduración pulmonar.

Se llevó a cabo una monitorización farmacológica continua con el fin de ajustar la dosis de inmunosupresión para mantener los niveles farmacológicos dentro del rango terapéutico objetivo, compensando las variaciones que se producen a lo largo de las distintas etapas de la gestación, como se ilustra en la figura 5.

Figura 5.

Niveles de inmunosupresión y ajuste de dosis durante la gestación. Niveles farmacológicos (ng/ml), dosis (mg).

En todos los casos, excepto uno, el parto fue por cesárea por indicación obstétrica, con recién nacidos vivos y sanos. De estas cesáreas, 4 se realizaron por las siguientes razones: rotura prematura de membranas, bradicardia fetal, preeclampsia e inducción fallida. De los 6 partos, 4 fueron pretérmino.

Un recién nacido nació con un peso normal, 4 con bajo peso y uno de ellos con muy bajo peso al nacer, pero en todos los casos adecuado a la edad gestacional. Todos los recién nacidos tuvieron una evolución favorable, con puntuaciones en el test APGAR de entre 6 y 10 al minuto 1 y de 9 y 10 al minuto 5. Cuatro de los recién nacidos (66,6%) recibieron exclusivamente lactancia materna. Los detalles correspondientes se encuentran en la tabla 2.

Nuestro estudio destaca la importancia de una planificación cuidadosa del embarazo en receptoras de TRP, tanto para el bienestar materno como fetal19. Desde la confirmación del embarazo, será fundamental el seguimiento por un equipo multidisciplinar compuesto por profesionales de nefrología, endocrinología y obstetricia, que realice controles con frecuente periodicidad20,21.

Siguiendo las recomendaciones de la Conferencia de Consenso sobre Problemas Reproductivos y Trasplantes de 2005, todos los casos incluidos en nuestra cohorte cumplieron estrictamente los criterios establecidos. Entre estos criterios destacan un intervalo mínimo de un año desde el trasplante renal, una función óptima del injerto (definida por niveles séricos de creatinina inferiores a 1,5mg/dl) con mínima o nula proteinuria, estabilidad en la medicación inmunosupresora, ausencia de episodios de rechazo y la ausencia de infecciones fetotóxicas en el año previo a la concepción18.

En esta serie, el tiempo promedio desde el trasplante hasta la concepción fue de 65,2 meses, un intervalo superior al registrado en estudios previos, como los 55 meses de Bösmüller et al.22, los 28 meses observados en el de Normand et al.23 o los 52,8 meses del Registro Internacional de Embarazos en Receptores de Trasplante (TRPI)24.

Asimismo, observamos que la edad promedio de las pacientes en el momento del embarazo fue de 38,8 años, un dato comparable a los 37,9 años reportados por Jain et al.25 y ligeramente superior a los valores de otros estudios, como los 36,4 años observados por Punjala et al.19 y los 34,1 años documentados por Normand et al.23. Estas diferencias pueden atribuirse a factores demográficos, culturales y clínicos específicos de cada cohorte, y resaltan la importancia de un enfoque individualizado en la interpretación de los resultados.

A pesar de los indicios que sugieren una mejora en la fertilidad tras el trasplante, la tasa real de concepción en estas mujeres sigue siendo desconocida debido a la falta de datos sobre el número de pacientes que han intentado concebir sin éxito. La infertilidad afecta a muchas de las mujeres trasplantadas, lo que las lleva a buscar alternativas como la FIV. Sin embargo, estas técnicas de reproducción asistida conllevan un mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo, como la preeclampsia, la prematuridad y la restricción del crecimiento fetal26.

Aunque los informes de casos27,28 y algunos estudios retrospectivos29 han demostrado embarazos tras FIV exitosos en mujeres después de un TRP, la evidencia disponible sigue siendo limitada. En 2008, Fichez et al.30 publicaron un caso de embarazo exitoso después de FIV en una receptora de TRP, seguido por casos similares presentados por Smyth et al.31 en 2011 y Pietrzak et al.32 en 2015, este último en una mujer trasplantada renal.

Los resultados de nuestro estudio revelan un aspecto interesante en relación con la concepción mediante FIV en mujeres receptoras de TRP, ya que el 33% de las pacientes logró la gestación a través de esta técnica. Este hallazgo contrasta con otros estudios donde la incidencia de gestaciones post-FIV en esta población es menos frecuente, como en el de Normand et al.23 o en los 6 casos de Bösmüller et al.22, donde no se registraron gestaciones después de FIV entre las pacientes incluidas. Sin embargo, es importante destacar que en el estudio de Punjala et al.19 el 8% de las gestaciones fueron secundarias a FIV con buenos resultados obstétricos y maternos. No obstante, estos datos podrían estar sobreestimados y verse influenciados por el período del estudio, los avances en técnicas de reproducción asistida o las políticas sanitarias de cada centro.

En nuestro estudio, todas las pacientes recibieron terapia de inducción a la inmunosupresión con basiliximab, a diferencia de otros registros donde la timoglobulina fue más común, como se evidencia en el estudio de Normand et al.23 (90,9%) o en el estudio de Bösmüller et al.22 (100%). Respecto al tratamiento de mantenimiento, aunque no existe un régimen estándar, la combinación de prednisona, tacrolimus y micofenolato mofetilo/ácido micofenólico es ampliamente utilizada en estos pacientes.

Dado que todos los casos fueron planificados, se implementaron medidas preventivas desde el inicio del embarazo. Se inició la suplementación con ácido fólico y se mantuvo el tratamiento con aspirina a dosis bajas con el fin de mitigar el riesgo de preeclampsia. Además, se llevó a cabo un ajuste riguroso de la terapia inmunosupresora según las directrices establecidas. En las 4 pacientes que llevaban tratamiento con micofenolato, este fue reemplazado por azatioprina al menos 6 semanas antes de la concepción, basándonos en la evidencia que demuestra el mayor riesgo de abortos espontáneos y defectos congénitos, especialmente cardiovasculares y craneales, asociados al uso de micofenolato durante el embarazo26,33,34.

Es crucial destacar que los inhibidores de mTOR, como sirolimus y everolimus, han demostrado ser teratogénicos en estudios con animales, aunque la evidencia en humanos es limitada. Por consiguiente, se reconoce la necesidad de reemplazar los inhibidores de mTOR antes de la concepción con el propósito de prevenir su posible efecto teratogénico26,34. Del mismo modo, en las 2 pacientes que llevaban tratamiento con inhibidores de mTOR, este fue reemplazado por azatioprina.

Por otro lado, los esteroides y los inhibidores de la calcineurina se mantuvieron durante toda la gestación debido a su perfil de seguridad establecido34-36. No obstante, se recomienda una monitorización estricta de la inmunosupresión para ajustar la dosis según sea necesario37, dado que durante el embarazo pueden requerirse dosis aumentadas para mantener niveles séricos adecuados debido a cambios fisiológicos, como el aumento del volumen circulante o la afectación del citocromo P45013,25.

En nuestro estudio, el 83,3% de los partos (n=5) se realizaron por cesárea, debido principalmente a indicaciones obstétricas. Esta tasa es superior a la comunicada en otros estudios, como el 67% de Punjala et al.19, el 72% del informe anual del TRPI24 y el 73% de Normand et al.23. Por otro lado, Bösmüller et al.22 registraron un 100% de cesáreas, mientras que en el trabajo de Jain et al.25, todos los partos (100%) fueron vaginales.

Aunque anatómicamente es poco probable que el aloinjerto sufra daños durante el parto vaginal, la edad materna avanzada podría influir en la mayor prevalencia de cesáreas en receptoras de TRP. Es importante destacar que no se registraron complicaciones maternas en ningún caso, lo que sugiere que ambas opciones podrían ser seguras.

En cuanto a los recién nacidos, nuestra cohorte alcanzó una tasa del 100% de nacidos vivos, equiparable a la de Jain et al. y superior al 92,6% reportado por Normand et al.23 y Punjala et al.19. Este resultado es notablemente más alto que el 69% reportado en el registro anual del TRPI24.

En nuestra cohorte, el 66% de los nacimientos fueron pretérmino, una tasa comparable a las reportadas por Jain et al.25 (66%) y Punjala et al.19 (64%), pero inferior al 80% de Normand et al.23 y al 76% del registro anual del TRPI24. Es importante destacar estas cifras, ya que la prematuridad se asocia a una gran variedad de complicaciones como el síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad pulmonar crónica, trastornos intestinales, problemas de audición y visión, y lesiones neurológicas38. Sin embargo, la falta de datos a largo plazo genera incertidumbre sobre las posibles secuelas futuras en los niños nacidos prematuramente de madres receptoras de trasplante.

En nuestra cohorte, el 66,6% de los recién nacidos presentó bajo peso y el 16,7% muy bajo peso, resultados similares a los reportados por Punjala et al.19 (60% bajo peso y 10% muy bajo peso), Normand et al.23 (70,8% de bajo peso) y Bösmüller et al. (83,3% bajo peso y 16,7% muy bajo peso)22. Por otro lado, en el registro anual TRPI24 se documentó un 17% de recién nacidos con peso normal al nacer. Estos hallazgos sugieren que la prematuridad probablemente fue la principal causa de la distribución del peso al nacer. De hecho, al ajustar el peso por la edad gestacional, se observó una marcada disminución en la proporción de recién nacidos por debajo del percentil 10.

La mayoría de los estudios que investigan los embarazos en mujeres receptoras de trasplante de páncreas y riñón no mencionan malformaciones congénitas sino recién nacidos saludables. Sin embargo, se han documentado algunos casos aislados a lo largo de los años. Por ejemplo, en 1989 se registró un caso de cataratas bilaterales en un recién nacido cuya madre recibió tratamiento con ciclosporina durante el embarazo39.

Entre mediados de la década de 1980 y 1994, el Registro Internacional de Trasplantes de Páncreas13 informó de 2 casos de malformaciones congénitas entre 19 recién nacidos vivos. En un estudio más reciente realizado en Francia23, que abarcó embarazos en mujeres receptoras TRP entre 1990 y 2013, se identificaron 2 casos de malformaciones congénitas de entre 27 casos. Uno de estos casos fue una ventriculomegalia, posiblemente relacionada con una infección materna grave por neumocistis, que resultó en un aborto espontáneo a las 26 semanas. El otro caso fue una cardiopatía congénita, específicamente un tronco arterial común con posible estenosis de la arteria pulmonar, en un recién nacido expuesto a sirolimus y micofenolato de mofetilo en el primer trimestre de gestación.

Las tasas de malformaciones congénitas varían entre los diferentes registros, desde el 3,8% del registro anual del TRPI24 al 7,4% de Normand et al.23. Por el contrario, en un estudio de casos similar al nuestro realizado por Bösmüller et al.22, que incluyó 6 casos, no se registraron malformaciones congénitas. Tampoco se registraron malformaciones en los 3 casos del Jain et al.25. En nuestro estudio se objetivó un caso de malformación leve por sindactilia, sin haber podido descartar predisposición familiar.

En los últimos años, se han evidenciado en la población general los beneficios de la lactancia materna, especialmente para bebés con bajo peso al nacer y prematuros40. Sin embargo, en el contexto de las mujeres receptoras de trasplante de órganos, la lactancia materna ha sido un tema de discusión y preocupación debido a las posibles complicaciones relacionadas con la terapia inmunosupresora en los recién nacidos.

En nuestra cohorte, observamos que 4 casos (66,7%) recibieron exclusivamente lactancia materna, una proporción notablemente mayor que el 16% reportado por Normand et al.23 y el 0% en el estudio de Bösmüller et al.22. Esta diferencia en las tasas probablemente se debe a las preocupaciones en el ámbito del trasplante sobre la posible toxicidad de los fármacos inmunosupresores durante la lactancia.

A pesar de estas inquietudes, estudios recientes han proporcionado datos tranquilizadores que sugieren que la excreción de fármacos inmunosupresores a través de la leche materna es menor que la transferencia placentaria durante el embarazo41. Si bien la evidencia disponible es limitada, se recomienda la lactancia materna en mujeres receptoras de trasplantes que toman medicamentos como prednisona, azatioprina y tacrolimus. Sin embargo, no se recomienda el uso de fármacos como el ácido micofenólico, sirolimus, everolimus y belatacept durante la lactancia debido a la insuficiente información sobre posibles efectos adversos en los lactantes42.

Durante el embarazo, se producen una serie de cambios fisiológicos que pueden afectar la función renal y la respuesta inmunológica de la receptora del trasplante. Se ha documentado ampliamente que la función renal puede deteriorarse temporalmente durante el embarazo y luego recuperarse a niveles normales después del parto, a menos que exista una afectación renal previa42.

Por otro lado, el período posparto se presenta como una etapa de mayor riesgo para el rechazo del injerto. Este fenómeno puede atribuirse en parte a la adaptación del sistema inmunológico durante la gestación, que incluye la tolerancia inmunológica facilitada por la placenta25. Sin embargo, la rápida eliminación de la placenta tras el parto puede ocasionar una pérdida rápida de esta tolerancia inmunológica.

En el contexto del TRP, resulta esencial evaluar la repercusión sobre ambos injertos y la incidencia de rechazo durante la gestación y el período posparto. En nuestra serie, las pacientes mostraron una supervivencia del injerto renal y pancreático del 100%, tanto durante la gestación como durante el período de seguimiento. Además, ninguna de ellas presentó rechazo durante la gestación ni al año posterior. Es importante señalar que todas ellas presentaban un labscreen previo negativo, resultado que se mantuvo en los controles inmunológicos posteriores.

Con respecto a la función pancreática, tanto las cifras de glucemia como la HbA1c se mantuvieron estables a lo largo del seguimiento en todas las pacientes, sin necesidad de reiniciar, en ningún caso, el tratamiento con insulina.

En comparación, estudios como el de Normand et al.23 mostraron una supervivencia del 96% para el injerto renal y del 100% para el injerto pancreático al año, con una reducción a tasas del 72,7 y 68,7%, respectivamente, a los 84 meses después de la concepción. En otros trabajos como el de Jain et al.25 la función renal y pancreática se mantuvo estable durante la gestación y el seguimiento (hasta 42 meses posparto). Sin embargo, en los casos de Punjala et al.19, se perdió la función del injerto renal en 2 casos (15,4%), uno al año y el otro a los 3 años, así como un injerto pancreático (7,7%) a los 2 años después del embarazo.