NEFROLOGIA. Vol. XV. Núm. 3, 1995 Déficit de proteína S y trombosis repetida de accesos vasculares para hemodiálisis J. L. Rocha Castilla, R. López Hidalgo, M. Monedero Vega*, V. Cabello Chaves y M. J. Marco Guerrero Servicios de Nefrología y *Hematología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. RESUMEN Presentamos el caso de una mujer de sesenta años de edad con insuficiencia renal por pielonefritis crónica secundaria a nefrolitiasis que al iniciar programa de hemodiálisis sufrió trombosis repetida de los accesos vasculares, pese a disponer de vasos adecuados. Refería antecedentes de un aborto y una trombosis venosa profunda con treinta años de edad, así como historia familiar de cuadros trombóticos antes de los cincuenta años de edad. El estudio hematológico mostró un déf i c i t de proteína S. Se instauró tratamiento con anticoagulantes orales, lo que permitió la construcción de un acceso vascular válido (una prótesis de politetrafluoreno). Palabras clave: Déficit congénito de proteína S. Trombosis vascular. Hemodiálisis. PROTEIN S DEFICIENCY AND RECURRENT THROMBOSIS OF VASCULAR ACCESS FOR HEMODIALYSIS SUMMARY We present the case of a 60-year-old woman with chronic renal failure due to chronic pyelonephritis secondary to nephrolithiasis who suffered repeated thrombosis of vascular access for hemodialysis. She had o previous abortion and a deep venous thrombosis and family history of thrombotic disease before the age of 50 years. Hematological tests showed an isolated protein-S deficiency and anticoagulant therapy was instituted. After this, a succesful vascular access (a polytetrafluorethylene graft) was performed. K e y words: Hereditary protein S deficiency. Thrombotic disease. Hemodialysis. Recibido: 29-IX-94. En versión definitiva: 13-II-95. Aceptado: 20-II-95. Correspondencia: J. L. Rocha Castilla. Avenida de París, 23. Urbanización Villa Europa. 41807 spartinas (Sevilla). 289 G. FERNANDEZ y cols. Introducción La realización de la hemodiálisis periódica en pacientes con insuficiencia renal crónica en fase terminal exige un acceso vascular utilizable durante largos períodos de tiempo. Actualmente, las fístulas arteriovenosas internas y las prótesis sintéticas son las más empleadas. La causa más frecuente de pérdida de acceso vasc u l a r es la trombosis. Aunque generalmente está causada por estenosis u otros problemas locales, en ocasiones puede deberse o desencadenarse por estados de hipercoagulabilidad primarios o secundarios. Presentamos un caso de trombosis repetida de accesos vasculares debida a un déficit de proteína S, probablemente congénito. Caso clínico P a c i e n t e mujer de sesenta años de edad, diagn o s t i c a d a de insuficiencia renal secundaria a pielonefritis crónica por litiasis, que inició tratamiento sustitutivo mediante hemodiálisis en 1989. Su mad r e y una hermana fallecieron antes de los cinc u e n t a y dos años de edad, ambas por accidente vascular cerebral. De sus antecedentes personales c a b e destacar un aborto y una trombosis venosa p r o f u n d a de miembro inferior derecho con treinta a ñ o s de edad. Al iniciar tratamiento sustitutivo a través de catéteres femorales presentó de forma casi inmediata sendos episodios de trombosis venosa profunda en ambos miembros inferiores. Igualmente presentó trombosis de fístula arterioven o s a radiocefálica latero-lateral izquierda a las cuarenta y ocho horas de su realización. El estudio d e coagulación preintervención había mostrado n o r m a l i d a d del recuento y morfología plaquetar i o s , del fibrinógeno plasmático y de los tiempos de sangría, coagulación, tromboplastina parcial acti vada, protrombina y trombina. Posteriormente, y bajo tratamiento anticoagulante con acenocumarol p o r los episodios de trombosis venosa, se realizó nueva fístula en flexura de codo izquierdo entre art e r i a braquial y vena mediana, que se mantuvo permeable durante dos años. Al cabo de este período se trombosó sin causa aparente y cuando ya se había suspendido el tratamiento anticoagulante varios meses antes. Tras iniciar tratamiento antiagregante con ticlopidina se realizaron dos nuevas fístulas en el miembro superior derecho y una prótesis de PTFE de 6 mm húmero-axilar izquierda, t o d a s las cuales se trombosaron de forma precoz pese a tratarse de vasos de buen calibre y no existir 290 p r o b l e m a s técnicos. Una prótesis húmero-axilar d e r e c h a también se trombosó precozmente, aunque en este caso la vena no era permeable y hubo de recanalizarse, quedando con flujo insuficiente. Se realizó entonces estudio protocolizado del diagn ó s t i c o biológico de trombosis por el Servicio de Hematología de nuestro centro, que incluye cuantificación funcional de fibrinógeno, plasminógeno, a n t i t r o m b i n a III, inhibidores del activador hístico del plasminógeno (PAIs), proteína C, proteína S, inh i b i d o r e s tipo lupus y anticardiolipina IgG e IgM. S e encontraron como únicos datos anormales una proteína S total coagulativa del 35 %, libre coagulativa del 25 % (Proteína S Clotting-Test, B o e h r i n g e r Mannheim-Diagnostica Stago) y por E L I S A una proteína S total del 86 % y libre del 52 % (Asserachrom proteína S; Boehrinnger Mannheim-Diagnostica Stago). Se descartaron las causas conocidas de déficit adquirido de proteína S como hepatopatía, toma de anticonceptivos orales o trat a m i e n t o con eritropoyetina. Ante estos hallazgos se instauró tratamiento con acenocumarol y posteriormente se colocó una prótesis fémoro-safena derecha que ha funcionado correctamente durante el ú l t i m o año, a pesar de haber desarrollado una insuficiencia venosa del miembro muy severa por la trombosis antigua del sistema venoso profundo. El e s t u d i o familiar no ha podido completarse por la d i s p e r s i ó n geográfica de sus miembros. Hasta el m o m e n t o sólo se han determinado los niveles de proteína S en tres de sus cuatro hijos varones, que han resultado normales. Discusión La causa más frecuente de fracaso del acceso vascular es la trombosis 1, 2. Generalmente, la trombosis de la fístula arteriovenosa interna se debe al empleo de vasos inadecuados 1, mientras que en las prótesis sintéticas suele ser consecuencia de la aparición de e s t e n o s i s venosas por hiperplasia pseudointimal y o t r o s cambios ateromatosos 1, 3. En ocasiones, la trombosis de los accesos vasculares puede deberse o estar facilitada por estados de hipercoagulabilidad. Se han descrito trombosis de accesos vasculares para diálisis en pacientes con síndrome antifosf o l í p i d o primario 4, 5 y coagulación reiterada del c i r c u i t o extracorpóreo en un enfermo con déficit congénito de antitrombina III en hemodiálisis 6. En l o s últimos años, gracias a un conocimiento más preciso de los mecanismos de la hemostasia, la lista de los estados primarios de hipercoagulabilidad ha ido aumentando progresivamente. De igual manera s e ha incrementado el número de pacientes diag- DEFICIT DE PROTEINAS Y TROMBOSIS n o s t i c a d o s por una mayor disponibilidad de las pruebas de laboratorio específicas para estos padecimientos. L a proteína S, factor de la coagulación dependiente de la vitamina K, interviene en la regulación de la actividad anticoagulante de la proteína C activada 7, formando con ésta un complejo que inactiv a rápidamente a los factores Va y VIIIa 8, 9 . Su déficit predispone a padecer fenómenos tromboembólicos, por lo que se clasifica dentro de los estados pretrombóticos primarios, junto a otros defectos de proteínas de la coagulación o del sistema fibrinolítico. Los estados pretrombóticos pueden ser congénitos y familiares; se han descrito varias familias con déficit hereditario de proteína S transmitido de forma autosómica dominante 10, 11. Sin embargo, deben d e s c a r t a r s e los casos secundarios a enfermedades subyacentes, como neoplasias, embarazo, anticonc e p t i v o s , etc. 12. El tratamiento con eritropoyetina r e c o m b i n a n t e también se ha asociado a un incremento de tendencia trombótica por diversos mecanismos 13-15, entre ellos un descenso de los niveles de p r o t e í n a s C y S 16, 17, aunque otros autores encuentran un incremento del complejo trombina-antitromb i n a III 18. Algunos investigadores han hallado en pacientes en hemodiálisis un discreto aunque significativo descenso de proteína S libre junto a un aumento de proteína S total 19. En el caso que relatamos, el déficit de proteína S explicaría tanto los antecedentes trombóticos en su juventud como las trombosis reiteradas de fístulas y prótesis. Los episodios trombóticos en familiares directos a edades relativamente tempranas y la ausencia de causas de déficit adquirido sugieren un trast o r n o hereditario, aunque no se ha podido demostrar concluyentemente. La demora en el diagn ó s t i c o y tratamiento pudo deberse a la reiterada normalidad de los parámetros habituales de coagulación, así como al período prolongado en que dispuso de un acceso funcionante (tal vez por la anticoagulación establecida por su trombosis venosa). Debe insistirse en que las pruebaa de coagulación h a b i t u a l e s exploran los problemas hemorrágicos, p e r o no son adecuadas para el diagnóstico de los f e n ó m e n o s de hipercoagulabilidad, que requieren un enfoque específico. Por lo que se refiere a su manejo, probablemente aquellos pacientes en los que se detecte un déficit congénito de proteína S y presenten algún fenómeno trombótico deban tratarse indefinidamente con a n t i c o a g u l a n t e s orales 10, aunque siempre se valorarán cuidadosamente los riesgos de este tratamiento. En nuestra paciente, tras la instauración del mism o no se han presentado nuevos episodios de trombosis y no ha presentado efectos secundarios o complicaciones de la anticoagulación. El caso que referimos ilustra la necesidad de estudios diagnósticos específicos en pacientes con fenómenos tromboembólicos, aun en presencia de otros factores de riesgo, que actuarían como desencadenantes cuando el trastorno hematológico de base ha permanecido sin traducción clínica. La determinación de los niveles de proteína S debe formar parte de la evaluación de los pacientes con trombosis recurrentes20. Bibliografía 1. Palder SB, Kirkman RL, Whittemore AD, Hakim RM, Lazarus JM y Tilney NL: Vascular access for hemodialysis. Ann Surg 202:235-239, 1985. 2. Jenkins AM, Buist TAS y Glover SD: Medium-term follow-up o f forty autogenous vein and forty polytetrafluorethylene ( G o r e - t e x ) grafts for vascular access. Surgery 8 8 : 6 6 7 - 6 7 2 , 1980. 3. Selman SH, Rhodes RS, Anderson JM, DePalma RG y Clowes AW: Atheromatous changes in expanded polytetrafluorethylene grafts. Surgery 87:630-637, 1987. 4. De Arriba C, García Martín F, Carrascosa T, y cols.: Síndrome antifosfolípido y trombosis de accesos vasculares para hemodiálisis. Nefrología 10:311-313, 1990. 5. R o d r í g u e z - P é r e z JC, Granados R, Antolín J y Plaza C: Trombosis repetidas de fístulas arteriovenosas para hemodiális i s y anticuerpos antifosfolípidos. Nefrología 1 1 : 2 8 4 - 2 8 5 , 1991. 6. Matsuo T, Yamada T, Matsuo M y Sakai R: Anticoagulant therapy in a congenital antithrombin III (AT III)-deficient patient with chronic renal failure undergoing regular hemodialysis. Biomat Art Cells & Inmob Biotech 12:185-191, 1991. 7. Harris KW y Esmon CT: Protein S is required for bovine platelets to support activated protein C binding and activity. J Biol Chem 260:2007-2010, 1985. 8. Walker FS: Protein S and the regulation of activated protein C. Semin Thromb Hemostas 10:131-138, 1984. 9. Bauer KA: Hipercoagulability-A new cofactor in the protein C anticoagulant pathway. N Engl J Med 330:566-567, 1994. 10. B r o e k m a n s AW, Bertina RM, Reinalda-Poot J y cols.: Hereditary protein S deficiency and venous thromboembolism. Tromb Haemostas 52:273-277, 1985. 11. Schwarz HP, Fischer M, Hopmeier D, Batard MA y Griffin JH: Plasma protein S deficiency in familial thrombotic disease. Blood 64:1297-1300, 1984. 12. Schafer AI: The hypercoagulable states. Ann Int Med 102:814222, 1985. 13. V a n Geet C, Hauglustaine D, Verresen L, Vanrusselt M y Vermylen J: Haemostatic effects of recombinant human erit h r o p o i e t i n in chronic haemodialysis patients. Thromb Haemost 21:117-121, 1989. 14. Van Geet C, Van Damme-Lombaerts R, Vanrusselt M, De Mol A, Proesmans W y Vermylen J: Recombinant humar erythropoietin increases blood pressure, platelet aggregability and platelet free calcium mobilisation in uraemic children: a possible link? Thromb Haemost 64:7-10, 1990. 15. Koppensteiner R, Stockenhuber F, Jahn C, Balcke P, Minar E y Ehringer H: Changes in determinants of blood rheology during treatment with haemodialysis and recombinant human erythropoietin. Br Med J 300:1626-1627, 1990. 16. Macdougall IC, Davies ME, Hutton RD, Coles GA y Williams JD: Reduction in protein C and protein S levels after treatment w i t h recombinant erythropoietin (Abstract). Nephrol Dial Transplant 4:476, 1989. 291 G. FERNANDEZ y cols. 17. Cases A, Reverter JC, Escolar G y cols.: Efecto del tratamiento con eritropoyetina recombinante humana sobre la coagulación y la fibrinólisis. Nefrología 14:87-91, 1994. 18. Taylor JE, McLaren M, Henderson IS, Belch JJF y Stewart WK: P r o t h r o m b o t i c effect of erythropoietin in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 7:235-239, 1992. 19. Lai KN, Yir JA, Yuen PMP y Li PhKT: Effect of hemodialysis on protein C, protein S, and antithrombin III levels. Am J Kidney Dis 17:38-42, 1991. 20. Comp PC y Esmon CT: Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S. N Engl J Med 311:1525-1528, 1984. 292