NEFROLOGIA. Vol. XIX. Suplemento 3. 1999 Corrección de la anemia con r-H-eritropoyetina en pacientes en diálisis peritoneal R. Selgas*, M. A. Bajo** y A. Aguilera** *Hospital Universitario de La Princesa. **Hospital Universitario La Paz. Madrid. INTRODUCCION. LA TRASCENDENCIA DE LA ANEMIA EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR DEL PACIENTE UREMICO Los pacientes en diálisis están afectados por una alta incidencia de problemas cardiovasculares (CV) que constituyen la principal causa de fallecimiento. Los factores asociados con esta morbi-mortalidad CV en pacientes en DP están descritos en la tabla I. La anemia es considerada como uno de los más importantes ya que es factor de riesgo independiente 1, la función cardíaca diastólica depende de la cifra de Hb 2 y la corrección de la misma mejora la supervivencia de los pacientes en DP con más alto riesgo CV 3. Un análisis postmortem del corazón de pacientes urémicos recientemente publicado, ha revelado un desajuste entre miocitos y soporte capilar (longitud/número) en pacientes urémicos con hipertrofia ventricular izquierda. Este desajuste fue más desfavorable en urémicos que en hipertensos y ambos que en controles 4. Los autores se preguntan si la corrección temprana de la anemia con Epo podrá neutralizar la tendencia a este desajuste. POTENCIALMENTE LA ANEMIA ES CORREGIBLE CON ERITROPOYETINA EN TODOS LOS PACIENTES EN DP Desde su introducción en DP en 1988, la Epo ha demostrado su efecto corrector de la anemia con carácter generalizado. Las excepciones han podido ser explicadas por la existencia de factores limitantes y sino existieron, la corrección se ha logrado incrementando las dosis. La necesidad de transfusiones de sangre persiste en la era de a Epo según un estudio muy reciente 5. Este requerimiento es inferior en DP que en HD (0,19 vs 0,47 unidades/mes, para el 41% vs 53% de los pacientes). HEMOGLOBINA-HEMATOCRITO OBJETIVO Aunque en hemodiálisis (HD) 6 un reciente estudio intenta poner límite en la normalización de la cifra de Hb en pacientes cardiópatas, no existe un estudio similar en pacientes en DP. Por extrapolación de circunstancias y condiciones, podría admitirse que en cardiópatas en DP se limitará la normalización hasta una cifra de Hb de 12 g/dl, por simple prudencia. En el resto de pacientes no existen datos que obliguen a no normalizar la cifra (Hb13 g/dl, de promedio). Se ha recomendado que no alcanzar estas cifras con mucha celeridad en general evita la mayoría de los efectos secundarios. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA RESPUESTA A EPO EN PACIENTES EN DP Tabla I. Morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes en DP. Factores asociados · · · · · · · · Anemia. Arritmias. Hipertensión arterial. Malnutrición/hipoalbuminemia/inadecuación de diálisis. Hipertrofia de ventrículo izquierdo. Arterioesclerosis/isquemia. Trastornos valvulares. Cardiomiopatía urémica. Correspondencia: Dr. R. Selgas Servicio de Nefrología Hospital Universitario de La Princesa Diego de León, 62 28006 Madrid La dosis El régimen de dosificación propuesto para DP fue inicialmente heredado del propuesto en HD. Múltiples publicaciones han demostrado que han 25 R. SELGAS y cols. sido probadas casi todas las opciones. Sin embargo sólo unos pocos estudios han abordado el problema desde un punto de vista de coste-eficacia. La alternativa: dosis altas (10-12.000 u/semana) vs. dosis bajas (4-6.000 u/sem). Un estudio multihospitalario aleatorio contra placebo 7 ha confirmado seis años después que la Epo es eficaz en DP. Asimismo comprobó que la dosis de 12.000 u/semana era eficiente (aunque estaba dividida en tres dosis). Es de destacar la gran variedad de requerimientos que se detecta (24.000 u/sem4.000 u/2 sem.). Piccoli 8 revisando desde el punto de vista de farmacoeconomía los datos de un estudio multihospitalario japonés 9 confirma que la mejor estrategia coste-efectividad es una dosis inicial de 6.000 u/sem vía sc. Ajustando 2-3 semanas después. Si no hubiera buena respuesta, la dosis a utilizar será de 12.000 u/sem, dosis única. Dosificaciones intermedias retrasan la mejora de la cifra de Hb y por tanto añaden tiempos de poca utilidad del fármaco (tiempos que podrían considerarse inútiles). Destacan que los efectos secundarios registrados son similares en cualquiera de las tres dosificaciones empleadas: 6.000, 9.000 y 12.000 u/sem. Estos autores insisten en la idea de no dosificar por Kg de peso y utilizar envases completos para evitar restos del fármaco que se acaban perdiendo. Algunos pacientes en nuestra experiencia, sin ninguna de las razones admitidas como de resistencia a la Epo, han mostrado falta de respuesta a dosis de 10-12.000 u/sem. Es interesante señalar que finalmente lo hicieron (Hb alrededor de 10 g/dl) con dosis de 20-40.000 u/sem. Esta dosis fue sólo para iniciar la respuesta porque posteriormente pudieron bajar a niveles más habituales. Hay que señalar que este tipo de pacientes precisa periódicos relanzamientos con dosis altas. El intervalo de dosificación La cuestión es si repartir o no la dosis recomendada. ¿Tiene efectos sobre la razón coste/efectividad? ¿Qué es más apropiado multisemanal, unisemanal o quincenal? En DP el estudio de Namoto se realizó ya con administración unisemanal. Nuestra experiencia 10, 11 confirmó desde el principio que un paciente normal o buen respondedor lo hace a dosis semanales. Otros estudios 12-13 comparan una dosis de inicio y mantenimiento con la misma repartida en tres veces y comprueban efectos similares. 26 En resumen quedan pues pocos casos en los que la Epo en DP deba administrarse más frecuentemente que una vez por semana. No se debe olvidar considerar que algunos pacientes mantendrán la respuesta con una administración quincenal, aunque esta no debe ser la forma de inicio. La vía de administración El estudio de Nissenson 7 confirmó de manera poco cuestionable la utilidad de la vía subcutánea (sc.) que era la que mayoritariamente se había usado en estos pacientes hasta la fecha de su publicación. El resto de estudios mencionados hasta ahora utilizaron esta vía de administración. La administración iv. no se considera en DP por el carácter extrahospitalario del tratamiento de estos pacientes. La vía intraperitoneal (ip.) ha sido objeto de múltiples análisis de rendimiento y prácticamente sólo ha quedado para ser considerada en niños 14. Nuestra experiencia con cuatro pacientes 10 demostró que se requiere un 40-50% más de dosis (atrapamiento o falta de absorción en peritoneo) 15, sólo mejorable por su administración con peritoneo «seco» 16. Además puede facilitar la aparición de contaminaciones peritoneales, como fue nuestra experiencia. Los coadyuvantes ­ Suplementar hierro es muy frecuentemente necesario también en DP. La experiencia general y una muy recientemente publicada, demuestran la poca utilidad del Fe oral 17. Al igual que los pacientes en HD, los de DP muestran defectos severos en la ferrocinética intestinal que limitan profundamente su absorción. ­ Andrógenos: utilizados por algunos como alternativa a la Epo, se han sugerido como coadyuvantes. No hay datos en DP. ­ Folatos: deben ser suplementados en casos de deficiencia. Su utilidad para reducir el nivel de homocisteína plasmática puede generalizar su uso en los pacientes en DP. ­ Carnitina: su utilización en el tratamiento de la anemia de origen renal está discutida. ­ Insulina Subcutánea: un estudio realizado por nuestro grupo ha mostrado diferencias en la respuesta a Epo en pacientes con Diabetes tipo I usando insulina sc. Mientras los controles precisaron un promedio de 55,8 u/kg/g de incremento de Hb, los diabéticos tipo I necesitaron 13,8 u/kg/g de Hb incrementada. La regresión logística confirmó la aso- EPO EN D.P.C.A. ciación entre diabetes y menor índice de resistencia a Epo (OR 0,05, CI 0,0022-0,27, p = 0,006). Este fenómeno no sucedió con los diabéticos tipo II. Se especuló con que una acción coadyuvante de la hiperinsulinemia inducida pudiera ser el factor diferenciador. La falta de respuesta en diabéticos tipo II estaría explicada por la conocida resistencia a la acción de la hormona 18. ­ Interleuquina-3: en fase experimental, como estimulante de la célula madre-progenitora eritroide. Influencias negativas en la Respuesta a la Epo en DP La tabla II describe la serie de influencias negativas descritas para el efecto de la Epo. Son aplicables a cualquier tipo de paciente y por ello no específicas, según la situación de diálisis del mismo. CONSECUENCIAS CARDIOVASCULARES DEL EMPLEO DE EPO EN PACIENTES EN DP Efectos sobre morbi-mortalidad cardiovascular Un estudio publicado por nuestro grupo muestra datos sugestivos de que los pacientes calificados de alto riesgo cardiovascular (CV) mejoran su alta incidencia de morbi-mortalidad cuando su anemia se corrige con Epo. 42 pacientes con Epo se compararon con 113 controles históricos, haciendo dos subgrupos en cada uno según el alto y bajo riesgo CV. El análisis multivariante para morbilidad CV reveló tres variables significativas: Tratamiento con Epo, OR 0,27 (CI 0,1-0,72, p = 0,009) (protectora), riesgo CV previo, OR 4,4 (CI 1,96-9,9, p = 0,0001) y edad, OR 1,06 (CI 1,021,09, p = 0,0001). Estos datos permiten sugerir que el tratamiento con Epo protege a toda la población, independiente de su edad y riesgo previo, de eventos CV subsecuentes. 3 El análisis de mortalidad CV mediante supervivencia actuarial y modelo de Cox, mostró que el riesgo CV previo es un factor de predicción de muerte CV en el grupo de alto riesgo control histórico, pero no lo es en el grupo equivalente que realiza tratamiento con Epo. Un reciente estudio multicéntrico italiano 19 realizado en 44 unidades con 5.302 pacientes concluye que la Epo protege contra la morbi-mortalidad CV en pacientes en DP y HD. Sin embargo, datos de un estudio retrospectivo sobre vasculopatía periférica en diabéticos tratados con DP sugiere una relación entre la Epo y la acentuación del problema. Es un análisis retrospectivo con 55 pacientes en Epo y 30 controles similares, incluso para antecedentes CV. La Epo se asoció a un riesgo relativo de enfermedad vascular periférica nueva o agravada de 4,53 (CI 1,09-18,89, p = 0,038) 20. Efectos de la Epo sobre la presión arterial (PA) de los pacientes en DP Desde nuestra experiencia inicial 10, 11 hemos detectado una generalizada tendencia al incremento de la presión arterial. Este incremento es más acentuado cuando se requieren dosis elevadas (> 20.000 u/semana). La tasa de aparición de hipertensión en normotensos o empeoramiento en hipertensos en DP ha sido calculada en un 50% 21. Se han descrito niveles elevados de endotelina plasmática en la población en DP (aunque menos que en HD) correlacionados con la PA (r: 0,45, p < 0,05). Esta correlación es mayor en los pacientes que usan Epo 22, 23. Es conocido que la Epo estimula la proliferación endotelial y la producción de endotelina-1 in vitro 24. Efectos de la Epo sobre el estado de coagulación Existen datos contradictorios sobre los efectos sobre el sistema de coagulación en pacientes en DP. Unos autores no observan cambios en niveles de proteína plasmática C, proteína S y antitrombinaIII 25. Sin embargo, otros 26 observan asociación con aumento de fibrinógeno, factor VIII y agregación plaquetaria). Recientemente se ha encontrado disminución de proteína S libre 27. Datos de nuestro grupo todavía no publicados sugieren efectos sobre la célula endotelial, caracterizados por aumento de t-PA post-oclusión venosa, de Trombomodulina y de NO pre-oclusión. 27 Tabla II. Influencias negativas en la respuesta a la Epo en DP · · · · · · · IECA. ARA-II? Déficit funcional de Fe o pérdidas sanguíneas. Trastornos de M. Osea (PTH, fibrosis, infriltración). Intoxicación por aluminio. Malignidad. Actividad inflamatoria declarada o silente (elevación de Prot C React) · Diálisis inadecuada (Kt/V de urea semanal < 1,8) R. SELGAS y cols. CONSECUENCIAS NUTRICIONALES DEL USO DE ERITROPOYETINA Nuestros primeros datos mostraron que con la corrección de la anemia, los pacientes en CAPD tendían a mostrar un incremento significativo de la albúmina plasmática 11. Este hecho ha sido posteriormente confirmado 28. El aumento se acompaña de un incremento simultáneo de fósforo plasmático, contaje linfocitario, apetito y peso corporal. Todo ello es sugestivo de que el estado de desnutrición secundario a la anemia que presentaban algunos pacientes en DP es corregible con Epo. Esto debe interpretarse como la neutralización de uno de los componentes de la desnutrición en DP, pero no de su totalidad. CONSECUENCIAS EN LA FUNCION CEREBRAL DEL USO DE ERITROPOYETINA La corrección de la anemia con Epo se acompaña de cambios favorables en las mediciones electrofisiológicas y psicométricas cerebrales, como sucede en pacientes en DD 29. CONSECUENCIAS EN LA FUNCION PERITONEAL DEL USO DE ERITROPOYETINA Aunque racionalmente pudiera haber dudas sobre los efectos de un aumento de Hb sobre el transporte peritoneal de agua y solutos, la preocupación por ello existió desde el principio. En 1989 un grupo describió un aumento de la UF como consecuencia del aumento de Hcto 30. Estudios posteriores no han encontrado ningún cambio en estos transportes 11, 31, 32, excepto uno que comunica asociación con una disminución del transporte de creatinina 33. En el estado de conocimiento actual de la fisiología del transporte peritoneal de agua y solutos se le reconoce poco papel al flujo sanguíneo peritoneal en condiciones habituales. Es pues mucho más racional pensar que un aumento paulatino y crónico de la Hb sanguínea no influya sobre las características de este transporte. EL FUTURO DE LA ERITROPOYETINA EN DP Siguiendo las ideas de Eschbach, expresadas hace tres años 34, se hace necesario mayor conocimiento científico sobre predictores de respuesta, posibles defectos del receptor de Epo, efectos sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo y posibilidad y ne28 cesidad de una corrección completa de la anemia en cada paciente. Desde el punto de vista farmacoeconómico es obligatorio huir de las dosis de baja utilidad y mantener la protocolización y su vigilancia mientras el fármaco tenga su precio actual. La posibilidad de transfectar células con el gen de la Epo o de encontrar alternativas menos costosas permanece en expectativa. BIBLIOGRAFIA 1. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD y cols.: The impact odçf anemia on Cardiomyopathy, Morbidity, and Mortality in EndStage Renal Diasease. Am J Kidney Dis 28: 53-61, 1996. 2. 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