NEFROLOGIA. Vol. y cols. J. M. CAMPISTROL XVII. Suplemento 1. 1997 Cardiopatía isquémica y consumo de oxígeno J. M. Campistol, R. Marrades, J. V. Torregrosa, J. Díaz, J. A. Barbera, J. R. Masclans, A. Cobos, R. Rodríguez-Roisin y J. Roca Unidad de Trasplante Renal. Servicio de Pneumología. Hospital Clinic. Universidad de Barcelona. Barcelona. INTRODUCCION La mortalidad cardio-vascular constituye la primera causa de muerte del paciente urémico en diálisis, representando más del 50% en la mayoría de registros internacionales1-3. Dentro de las enfermedades cardio-vasculares, la cardiopatía isquémica supone la primera causa de muerte del paciente urémico en diálisis4. La etiología de la enfermedad cardíaca-coronaria en el paciente en diálisis es multifactorial, destacando como factores etiológicos principales la hipertensión arterial, la dislipemia, el hiperparatiroidismo secundario, y la ganancia de peso interdiálisis4-7. Clínicamente la enfermedad cardíaca se puede manifestar en forma de tres síndromes distintos: hipertrofia ventricular izquierda, disfunción ventricular y cardiopatía isquémica, siendo manifestación clínica de: i) Cardiopatía isquémica (enfermedad coronaria oclusiva y alteración funcional con coronarias normales); ii) Cardiomiopatía (hipertrofia ventricular izquierda, dilatación ventricular y alteración funcional sistólica); y iii) Valvulopatía (esclerosis valvular, calcificaciones valvulares y alteración funcional). La cardiopatía isquémica con coronarias normales supone una de las principales patologías cardíacas de los pacientes urémicos en diálisis. Roig y Cols. describieron la primera serie de pacientes en diálisis con clínica sugestiva de cardiopatía isquémica y coronarias normales, siendo esta observación corroborada por estudios posteriores8, 9. Aproximadamente el 50% de los pacientes en diálisis con clínica sugestiva de cardiopatía isquémica presentan en estudios angiográficos coronarias normales. En su desarrollo intervienen diversos factores, de especial relevancia la hipertrofia ventricular izquierda, la desproporción entre red capilar y fibra muscular, la fibrosis miocárdica y posibles alteraciones hemodinámicas presentes en la uremia como la anemia y el estado hipercinético5, 7, 9. La insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) condiciona también una alteración funcional del músculo esquelético, en forma de fatigabilidad y poca 30 tolerancia al ejercicio físico, englobada genéricamente como miopatía urémica, y de características clínicas y funcionales similares a la cardiopatía isquémica con coronarias normales10, 11. El mecanismo fisiopatogénico intrínseco de la miopatía urémica es poco conocido, habiéndose atribuido a diversos factores como: i) Alteración estructural muscular, con atrofia de las fibras musculares tipo I y II; ii) A la anemia severa presente en la mayoría de pacientes urémicos; iii) A la resistencia al efecto de la insulina sobre la célula muscular, dificultando la entrada de glucosa como aporte energético; iv) Presencia de la polineuropatía urémica; y v) Alteraciones en el metabolismo muscular de diversos aminoácidos esenciales10-12. El objetivo de nuestros estudios fue analizar los factores que condicionan el defecto de actividad y capacidad aeróbica muscular en el paciente urémico en diálisis, mediante un estudio del consumo periférico de oxígeno a nivel muscular y de la bioenergética celular muscular valorada mediante espectroscopia con resonancia nuclear magnética con P31, antes y después del tratamiento con eritropoyetina (rHuEp)13, 14. Para el desarrollo de este estudio se han realizado dos protocolos independientes con pacientes distintos: Protocolo I consistía en la cuantificación de los cambios en el transporte convectivo de O2 (QO2) y en el transporte difusivo de O2 (DO2) después del tratamiento con rHuEp, y analizar la contribución de QO2 y DO2 en el aumento del consumo máximo de O2 (VO2max) después del tratamiento con rHuEp. Protocolo II, estudio de los cambios en la bioenergética celular en el cuádriceps después del tratamiento con rHuEp. Se efectuaron mediciones de H+ y P31 (RNMS) en condiciones basales y después de ejercicio máximo y submáximo. Se analizaron las relaciones entre los cambios producidos con el tratamiento con rHuEp, en: 1) Consumo corporal de O2; 2) Consumo de O2 de la pierna durante el ejercicio; 3) Transporte de O2; 4) Niveles de ácido láctico en sangre y balance neto de ácido láctico del músculo; y 5) Los cambios observados en la bioenergética celular mediante espectroscopia con CARDIOPATIA ISQUEMICA Y CONSUMO DE OXIGENO RNMS. En definitiva, el objetivo común de ambos protocolos fue analizar las relaciones de los diferentes eslabones que intervienen en la transferencia de O2 desde la atmósfera a la célula (función pulmonar, hemoglobina, función cardiocirculatoria, intercambio periférico de O2) con las variables relacionadas con la capacidad energética celular (VO2max, pH intracelular, cocientes fósforo orgánico/fósforo inorgánico) después del incremento de la concentración de hemoglobina producida por la rHuEp. PACIENTES Y METODOS Protocolo I Población: Se incluyeron 8 pacientes (edad 24 ± 4,5 años) afectos de IRCT en programa de hemodiálisis y con anemia severa. Los datos antropométricos, función pulmonar, etiología IRC, y [Hb] antes y después del tratamiento con rHuEp se presentan en la tabla I. La dosis media de rHuEp utilizada durante el estudio fue de 90,5 ± 21 UI.Kg-1.semana-1. Doce sujetos sedentarios sanos (11 hombres) (edad 22 ± 3,2 a; altura 174 ± 8 cm.; peso 71 ± 10 Kg; [Hb] 13,8 gr.dl-1) estudiados previamente han sido utilizados como grupo control14. Todos los participantes fueron informados de los riesgos y molestias del estudio, y dieron su consentimiento por escrito. El estudio fue aprobado por el Comité de Etica e Investigación de nuestro Hospital. Diseño del estudio: Inicialmente cada sujeto realizaba, sin catéteres, una prueba de esfuerzo convencional con cicloergómetro (incremento de 20 Watts cada dos minutos) hasta la claudicación clí- nica del paciente. En los estudios con catéteres pre y post-rHuEp realizados en el mismo día, los pacientes desarrollaban dos ejercicios distintos con cicloergómetro respirando a FiO2 distintas. En el estudio pre-rHuEp, la FiO2 fue del 0,21 y 1, mientras que en el estudio post-rHuEp la FiO2 fue del 0,13 y 0,21, desarrollados de forma aleatorizada y con descanso intermedio hasta conseguir una completa recuperación. La carga máxima para cada paciente fue definida como la máxima carga soportada durante dos minutos consecutivos en el estudio preliminar sin catéteres. En todos los casos se insistía en mantener la misma actividad física diaria durante todo el período de estudio a pesar de mejorar la calidad de vida con la rHuEp. Las determinaciones secuenciales de V02, producción de CO2, ventilación (VE), cociente respiratorio (RER), frecuencia cardíaca (FC), y frecuencia respiratoria (FR) se realizaron con intervalos de 15 segundos y fueron representadas en un monitor para mostrar el «plateau» de VO2. En los pacientes con IRC las determinaciones en los estudios pre y postrHuEp fueron realizados en las siguientes condiciones: i) en reposo; ii) durante esfuerzo submáximos (30, 60, y 80%); y iii) durante esfuerzo máximo. En los voluntarios sanos, los estudios se realizaron en: i) reposo; ii) 60% esfuerzo máximo; y iii) esfuerzo máximo. Durante todos los estudios se determinaron los siguientes parámetros simultáneamente en arteria y vena femoral: PO2, PCO2, pH, saturación de oxígeno, [Hb] y concentración de lactato; y también flujo sanguíneo femoral (QEI) y tensión arterial. La conductancia muscular de O2 traduciría la difusión directa del O2 desde el capilar a la célula y posibles alteraciones en el VO2 debidas a anomalías en el flujo sanguíneo capilar. Tabla I. Características generales del grupo de pacientes con IRC. Resultados expresados como media ± error standar FEV1 Paciente (#) 1 2 3 4 5 6 7 8 Media ES Edad (años) 20 20 21 20 29 21 29 29 24 5 Altura (cm) 176 167 166 172 165 167 172 169 169 5 Peso (Kg) 62 58 65 58 80 83 70 63 67 10 L 4,9 4,6 4,6 4,3 3,5 3,8 3,6 2,9 4,0 0,7 % pred. (109) (114) (114) (99) (92) (95) (85) (73) (98) 15 % FEV1/FVC 81 87 87 93 88 87 81 79 85 4 PaO2 (mmHg) 101 109 101 116 113 87 100 111 105 9 Nefropatía Glomerulone. Glomerulone. Glomerulone. Glomerulone. Glomerulone. LES IgA N. Reflujo PrerHuEp [Hb] 9,2 7,3 7,7 8,5 7,5 7,7 6,5 5,9 7,5 1,0 PostrHuEp [Hb] 12,5 12,5 11,0 11,0 12,3 14,2 13,8 12,7 12,5 1,0 [Hb] g.dl-1 3,3 5,2 3,3 2,5 4,8 6,5 7,3 6,8 5,0 1,8 31 J. M. CAMPISTROL y cols. Protocolo II Población: Ocho pacientes (7 hombres) (edad 27 ± 7,3 años) afectos de IRCT en programa de hemodiálisis y con anemia severa fueron incluidos. La dosis media de rHuEp utilizada durante el estudio fue de 84 ± 18 UI.Kg-1.semana-1. Diez sujetos sedentarios sanos (8 hombres) (edad 25 ± 4 a; altura 176 ± 4 cm; peso 69 ± 7 Kg; [Hb] 13,6 gr.dl-1) fueron también incluidos en el estudio como grupo control. El estudio fue aprobado por el Comité de Etica e Investigación de nuestro Hospital. Diseño del estudio: El ejercicio físico se desarrollaba mediante un ergómetro especialmente diseñado para el presente estudio de material no magnético, en el cual el paciente adoptaba una posición en decúbito supino movilizando de forma continua unos soportes mecánicos a modo de pedales. Mediante un dispositivo se aumentaba progresivamente la intensidad y carga del ejercicio físico. Cada individuo realizaba el ejercicio físico durante ciclos de 2 minutos de duración con intensidades crecientes. El presente protocolo únicamente se realizó con un FiO2 ambiental del 21%. La espectroscopia se realizó mediante una RNM tipo 1,5 T General Electric Sigma Advantage System (General Electric, Milwaukee, WI) trabajando a una frecuencia de 63,65 y 25,86 MHz para el hidrógeno-1 y para el fósforo-31, respectivamente. Se determinaron mediante espectroscopia con RNM-P31 los siguientes parámetros de bionergética celular, concentración de fosfo-creatinina ([PCr]), concentración de fósforo inorgánico ([Pi]), pH intracelular (pHi), relación entre la fosfo-creatina y el fósforo inorgánico ([PCr/Pi]), y el porcentaje de consumo de fosfo-creatina (%[PCr]). Las determinaciones espectroscópicas se realizaron en reposo (3") después de 2 minutos de ejercicio físico ergométrico continuo y progresivo. RESULTADOS Protocolo I Después del tratamiento con rHuEp, la [Hb] en los 8 pacientes con IRCT se incrementó significativamente en 5,0 ± 1,8 g.dl-1 (95% IC, 3,5 - 6,5 g.dl-1). Todos los pacientes tenían gasometrías arteriales normales, tanto en reposo como durante el esfuerzo. Por ello se produce un aumento paralelo entre la [Hb] (60%) y el contenido arterial de O2 (57%) des pués del tratamiento con rHuEp. Características de la prueba de Esfuerzo: Los datos de la prueba de esfuerzo en el grupo de pacientes 32 y en el grupo control se presentan en la Tabla II y III, y Figuras 1 y 4. Aunque resulta difícil poder definir un «plateau» estable de VO2 durante el esfuerzo máximo en los pacientes con IRC, el valor del cociente respiratorio (RER) y la producción y concentración de lactatos, sugieren que tanto pre como post-rHuEp se alcanzó un esfuerzo máximo en todos los pacientes. Después del tratamiento con rHuEp, el consumo corporal máximo de O2 (VO2) aumentó un 29%, aunque seguía siendo un 12% inferior al grupo control. Tanto en los pacientes con IRC (pre y post-rHuEp) como en el grupo control, se observó una relación lineal entre el consumo corporal de O2 y el esfuerzo realizado. Fig. 1.--Relación entre el consumo corporal de O2 y el esfuerzo (carga) realizado (Watts). Resultados expresados como media ± error standar. Después del tratamiento con rHuEp y para cualquier consumo de O2, la VE, RER y concentración venosa femoral de lactatos (Lav) disminuyó significativamente. En el estudio post-rHuEp, la relación entre estas variables y el consumo corporal de O2 resultó similar al del grupo control. Por contra y para cualquier consumo de O2, no se observaron cambios significativos entre la producción de lactatos en extremidad inferior entre el grupo IRC y el grupo control. Flujo sanguíneo en extremidad inferior y transporte de O2: El flujo sanguíneo venoso femoral disminuyó significativamente después del tratamiento con rHuEp (p < 0,005), con una disminución media de 0,70 ± 0,9 L.min-1 durante el esfuerzo submáximo. Esta dis- CARDIOPATIA ISQUEMICA Y CONSUMO DE OXIGENO minución en el flujo sanguíneo de la extremidad inferior observado después del tratamiento con rHuEp, contrarrestó el aumento en el contenido y aporte arterial de O2. Es por ello que el incremento en el QO2EI post-rEpHu y durante el ejercicio máximo fue únicamente de 0,22 ± 0,25 L.min-1 (36%) (fig. 4). Fig. 4.--Cambios individuales inducidos por el tratamiento con rEpHu en: Flujo venoso femoral; conductancia muscular de O2; aporte de O2 a nivel de extremidad inferior; y consumo de O2 en extremidad inferior. Resultados expresados como media ± error standar. Fig. 2.--Relación entre el consumo corporal de O2 y la ventilación minuto (VE); cociente respiratorio (RER); y concentración de lactatos en vena femoral. Resultados expresados como media ± error standar. Consumo de O2 en Extremidad Inferior: El consumo de O2 a nivel de la extremidad inferior estudiada aumentó significativamente con el tratamiento con rHuEp a cualquier esfuerzo desarrollado (fig. 3). Post-rHuEp la VO 2EI durante el esfuerzo máximo aumentó 0,13 ± 0,13 L.min-1 (30%), aunque seguía siendo inferior en un 18% al valor observado en el grupo control (8,5 ± 1,6 y 10 ± 2,7 ml.Kg-1.min-1, respectivamente). Conductancia muscular de O2 durante el esfuer zo máximo: En el estudio post-rHuEp, la VO2EI y la PO2 capilar durante el esfuerzo máximo determinada en hipoxia y a respiración ambiente mostraban una relación lineal y proporcional, que permitía determinar la conductancia muscular de O2. Esta relación lineal también se confirmó en los dos estudios realizados en hipoxia con el grupo control. La conductancia muscular de O2 se incremento un 25% después del tratamiento con rHuEp. de 10,4 ± 3,3 a 13,0 ± 3,1 ml.O2.min-1mmHg (fig. 4). A pesar de ello, la conductancia muscular de O2 post-rEpHu seguía siendo un 33% inferior respecto al grupo control. 33 Fig. 3.--Relación entre flujo sanguíneo venoso femoral y el con sumo corporal de O2. Resultados expresados como media ± error standar. J. M. CAMPISTROL y cols. PO2 en vena femoral y coeficiente de extracción de O2: Durante el esfuerzo máximo no se observaron cambios significativos en la PO2 ni en la saturación de O2 a nivel de vena femoral entre los estudios pre y post-rEpHu en los pacientes con IRC. Los cambios observados en los estudios post-rHuEp serían debidos a un desplazamiento de la curva de disociación de la hemoglobina hacia la derecha inducida por la rHuEp (figs. 5 a 8). Este hecho junto con un pH venoso femoral inferior y una PCO2 superior después del tratamiento con rHuEp, facilitarían la liberación de O2 de la hemoglobina en el capilar muscular. A pesar de ello, no se han observado cambios en el grado de extracción de O2 (O2ER) durante el esfuerzo máximo (71 ± 6 a 70 ± 10, respectivamente). Después del tratamiento con rHuEp, el O2ER resultó ser ligeramente inferior al observado en el grupo control. Fig. 5.--Relación entre el consumo máximo de O2 en extremi dad inferior y la presión media de O2 en capilar muscular (Su perior) y la presión de O2 en vena femoral (Inferior). Resultados expresados como media ± error standar. Fig. 7.--Comparación del cociente Pcr/Pi basal pre y post-rHuEp y grupo control. Resultados expresados como media ± error stan dard. Protocolo II Después del tratamiento con rHuEp, la [Hb] se incremento significativamente en 4,0 ± 1,1 g.dl-1 (95% IC, 3,5 - 6,5 g.dl -1) en los 8 pacientes con IRC. Todos los pacientes tenían gasometrías arteriales normales, Fig. 6.--Comparación porcentual entre los pacientes con IRC y el gru po control, respecto a diversas variables del transporte de O2 al músculo. Resultados expresados como media ± error standar. 34 CARDIOPATIA ISQUEMICA Y CONSUMO DE OXIGENO tanto en reposo como durante el esfuerzo. Por ello se produce un aumento paralelo entre la [Hb] (50%) y el contenido arterial de O2 (48%) después del tratamiento con rHuEp. El tratamiento con rHuEp no modificó significativamente la bioenergética celular, siendo la relación [PCr]/[Pi] idéntica pre y post-rHuEp. Tampoco se observaron cambios durante el ejercicio máximo y submáximo antes y después del tratamiento con rHuEp en las siguientes determinaciones: a) Consumo de [PCr] o %[PCr]; b) pH intracelular (pHi); c) Tiempo de recuperación de la [PCr]. Por contra, cuando comparamos la bionergética celular entre el grupo control y los pacientes urémicos pre/post-eritropoyetina valorada mediante los parámetros anteriormente referidos, se observan diferencias significativas siendo la relación [PCr]/[Pi] superior en el grupo control respecto a los pacientes urémicos post-rHuEp al igual que el pHi, por contra el %[PCr] consumida y el tiempo medio de recuperación de la PCr fueron significativamente superiores en los pacientes urémicos respecto al grupo control. Cuando corregimos las variables de bionergética celular por el pHi, resulta que no existen diferencias significativas entre el grupo control y los pacientes urémicos pre/post-rHuEp. CONCLUSIONES En resumen y en base a los datos de los dos estudios realizados podemos concluir, que la mejoría en la calidad de vida y el aumento en la capacidad física al ejercicio aeróbico observado por el tratamiento con rHuEp estarían directamente relacionados. Los cambios hemodinámicos observados por el incremento en la concentración de hemoglobina tendrían un papel fundamental en el aporte y captación de O2 durante el esfuerzo máximo. La interacción entre el transporte convectivo y difusivo de O2 al músculo explicaría el discreto incremento en el consumo muscular de O2 comparado con el aumento en la [Hb], en base a una caída en la perfusión muscular y un fallo en la extracción de O2 de la microcirculación capilar muscular. Esto ocurriría por un importante defecto en la conductancia muscular de O2 en los pacientes con IRC, que sería un 33% inferior respecto al grupo control. La bionergética muscular en el paciente urémico está alterada funcionalmente por un pH intracelular excesivamente bajo, que condicionaría una alteración funcional de la cadena mitocondrial. La normalización del pHi corrige el funcionamiento mitocondrial y la bioenergética celular. El tratamiento con rHuEp y la corrección de la anemia no modifican la bionergética celular muscular en el paciente urémico. Todo ello sugeriría la existencia de una alteración en la microcirculación muscular secundaria a la propia IRC que limitaría la actividad física aeróbica, con mayor severidad que la anemia existente. La falta de correlación existente entre el incremento en la [Hb] y el consumo periférico de O2 demostrado en el presente estudio en los pacientes con IRC, sugeriría que la concentración óptima de hemoglobina en los pacientes urémicos en tratamiento con rHuEp sería probablemente inferior a la deseada en la población general, con la idea de optimizar al máximo el consumo muscular de O2 y evitar los efectos secundarios inherentes al propio tratamiento con rHuEp. Fig. 8.--Representación gráfica de las cuatro variables estudiadas con SRM P31 en los pacientes con IRC y grupo control. Resulta dos expresados como media ± error standar. Agradecimientos Los autores agradecen la colaboración de todos los Servicios de Nefrología y Centros de Diálisis que han participado en el estudio, aportando pacientes y colaborando en el control y seguimiento de los mismos. También agradecemos la colaboración del Registro de Enfermos Renales de Catalunya (RMRC) y de la Dra. Montse Cleries responsable del mismo por su inestimable ayuda. 35 J. M. CAMPISTROL y cols. Bibliografía 1. Lazarus JM, Lowrie EG, Hampers CL, Merrill JP. Cardiovascular disease in uremic patients on hemodialysis. Kidney Int, 7 (Suppl. 2): S167-S175, 1975. 2. Fole y RN, Parfrey PS, Hefferton D, Singh I, Simms A, Bar rett BJ. Advance prediction of early death in patients startin g maintenance dialysis. Am J Kidney Dis 23 : 836-845, 1994. 3. Curchill DN, Taylor W, Cook RJ, et al. Canadian hemodialysis morbidity study. Am J Kidney Dis 19: 214-234, 1992. 4. Rostand SG, Kirk KA, Rutsky EA. 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