NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 6. 2001 Cambios estructurales y calcificaciones vasculares en la uremia C. Caramelo, M. Goicoechea, M. Albalate, L. Nieto, R. Melero, J. R. Berlanga, M. D. López, F. González Pacheco, B. Marrón, M. V. Álvarez Arroyo, M. A. Castilla, S. Yagüe, J. J. P. Deudero y A. Ortiz Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo. Madrid. En los últimos años se han aclarado numerosos aspectos patogénicos de las alteraciones cardiovasculares en la uremia, relacionados con cambios estructurales del aparato circulatorio y sus consecuencias funcionales 1-5. La complejidad del tema y la dificultad para unificar ideas nos indujeron a escribir esta síntesis, que incluye algunas apreciaciones basadas en nuestra experiencia en el cuidado de pacientes en diálisis y en el Laboratorio con cultivos celulares. Hemos omitido temas más generales, como la arteriosclerosis, las dislipemias o la hiperhomocisteinemia, circunscribiéndonos a los cambios de la estructura de los vasos en la uremia, y en particular a las calcificaciones (CVa). La información disponible es amplia, pero no está todavía integrada en un buen esquema de mecanismos. La utilización de datos obtenidos en pacientes no urémicos no deja de ser una extrapolación y debe resaltarse que tratamos con una patología en la que los cambios ocurren en forma tan lenta y progresiva que pueden resultar poco visibles a la observación superficial. Magnitud del problema: En el registro de 1996 de la SEN, la causa cardiovascular fue responsable del 53% de los fallecimientos 6. Esa cifra no difiere de la de años anteriores y posteriores y se parece a la observada en pacientes en diálisis de otros países 7. El aumento de morbi-mortalidad cardiovascular aparentemente antecede al comienzo de la diálisis 8. La National Kidney Foundation de los Estados Unidos creó un grupo multidisciplinar dedicado a clarificar las circunstancias que influyen en la patología cardiovascular de la insuficiencia renal crónica (IRC) y diálisis 4. Centrándose en dos variables «diana», la enfermedad arterial coronaria y la hipertrofia de ventrículo izquierdo (VI), este estudio encontró una morbi-mortalidad cardiovascular alrededor de 30 veces superior y una proporción extremadamente alta de episodios cardiovasculares de evolución fatal («case fatality rate») en los pacientes en diálisis comparados con sus controles sin enfermedad renal. Como ejemplo, el pronóstico tras el infarto de miocardio en pacientes en hemodiálisis tiene una mortalidad total y cardiovascular de 41 y 59% (1 año) y 52 y 73% (2 años), respectivamente 7. Con estos datos, se ha sugerido que los factores de riesgo cardiovascular en los enfermos urémicos deberían abordarse con la misma intensidad y persistencia con la que se encaran los factores de riesgo en individuos que acaban de sufrir un evento coronario. CAMBIOS ESTRUCTURALES Vasos Si bien se ha discutido si la uremia per se condiciona arteriosclerosis acelerada, existen pocas dudas acerca de la presencia de lesiones de intensidad desusada en un gran número de pacientes 10-13. Con técnicas altamente sensibles, se confirma que las placas arterioscleróticas en las coronarias pueden tener un desarrollo acelerado en los individuos en diálisis 14. La tabla I muestra los resultados del análisis macroscópico de autopsias realizadas en un período de 3 años en nuestra Unidad; aún con el sesgo inherente a este tipo de material, esta serie es expresiva de la magnitud del fenómeno que nos ocupa. Correspondencia: Dr. C. Caramelo Laboratorio de Nefrología Fundación Jiménez Díaz Universidad Autónoma Reyes Católicos, 2 28040 Madrid E-mail: ccaramelo@fjd. es Tabla I. Enfermedad cardiovascular en pacientes fallecidos en hemodiálisis. Datos de 22 necropsias Edad media 63,5 ± 13,8 años Causa de muerte cardiovascular 11 pacientes (50%) Arterioesclerosis severa 16 pts moderada 3 pts leve 3 pts 538 CALCIFICACIONES EN LA UREMIA Calcificaciones vasculares La calcificación es un componente casi universal de la enfermedad vascular de la IRC. Su presencia no se limita a los pacientes en diálisis o prediálisis, permaneciendo e incluso agravándose tras el trasplante 15, 16. Localizadas predominantemente en la capa media de las arterias elásticas, las lesiones se asemejan a la esclerosis de la media de Mönckeberg, con degeneración medial, pérdida de fibras elásticas y aumento de colágeno. Estos fenómenos se relacionan con la activación de determinados programas génicos que implican cambios en la composición proteica vascular. El tipo celular afectado principalmente es la célula de músculo liso vascular (CMLV). En la población general se han identificado grupos de células calcificantes en la capa media, que algunos autores han asimilado a células dendríticas 17, pero no se han publicado estudios similares en las CVa urémicas. En los pacientes renales, las calcificaciones afectan también áreas de neoíntima y placas de ateroma. Las calcificaciones de la media son básicamente independientes de fenómenos inflamatorios, mientras que las de localización intimal se relacionan con lesiones arterioscleróticas y por lo tanto con infiltración de macrófagos. Arteriolopatía urémica calcificada La arteriolopatía urémica calcificada es una entidad específica dentro del espectro de las CVa 18-22. Fenomenológicamente, sus manifestaciones más graves cursan con paniculitis y trombosis de pequeños vasos, relacionadas con calcificaciones de la pared e hipertrofia intimal 23-25. Este tipo de arteriolopatía conlleva una pérdida funcional grave en los vasos afectados y sus consecuencias clínicas pueden abarcar tanto a la calcifilaxia como la colitis isquémica 26 o la afectación del lecho coronario distal. Rarefacción vascular y otras alteraciones estructurales La rarefacción vascular [ramificación insuficiente o pérdida de ramificaciones en la microcirculación] ha comenzado a considerarse como un factor patogénico significativo en la hipertensión arterial (HTA), que puede afectar tanto a la vasculatura periférica como a la circulación en el miocardio hipertrófico 27. En ambos casos, puede haber una trama de microvasos insuficiente, que condiciona defectos de irrigación. Su estudio es difícil, tanto por la escasez de muestras histológicas como por la complejidad de su evaluación. En la actualidad, no se cuenta con una descripción cuantitativa del árbol vascular en la IRC, aunque existen publicaciones referidas a las anomalías en la vasculatura periférica 28. En un trabajo pionero realizado en 1980 por un grupo con orientación predominantemente dermatológica 29, se compararon mediante microscopía electrónica biopsias cutáneas de pacientes en pre-diálisis, HD y trasplantados, encontrándose múltiples alteraciones microvasculares asociadas a la uremia crónica, con activación endotelial, necrosis celular, mitosis aumentadas y reduplicación de la membrana basal en arteriolas y vénulas. Sobre esta base, sería útil disponer de datos similares pero actuales, teniendo en cuenta las posibles correlaciones entre los hallazgos y la historia cardiovascular y metabólica de los pacientes. Por otra parte, el aumento progresivo del porcentaje de pacientes en IRC debida a diabetes mellitus (DM), con su grave vasculopatía, hace más relevantes aun las posibles consecuencias de la rarefacción vascular. Miocardio La hipertrofia de VI, así como la presencia de áreas de fibrosis miocárdica son los cambios estructurales cardiacos más notables. Aproximadamente un 50% de los pacientes tiene hipertrofia de VI al entrar en diálisis 1. La fibrosis ventricular es un resultado de la muerte de células miocárdicas, en la que tiene un papel crítico el estrés hemodinámico 30. Esta fibrosis es importante para el desarrollo de fallo cardíaco, con aumento de rigidez diastólica y facilitación de las arritmias. De forma intuitiva, es concebible que la existencia de un número creciente de miocardiocitos muertos por mecanismos apoptóticos o no apoptóticos predisponga a largo plazo a la insuficiencia cardíaca. Fisiopatología y Patogenia Los dos componentes clásicos de la sobrecarga de VI son la sobrecarga de presión y de volumen. La primera se relaciona con la HTA, arteriosclerosis y estenosis aórtica 31, con hipertrofia de VI por disminución de la distensibilidad arterial y aumento de la reflexión de la onda de pulso y del trabajo pulsátil del corazón, como lo demuestra la correlación entre el grosor intimal-medial aórtico y la masa de VI 1, 32. La segunda se debe al incremento del volumen plasmático por exceso de sal y agua o al aumento del volumen minuto en situaciones 539 C. CARAMELO y cols. hiperdinámicas como la anemia o las fístulas arteriovenosas. En los primeros años de la diálisis se consideraba, con el fatalismo propio de la parquedad de medios, que la cardiopatía de la uremia era una consecuencia poco menos que irremediable de la IRC, la HTA y la anemia. La generalización de las terapias sustitutivas y las mejoras en la farmacopea indujeron a creer que esta cardiopatía se resolvería dializando y normalizando la PA. No obstante, aún con la PA controlada, persistía un grado elevado de anomalías del VI. La anemia no llegaba todavía, como causa relevante de hipertrofia de VI, al primer plano de atención que adquiriría con la aparición de la eritropoyetina. Sin embargo, pronto se advirtió que la corrección de la anemia tampoco era suficiente para eliminar el problema, ya que la sobrecarga de VI subsistía aún con mejores valores de hemoglobina. Esto llevó a la búsqueda y hallazgo de la correspondencia entre los cambios estructurales que afectan a la distensibilidad del árbol vascular y la hipertrofia de VI 1. La importancia de este fenómeno es tal que se ha encontrado recientemente que en la población urémica, la velocidad de la onda del pulso aórtica es, junto con la edad, el factor predictivo de mortalidad cardiovascular de mayor significación 33-35. Las alteraciones de la onda del pulso se asocian con la PA sistólica, que correlaciona mejor con el riesgo de accidente cardiovascular y enfermedad coronaria 36 que la PA diastólica 3. La distensibilidad (medida como el «incremental elastic modulus») está claramente disminuida en urémicos, independientemente de la PA, del estrés de pared y de las alteraciones arterioscleróticas; esta alteración es máxima en los ancianos en IRC 34. En este punto, debe señalarse que no se han publicado estudios relacionando los cambios estructurales del árbol circulatorio y entidades como las hemorragias cerebrales o digestivas, en las que la alteración de la hemostasia mecánica causada por la rigidez-calcificación pueda jugar un papel significativo. En conjunto, lo realmente peculiar del cuadro cardiovascular de la IRC es la coincidencia en un mismo individuo de una situación hiperdinámica en el seno de un árbol vascular poco distensible y con resistencias aumentadas. El hecho de que la respuesta adaptativa normal a las situaciones hiperdinámicas en los individuos sin insuficiencia renal, v.g., disminución de las resistencias periféricas, esté alterada en los pacientes urémicos no siempre es percibido con suficiente claridad. Asimismo, es fundamental tener presente que el aparato cardiovascular se comporta como un todo diferente de individuo a individuo; por ejemplo, un mismo grado de hipertrofia de VI puede corresponderse con diferen540 tes niveles de déficit de distensibilidad producidos por la calcificación de las paredes vasculares. De la combinación de estos factores en distintas proporciones resulta la situación específica de cada uno de los pacientes. RELACIONES ENTRE ENFERMEDAD ÓSEA Y PATOLOGÍA VASCULAR EN EL ENFERMO RENAL Las CVa de la uremia suelen relacionarse con alteraciones del metabolismo Ca/P. Sin embargo, en términos de mecanismo nuestro conocimiento sigue siendo insuficiente. Hiperparatiroidismo La experiencia de las dos primeras décadas de la diálisis y del hiperparatiroidismo primario indican que el incremento de parathormona (PTH) es una causa mayor de Cva, que suelen persistir después de la paratiroidectomía, revelando la incapacidad de los mecanismos de recambio y reabsorción para resolverlas. Sin embargo, a partir de aquí se entra en un terreno más conjetural (ver apartado de Mecanismos celulares). Un punto a tener en cuenta es que la PTH plasmática no es un dato suficiente para valorar el efecto tisular de la hormona, ya que puede existir un aumento de la producción de PTH con resistencia en los órganos diana (hueso, vasos), como lo atestiguan valores desproporcionadamente bajos de fosfatasa alcalina 38, 39. Enfermedad ósea adinámica (EOA): ¿puede atacar masa los vasos que a los huesos? En The Kidney de Brenner de 1996, se afirma que «la EOA idiopática al presente es un hallazgo histológico más que una enfermedad» 40. No obstante, intentando ahondar en las consecuencias de la EOA, no disponemos de datos específicos en la misma, pero si de otra entidad donde también predomina el bajo remodelado, la osteoporosis 41-44, que se asocia a alta prevalencia de CVa y morbi-mortalidad cardiovascular 44. Mora y Navarro, en una excelente puesta a punto publicada en Nefrología 45, recogen la posibilidad de que la EOA se asocie a mayor riesgo cardiovascular. Kurz y cols.46 encontraron que, en pacientes en diálisis con EOA y en condiciones controladas, la absorción intestinal de Ca era normal, pero la retención ósea estaba reducida, lo que aumentaba la masa de Ca intercambiable y la probabilidad de calcificaciones extraesqueléticas. Este CALCIFICACIONES EN LA UREMIA fenómeno puede ser aún más intenso en pacientes en DPCA 47. Mawad y cols. han encontrado arteriolopatía urémica calcificada (calcifilaxis) en 7 pacientes con enfermedad ósea de bajo remodelado, lo que puede ser clave para orientar una visión actual del problema 48. En la misma dirección, Malergue y cols.49 observaron que la estenosis aórtica calcificada, que en ocasiones progresa rápidamente, se relaciona más con la existencia de hipoparatiroidismo, administración de vitamina D y niveles de P que con el hiperparatiroidismo. Asimismo, la presencia de calcificaciones mitrales extensas se ha asociado con la aparición de arritmias y trastornos de conducción 50. Mecanismos celulares Aunque hasta hace muy poco tiempo, y con un pensamiento casi más mineralógico que biológico, se consideraba que el depósito de Ca vascular era esencialmente pasivo, en función directa del producto Ca/P, actualmente se piensa que es un fenómeno activo, regulado por los factores de formación/reabsorción ósea 43, 51. Así, este depósito tendría un comportamiento similar al hueso en cuanto a estructuras microcristalinas, y estaría controlado por diversos mediadores hormonales, citoquinas y otros agentes, de modo análogo al recambio óseo. La tabla II muestra un cuadro de factores pro-calcificantes y anti-calcificantes con efectos sobre las CMLV, que pueden resumirse en los siguientes puntos: 1) La vitamina D estimula la captación de Ca por la CMLV, tanto en condiciones de producto CaxP elevado, como las empleadas por Jono y cols. 52 como en situaciones menos extremas 53. 2) La PTH y sobre todo la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) tienen un papel anti-calcificante 2, 37. 3) Existen mediadores endógenos favorecedores o inhibidores de las CVa, como las proteínas Gla (gamma-glutamiladas), que Tabla II. Efecto de diversos mediadores y fármacos sobre la calcificación de células musculares lisas Aumento Dexametasona AGEs Nicotina 1-25 (OH)2 vit D3 Fibronectina Colágeno tipo I Warfarina y otros inhibidores de carboxilación Disminución PTHrP Parathormona Osteopontina Colágeno tipo IV Proteina Glutamil ácida (Gla) Osteoprotegerina inhiben la calcificación y cuya modificación podría explicar el efecto calcificante vascular de la warfarina 54. 4) La composición proteica de los vasos puede cambiar, especialmente bajo condiciones de estrés, previamente al aumento de Ca en la pared. En esos vasos se detecta la expresión de genes propios del hueso, que transforman el patrón de síntesis proteica de las CMLV, con aparición de proteínas típicas del osteoblasto. Las áreas de mineralización en la media vascular se componen principalmente de hidroxiapatita, colágeno tipo I y proteínas no colágenas asociadas al hueso, como por ej. osteopontina 2. Por otra parte, mediante modelos con modificaciones génicas (knocked-out, transgénicos), se ha empezado a esclarecer el papel individual de algunas proteínas en el control de la acumulación de Ca por el vaso. Así, los ratones con disrupción del alelo de la proteína Mgp («matrix gamma glutamylated protein») mueren dentro de los 2 meses de vida con calcificaciones extensas de la aorta y sus ramas, desarrollo de aneurismas y rotura aórtica 54; también, los ratones deficientes en osteoprotegerina presentan calcificación medial aórtica y renal, desarrollando asimismo aneurismas 55. 5) Las LDL oxidadas favorecen la calcificación de grupos de CMLV 43, 51, lo que relacionaría los fenómenos arterioscleróticos y las CVa. No se conocen aún las características que toman este tipo de alteraciones en los individuos urémicos. El tema de la transformación de tipo osteoblástico o similar por parte de grupos de CMLV es de alto interés en la IRC. Así, las CMLV transformadas se regularían de una forma similar a la del hueso en cuanto a incremento o reabsorción de depósitos de Ca/P y se verían particularmente afectadas en la osteodistrofia renal 2. Con el objetivo terapéutico de favorecer la reabsorción de los depósitos cálcicos vasculares, es crítico comprender una regulación que incluye hormonas, citoquinas y mediadores de recambio óseo, así como factores como el tipo de membrana dialítica o la nutrición. Si bien se está comprendiendo como las CMLV pueden llegar a comportarse como osteoblastos, favoreciendo la acumulación cálcica, aún no se ha identificado que células ejercerían el papel del osteoclasto, reabsorbiendo los depósitos mineralizados. Una posibilidad es que esta función sea ejercida por los macrófagos 53, lo que tendría particular importancia en el caso de los pacientes dializados, en quienes la función macrofágica está sujeta a múltiples influencias intra e interdialíticas. En este sentido, considerando que las CVa dependiesen de células biológicamente similares a osteoblastos y osteoclastos, el vaso sería, con algunas salvedades, analogable a un tipo particular de tejido óseo. 541 C. CARAMELO y cols. Una laguna de importancia es la de los factores fisicoquímicos que pudieran relacionarse con esta regulación. Un ejemplo práctico es el de la relación entre la tendencia a reabsorber o incrementar las CVa dependiendo del pH, pudiendo las concentraciones más altas de bicarbonato favorecer la tendencia a depositar des-reguladamente Ca y P en sitios extraóseos 39. En este sentido, ha de tenerse en cuenta que, con las concentraciones de bicarbonato y Ca en el baño en uso actualmente, al final de una sesión de hemodiálisis o hemodiafiltración la composición del medio interno puede parecerse a la que del síndrome de leche y alcalinos, aunque con menor fosforemia. En tales circunstancias, cobra mayor importancia la función del hueso como aceptor de Ca y P, por lo que los riesgos de depósito extraóseo de Ca podrían ser mayores en los pacientes con EOA. Un punto adicional es el del posible papel de la concentración plasmática y equilibrio dialítico del Mg como reguladores de la dinámica de depósito de compuestos de Ca y P. En realidad, el tema de la concentración óptima de Mg no se ha revisado en relación a su papel en la función vascular y particularmente en las calcificaciones. Clínica y métodos diagnósticos Las CVa afectan a vasos de diferente estructura y calibre a lo largo del árbol vascular. No todas las consecuencias clínicas de estas calcificaciones resultan evidentes a primera vista, pero en la tabla III puede verse un listado de las mismas. La magnitud de las Cva es mayor en pacientes con DM o hiperparatiroidismo. En el primer caso, a pesar de que la calcificación de vasos es masiva, no se han dilucidado suficientemente sus causas. En este sentido, Yamagishi y cols. 56 han demostrado que los productos de glicosilación avanzada (AGEs) estimulan la calcificación de pericitos microvasculares. De interés adicional, la presencia de AGEs se ha señalado no sólo en pacientes diabéticos, sino también en individuos en diálisis, con particular referencia a los tratados con DPCA. Entre los elementos a tener en cuenta para la definición actual del problema de las CVa, debemos destacar: el uso extensivo de derivados de la vitamina D, el empleo de baños de diálisis con distinto contenido cálcico, la insistencia en el incremento nutricional, con el consiguiente aumento en la ingesta de P y de la fosforemia, el uso o la falta de uso de estrógenos o andrógenos anabolizantes, con efectos sobre el flujo de Ca celular y el empleo de numerosas drogas con efectos vasoactivos y acciones potenciales en el manejo celular del Ca. Aspectos a debatir, interpretaciones y preguntas ¿Qué rutinas de seguimiento de calcificaciones y rigidez vasculares se siguen en los pacientes dializados? No hay consenso sobre si merece la pena un rastreo muy preciso de estas calcificaciones y de los medios a emplear para su diagnóstico. Un trasfondo posible en esta ausencia de intervención diagnóstica es la impresión que tanto calcificaciones como esclerosis vascular serían alteraciones relativamente inocentes en cuanto a la aparición de complicaciones 57. Sin embargo, de esta reseña se desprende que estaría justificado un control más dirigido, que incluyera, según la disponibilidad de medios, Rx de pelvis y lateral de columna dorsolumbar (imagen aórtica), fondo de ojo orientado cuantitativamente 27, eco Doppler de vasos y, en casos seleccionados (ej. pacientes en lista de trasplante, con complicaciones o como parte de un estudio prospectivo o intervencional) tomografía computarizada helicoidal o eco intravascular. Las categorías para clasificar las CVa pueden ser sencillas, como por ej.: I. Ausencia de calcificación aórtica, II. Calcificaciones parcheadas, III. Calcificación de toda la pared aórtica. Medicación cardiovascular y el «efecto Tassin» Teniendo en cuenta las estadísticas y la experiencia esclarecedora de la baja morbi-mortalidad del grupo de Tassin 58, en la segunda mitad de los años 90 se llegó a la conclusión que la disminución del tiempo y dosis de HD acarreaba un aumento inaceptable de complicaciones. Así, la tendencia actual es considerar que «cuanto más diálisis, mejor». Un aspecto central de la prédica de Tassin es que su metodología logra una prevalencia muy baja de HTA y por consiguiente, un uso mínimo de drogas antihipertensivas 58. Es así como en el momento actual, Tabla III. Cambios de composición en vasos con calcificación de la capa media Aparición Expresión Expresión Expresion Expresión de de de de de vesículas de matriz proteína morfogenética de hueso tipo 2 a osteopontina osteocalcina colágeno tipo I 542 CALCIFICACIONES EN LA UREMIA suele verse como un éxito terapéutico el conseguir el control de la PA sin fármacos. Sin embargo, varios de estos medicamentos pueden tener efectos protectores sobre la función vascular, y más particularmente sobre la distensibilidad, que van más allá de su mera acción antihipertensiva 3, 35, 36, 59. El interrogante que entonces se plantea es: ¿una vez conseguido el control tensional por haberse alcanzado el peso seco, y siempre que la ausencia de hipotensiones intradiálisis lo permita, puede ser útil mantener dosis pequeñas de alguno de estos fármacos, dirigidas a mejorar la distensibilidad vascular y a proteger vasos y corazón del estrés hemodinámico? En este sentido, se ha demostrado que los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina I (IECAs) y algunos bloqueantes de canales de Ca mejoran la distensibilidad aórtica 60, pero no se sabe si pueden hacerlo en individuos con afectación vascular previa del tipo de la que acompaña a la uremia. ¿Qué factores responsables de las calcificaciones vasculares y del cambio estructural-bioquímico del árbol vascular serían modificables? Hiperfosforemia: Desde los inicios de la diálisis se consideró que un producto Ca x P elevado era la condición sine qua non del desarrollo de Cva. De forma clínicamente empírica, se consideró que un CaxP mayor de 70 marcaba el límite máximo permisible, basándose en el estudio in vitro de las condiciones de precipitación de los fosfatos cálcicos. Más precisamente, el trabajo de Block y cols. sobre 6.407 pacientes sostiene que el factor de riesgo principal es la hiperfosforemia, con un aumento significativo del riesgo de mortalidad con valores de P > 6.5 mg/dl, valor que orientaría sobre el nivel al que es necesario disminuir el P sérico para alcanzar valores de seguridad 61. En igual sentido, Amman y cols .62 llaman al P el «asesino secreto» de los pacientes en diálisis, ya sea a través de sus efectos per se en las CVa como a través de la inducción de aumento de PTH. Numerosos autores sostienen puntos de vista similares 63-65. El hecho de que el producto Ca x P no se correlacione siempre de forma clara con la aparición de arteriolopatía urémica calcificada 66 obliga a recordar que las muestras puntuales de analítica no son un documento suficientemente fiable para valorar las alteraciones circadianas y a lo largo de varios días de estos elementos, no permitiendo conocer la historia individual completa del metabolismo Ca-P de cada enfermo. Por otra parte, es posible que existan diferencias dependientes de que el producto Ca x P elevado lo sea más a ex- pensas del P que del Ca, aunque se trata de un tema todavía insuficientemente analizado. El control del P continua siendo un aspecto crucial de la terapia dialítica, y más aún debido al presente énfasis en el incremento nutricional, que puede acarrear hiperfosforemia 67. En los casos en que se utilizan baños de hemodiálisis o de diálisis peritoneal (68) bajos en Ca2+, puede ocurrir una estimulación de la secreción de PTH, que implica nuevas necesidades de inhibidores de la absorción de P a nivel intestinal 69. Vitamina D: Los datos acerca del papel de la vitamina D en las CVa y, consecuentemente, en el aumento de rigidez del árbol vascular, no son todavía todo lo claros que deberían ser, teniendo en cuenta el uso masivo que se continúa haciendo de 1-25 (OH)2vit D3 y de sus formas de administración parenterales. Esta falta de claridad es sin duda debida a los múltiples factores intervinientes. Por una parte, se ha demostrado experimentalmente que la administración de vitamina D más nicotina, conduce a la calcificación y pérdida de elasticidad de la pared vascular, siendo la secuencia: calcificación elastocalcinosis elastolisis, con aumento de desmosina-isodesmosina y disminución de elastina 70, 71. Por otra parte, hay datos que sustentan una relación inversa entre niveles de metabolitos activos de la vitamina D y disminución de lesiones cardiovasculares, aunque en este caso los efectos no serían directos sino a través del descenso de PTH 72. Estos dos aspectos combinados pueden dar lugar a un enunciado práctico de gran relevancia en el momento actual: las dosis de 1-25 (OH)2-vitamina D3 que controlan el exceso de PTH son útiles para disminuir el riesgo de esclerosis vascular y calcificaciones extraóseas; sin embargo, un exceso de 1-25 (OH)2-vitamina D3, aun de pequeña magnitud y sobre todo asociado a otros factores, como tabaquismo o alteraciones lipídicas, puede resultar en aumentos marcados de las CVa. Aunque hacen falta más estudios en humanos, se ha demostrado en enfermos pediátricos que la vitamina D es el mayor factor predictivo de la calcificación de partes blandas 73. Un punto a resaltar de forma expresa es que el riesgo de calcificación vascular relacionado al hipoparatiroidismo puede multiplicarse en pacientes que reciben vitamina D o sus análogos 74. Función paratiroidea: En el hiperparatiroidismo, una táctica recomendada en casos de calcificación extraósea con niveles de Ca sérico elevados ha sido la reducción del Ca del baño de diálisis, para favorecer la reabsorción de depósitos por efecto de gradiente. Por otra parte, tal como hemos referido, algunos datos recientes relacionan a las enfermedades óseas de bajo recambio con la aparición de calcifilaxis o el desarrollo de estenosis aórtica con hipo543 C. CARAMELO y cols. paratiroidismo. Otros datos epidemiológicos indican que el tener unos niveles menores de PTH al entrar en diálisis es un factor negativo para la supervivencia 75, un hecho que podría tener relación no sólo con aspectos nutricionales, sino con el papel positivo de niveles moderadamente elevados de PTH. Por otra parte, la dificultad de reabsorción de las CVa antes mencionada se ha tomado como un hecho poco modificable, y no se han realizado esfuerzos suficientes, incluyendo estudios in vitro, para encontrar condiciones que favorezcan su desaparición. Este es un capítulo clave, ya que trasciende incluso los límites de la IRC, para extenderse hacia la enfermedad arteriosclerótica en general. Otras asociaciones de la arteriolopatía urémica calcificada: Incluyen la hipoalbuminemia, la obesidad y la DM, aunque las causas últimas por las que estas condiciones patológicas favorecen la aparición de calcifilaxis distan de haberse aclarado en forma suficiente. Más aún, se desconoce la base patogénica de por qué en condiciones aparentemente iguales unos pacientes desarrollan calcifilaxis y otros no. Recientemente, se ha sostenido que los genes de lesión arteriosclerótica y los de calcificación vascular no cosegregan, por lo que ambas condiciones pueden ocurrir en forma independiente y la mayor intensidad de una no necesariamente implica mayor severidad de la otra 37. Sin embargo, en los pacientes urémicos, lesiones arterioscleróticas y CVa suelen asemejarse en gravedad. En el momento actual, los pacientes con DM constituyen más del 20% de los individuos en diálisis, llegando a ser más del 35% en países como EE.UU. y cerca del 50% en algunas Unidades. La presencia de CVa en la DM es un predictor de mortalidad prematura y, en términos estadísticos, hay fenómenos vinculados a la aterosclerosis en el trasfondo de aproximadamente el 80% de las muertes de enfermos diabéticos más allá de la adolescencia 76. Sin embargo, pese a todo lo que se sabe sobre esta enfermedad, no se conoce con certeza la razón úl- Tabla IV. Cambios estructurales vasculares en pacientes en diálisis y sus consecuencias clínicas Tipo de trastorno Disminución general de la distensibilidad (compliance) del árbol circulatorio sistémico. Disminución de la distensibilidad (compliance) de la circulación coronaria. Calcificación de fibras de conducción miocárdicas y pequeños vasos tróficos de las fibras de conducción. Disminución de contractilidad de las arterias elásticas. Alteración generalizada de las propiedades elásticas de los grandes vasos arteriales. Rarefacción vascular y calcificaciones a nivel de pequeños vasos en diversos territorios. Calcificaciones vasculares mesentéricas. Lesiones calcificadas intimales. Consecuencia clínica Aumento de la poscarga, con hipertrofia de VI y aumento de la demanda de O2. Alteración de la perfusión y distribución del flujo sanguíneo coronarios. Disminución de la reserva de perfusión en el estrés. Arritmias. Déficit del componente vascular de la hemostasia: agravamiento de tendencia hemorrágica (*). Déficit de contractilidad coordinada ante descensos tensionales y de contracción local ante soluciones de continuidad: mala respuesta a la hipotensión (*). Hipoperfusión periférica, con depuración menos eficaz de solutos e incremento de fenómenos de rebote. Trastornos de intercambio en DPCA. Necrosis segmentaria de colon (#). Tendencia trombogénica con incremento del riesgo de oclusión vascular. Dificultades en la realización de anastomosis quirúrgicas vasculares (**). Desadaptación hemodinámica ante la pérdida de volumen intravascular, causando hipotensión y arritmias intradiálisis. Disfunción eréctil, impotencia y gangrena peneana (##). Rarefacción vascular y sustitución de fibras contráctiles de miocardio por áreas de fibrosis. Patología arterial del territorio peneano. (*) El primer aspecto tiene consecuencias evidentes en la hipotensión e inestabilidad hemodinámica intradiálisis, mientras que el segundo, aunque no se ha estudiado en detalle, podría hallarse en el trasfondo de la tendencia al sangrado difuso de algunos pacientes urémicos con calcificaciones macro y microvasculares extensas. (**) La magnitud de esta complicación es potencialmente enorme, aunque no ha sido evaluada con exactitud hasta el presente. (#) Varios autores han comunicado un cuadro especial de necrosis colónica sin infarto propio de los hemodializados en relación a isquemia segmentaria de las asas (79). (##) El último trastorno es raro pero se han comunicado algunos casos (80). 544 CALCIFICACIONES EN LA UREMIA tima de su diatesis calcificante. En una contribución interesante al esclarecimiento de sus causas, en un síndrome diabético experimental se ha observado la puesta en marcha de un programa de transformación osteogénica de la aorta, que incluye el aumento de expresión de genes que codifican factores de transcripción reguladores de mineralización y diferenciación ósea, así como supra-regulación de osteopontina 76. En el caso específico de los diabéticos en diálisis, su tendencia más marcada a desarrollar EOA puede determinar que su predisposición a depositar P y Ca en localizaciones extraóseas sea mayor. Recientemente, se ha descrito una asociación significativa entre incremento de osteopontina y presencia de calcifilaxis en muestras de tejido vascular de pacientes en diálisis 77. ¿Qué repercusiones puede tener la patología vascular de la uremia, en aspectos prácticos de la terapia renal sustitutiva? En la tabla IV se ejemplifican algunas de las posibles consecuencias de la rigidez, calcificación y rarefacción vasculares en la uremia. En general, estos factores no suelen ser tenidos demasiado en cuenta, a pesar de su importancia potencial. Un último aspecto a considerar es la relación hallada por algunos autores entre el aumento de la dosis de diálisis medida por Kt/V y la disminución del riesgo relativo de muerte de tipo cardiovascular 78 y la observación de que el trasplante renal puede mejorar la hipertrofia y dilatación de VI y normalizar la función diastólica 32. Tomados en conjunto, los datos contenidos en esta revisión estimulan el desarrollo de métodos que eviten o reduzcan la calcificación y rigidez vasculares que acompañan a la uremia. El rápido incremento del conocimiento en este campo permite albergar algún optimismo acerca de la posibilidad de obtener logros concretos en los próximos años. BIBLIOGRAFÍA 1. 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