NEFROLOGIA. Vol. XVI. Núm. 2. 1996 Biocompatibilidad en diálisis peritoneal A. M. Cueto-Manzano y R. Correa-Rotter Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral, Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán, México, D. F., México. La diálisis peritoneal (DP) es actualmente una forma bien establecida de terapia substitutiva de la función renal. En los últimos años, esta modalidad dialít i c a ha crecido en mayor proporción que la hemodiálisis y el trasplante renal, y en países como México, la inmensa mayoría de pacientes en diálisis crónica se encuentran en DP 1. Su crecimiento ha sido aún más sorprendente si se considera que al inicio se desconocían muchos aspectos de ultraestructura y fisiología de la membrana peritoneal. La membrana peritoneal (MP), cuando se somete a diálisis continua, puede presentar cambios reactivos en respuesta a un ambiente diferente al natural, los cuales afectan a todas sus líneas celulares (mesotelio, fibroblastos, leucocitos, endotelio), a las membranas basales de los vasos sanguíneos y al tejido intersticial 2. El espectro de lesiones secundarias a este procedimiento es amplio 2-5 y puede llegar hasta el hallazgo histopatológico típico de la DP llamado «desierto acelul a r » (que consiste básicamente en una escasa población mesotelial y gran depósito de fibras colágenas en el intersticio), cuya aparición es más frecuente en relación a peritonitis 6. Es muy probable que estos cambios anatómicos tengan traducción en la magnitud y la velocidad del transporte de solutos y líquido a través de la MP, lo que, aunado a los cambios funcionales que provoca el contacto de la solución de diálisis (SD), comprometería notablemente la viabilidad y función de dicha membrana. No obstante lo anterior, algunos estudios longitudinales no han mostrado alteraciones significativas en la capacidad de diálisis y ultrafiltración de la delicada MP a través del tiempo 7-11. Con el advenimiento de los sistemas de desconexión se ha logrado disminuir significativa- mente la incidencia de peritonitis 12-14, hecho que ha tenido un impacto favorable en la sobrevida de la d i á l i s i s peritoneal continua ambulatoria (DPCA). Una vez controlado el efecto de la peritonitis sobre la membrana peritoneal, es esperable que se incremente la duración de la DP como método de sustitución de la función renal y que aparezcan de man e r a más clara los efectos del dializado per se sobre la viabilidad, la función y el transporte peritoneal. A pesar de que se han conocido con anterioridad los cambios en la MP secundarios a la diálisis crónica y su posible relación con los componentes de la SD y/o con la peritonitis, no ha sido sino hasta los últimos años que se ha prestado interés en la compatibilidad del dializado con las funciones y la vida misma de las células residentes en el peritoneo. Células residentes peritoneales La cavidad peritoneal, que contiene las vísceras abdominales, representa la más grande cavidad serosa en el cuerpo. Está recubierta por una membrana delgada y translúcida, el peritoneo, la cual cubre la superficie interna de la pared abdominal (peritoneo parietal) y la mayoría de las vísceras (peritoneo visceral). Esta formación tisular, embriológicamente derivada del mesénquima, se pliega durante el desarrollo fetal y forma el omento mayor y el mesenterio, los cuales poseen un revestimiento mesotelial de espes o r monocelular en sus dos caras luminales 1 5 . La membrana peritoneal constituye la barrera que deben atravesar los solutos y el líquido durante la diálisis peritoneal. Sus principales componentes son el mesotelio y el estroma submesotelial; este último se compone a su vez de tejido areolar, fibras colágenas y elásticas entrelazadas, así como de una pequeña población celular (fibroblastos, células mastoides y macrófagos) y de células endoteliales de los vasos peritoneales 16. Las células encargadas de la primera línea de defensa constituyen una población muy im111 Correspondencia: Dr. Ricardo Correa-Rotter. Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral. Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán. Vasco de Quiroga Nº. 15, Delegación Tlalpan. CP 14000, México D. F., México. A. CUETO y R. CORREA portante en la resistencia a la peritonitis infecciosa. En sujetos normales, la cavidad peritoneal contiene menos de 50 ml de líquido con 7-12 millones de células; la cuenta diferencial de éstas consiste en ~ 90 % mononucleares (MNC), 5-10 % linfocitos y < 5 % neutrófilos polimorfonucleares (PMN) 17, 18. En pacientes sometidos a DP aguda o crónica sin peritonitis, las cuentas de leucocitos (en 1 a 3 L de SD) varían de < 1 millón a 45 millones, con diferenciales variables, a u n q u e en general las cuentas porcentuales de las subpoblaciones celulares son similares a las de sujetos normales 17-19. El tipo celular de leucocito más frecuente en el dializado de pacientes en DPCA es el macrófago (PMØ). Los monocitos arriban a la cavidad peritoneal a partir de la circulación, en respuesta a varios estímulos dentro de la misma, convirtiéndose en los PMØ que luego se encuentran en el dializado 16. Los polimorfonucleares (PMN) adquieren un papel preponderante durante la peritonitis, situación en la que se convierten en el tipo celular más abundante 16. Cada una de las células arriba mencionadas puede verse importantemente afectada en su viabilidad y en su función al interactuar con la SD. El líquido de diálisis es producido por varias compañías farmacéuticas, aunque las concentraciones de sus constituyent e s son similares en general. Sorprendentemente, hasta hace algunos años su composición era similar a la que usara Boen hace alrededor de 40 años 20 (tabla I). Los dializados comerciales actuales tienen pH áci- En esta revisión nos referiremos a algunos de los estudios de biocompatibilidad realizados en los diferentes tipos de poblaciones celulares de la cavidad peritoneal. El interés inicial en la biocompatibilidad del líquido de diálisis surgió por la alteración de los mecanismos de defensa durante los episodios de peritonitis, por lo que la mayoría de los estudios se realizaron inicialmente en leucocitos. No obstante, en años recientes la investigación de los efectos del dializado sobre las demás líneas celulares peritoneales ha cobrado gran interés, y los conocimientos adquiridos en esta materia han sido muy importantes. En la tabla II se muestran los principales efectos del dializado comercial sobre cada tipo celular peritoneal. I. Estudios de biocompatibilidad en leucocitos La primera acción de la SD al entrar en la cavidad abdominal es diluir no sólo las cuentas de leucocitos, sino también todos los demás aspectos relacionados con los mecanismos de defensa del huésped 21, 22, pero un efecto aún más importante es que altera la viabilidad y la función de los leucocitos. Uno de los primeros estudios sobre el efecto del d i a l i z a d o peritoneal en dicha viabilidad y función celular fue el de Duwe y colaboradores 23, quienes demostraron que el dializado «fresco» (dializado que aun no ha sido infundido en la cavidad peritoneal) inhibe la función de los leucocitos de sangre periférica. Ellos mostraron además dos hallazgos interesantes cuando se infundía una SD fresca en la cavidad peritoneal: a) los dializados comerciales estudiados t e n í a n un pH inicial entre 5,2 y 5,5, que ascendía aproximadamente a 7 en 30 minutos y luego tendía a equilibrarse en 7,2 al cabo de una hora; b) utilizando un dializado comercial con glucosa monohidratada al 4,25 %, la osmolalidad del dializado tendía a disminuir más lentamente, e inclusive no alcanzaba niveles fisiológicos al cabo de 5 horas de estancia en cavidad. Otros estudios han demostrado que los macrófagos peritoneales también son inhibidos por el dializado 18, 19, 24, 25. Se han informado varios cambios morfológicos en PMØ peritoneales y de sangre periférica incubados en SD, tales como: heterogeneidad en el tamaño celular, cambios nucleares y citolíticos y variabilidad en la actividad de la esterasa citoplasmática 18. Los neutrófilos pueden mostrar cambios estructurales después de haber sido expuestos tan sólo 30 minutos a SD peritoneal 26. A mayor exposición parece haber mayor pérdida de la viabilidad celular ( s i e n d o los neutrófilos más susceptibles que los PMØ) 27. Se ha demostrado una gran depresión de la fagocitosis en PMØ expuestos tan sólo 15 minutos al dializado peritoneal 27. La actividad bactericida de los PMN y los PMØ está directamente relacionada Tabla I. Composición del líquido de diálisis peritoneal. Constituyentes Na+ (mM/L) K+ (mM/L) Ca++ (mMJL) Mg++ (mM/L) Cl- (mM/L) Acetato (mM/L) Lactato (mM/L) Glucosa (g/dL) Boen20 134 1,5 0,75 107,5 35 2,0 y más Soluciones comerciales 132-135 0-2 1,25-1,75 0,25-0,75 95-106 35-40 1,5-4,25 do, contienen lactato como amortiguador, glucosa a diferentes concentraciones como agente osmótico y son esterilizados en autoclave. Hasta el momento se siguen produciendo en esta forma porque los dializados con mezclas de bicarbonato, calcio, magnesio y glucosa son difíciles de preparar, esterilizar y almacenar, puesto que, debido a su alto pH, durante la esterilización con autoclave el calcio y el magnesio precipitan como carbonatos y la glucosa se carameliza. 112 BIOCOMPATIBILIDAD EN DIALISIS PERITONEAL Tabla II. Principales efectos del dializado comercial fresco en las células peritoneales. PMN Citotoxicidad Explosión respiratoria Fagocitosis Liberación LTB4 PMN: Polimorfonuclear; PMØ: Macrófago. PMØ Citotoxicidad Explosión respiratoria Fagocitosis Liberación TNF Fibroblasto Citotoxicidad Síntesis colágena Mesotelio Citotoxicidad Síntesis colágena Liberación IL-1 IL-6, 6-ceto-PGF1 con la llamada explosión respiratoria, que es la formación de radicales de oxígeno por la célula después de su activación. Esta actividad bactericida puede ser medida como la captación de oxígeno, generación de superóxido y quimioluminiscencia, las cuales son notablemente inhibidas por la SD 19, 23, 25. Un hallazgo interesante y a la vez inquietante es que basten tan sólo 5 minutos de exposición para suprimir la producción de superóxido por los neutrófilos 28. En la búsqueda de los factores presentes en la SD que condicionan estas alteraciones en las células fagocíticas se ha demostrado in vivo que los líquidos drenados de pacientes en DP que han permanecido 1-1,5 h. en la cavidad peritoneal inhiben significativamente la fagocitosis y la quimioluminiscencia de los leucocitos; no así los que han permanecido por 8 o 15 h. en la cavidad 24, 25. Esto sugeriría que en los dializados con tiempos de estancia de cuando menos 8 h. han sido removidos o ha disminuido el efecto de los posibles factores involucrados en la inhibición de la función leucocitaria. Puesto que fueron los primeros factores en hacerse evidentes, el pH, las concentraciones de lactato y la osmolalidad de los dializad o s fueron inicialmente estudiados en su posible papel inhibitorio de la función fagocítica. Se ha observado en células peritoneales de ratas urémicas y controles que la osmolalidad y el pH de los dializados comerciales inhiben significativamente la viabilidad celular 29. En PMN humanos, aparentemente la alta concentración de D-glucosa 2,7 %, independientemente de la osmolalidad del dializado, causa citotoxicidad significativa 30, mientras que la L-glucosa o el D-manitol (con pesos moleculares idénticos q u e la D-glucosa) no ocasionan esta alteración. A s i m i s m o , en PMN humanos, SD con pH de 5,2 y niveles de lactato 20 mM (similares a las de los dializados comerciales) inhiben significativamente, y en forma aditiva, la viabilidad, la fagocitosis 30 y la activación de la explosión respiratoria 28, 31, a pesar de tener una concentración de glucosa de 1,36 % (la mín i m a concentración de glucosa de los dializados disponibles comercialmente). Lo anterior no ocurre c u a n d o la SD tiene pH neutro (7,3) o si carece de lactato. Los dializados con pH ácidos y niveles altos de lactato causan una inmediata (en ~ 2.5 minutos) y m a r c a d a disminución del pH intracelular de PMN humanos 30. La NADPH oxidasa juega un papel muy importante en la explosión respiratoria de los fagocitos y es extremadamente sensible a los cambios de pH 31. Lo anterior sugiere que, aun en los dializados isosmolales, los fenómenos inhibitorios de la explos i ó n respiratoria y generación de superóxido pud i e r a n estar relacionados con la inhibición de la NADPH al disminuir el pH intracelular. En la actividad clínica esto es importante, puesto que si el equilibrio de pH tarda 15-30 minutos en realizarse 23, la inhibición de la función fagocítica y bactericida en un tiempo menor 28 podría predisponer seriamente a infección. Por otro lado, la esterilización por calor durante la fabricación del dializado podría jugar un papel importante, ya que la SD esterilizada por este método i n h i b e el crecimiento, la liberación estimulada de TNF y la de radicales superóxido, como ha sido dem o s t r a d o en una línea celular de PMØ de ratón (RAW) 32. La esterilización de la SD sólo por filtración ocasiona una inhibición significativamente menor. Estos efectos fueron demostrados primeramente en fibroblastos y serán señalados posteriormente. O t r o s aspectos de la función fagocítica también son afectados. El dializado peritoneal afecta la generación de mediadores inflamatorios. En la DP, la monocina, factor de necrosis tumoral alfa (TNF) y el m e t a b o l i t o del ácido araquidónico leucotrieno B 4 (LTB4) pueden tener un particular interés. El TNF es liberado por los monocitos-macrófagos cuando son activados (p. ej., con endotoxinas bacterianas), induce síntomas de respuesta de fase aguda y caquexia en la enfermedad crónica y activa a los fibroblastos y a las células endoteliales; mientras que el LTB4 posee importantes propiedades proinflamatorias, especialmente en lo concerniente a quimiotaxis, quimiocinesis y degranulación de neutrófilos. La liberación estim u l a d a por endotoxina de E . coli d e LTB 4 y de LTC4/LTD4/LTE4 se encuentra disminuida en neutrófilos peritoneales y de sangre periférica 33. La osmolalidad elevada inhibe la liberación estimulada de TNF y de interleucina 6 (IL-6) 2 8 p o r MNC, así como de 113 A. CUETO y R. CORREA LTB434 por PMN. Por otro lado, el pH < 7,4 y las concentraciones de lactato > 15 mM ejercen un efecto inhibitorio progresivo en la liberación de TNF, sobre todo cuando ambos factores están presentes 34. El líquido de diálisis fresco también interfiere con los mecanismos de defensa humorales. La opsonización mediada por complemento para E. coli y S. epidermidis 19 está alterada; asimismo, existen niveles bajos de C3 e IgG, lo cual refleja la baja capacidad opsonizante de la SD, que, junto con las inadecuadas cuentas de macrófagos obtenidas en estos líquidos, pueden predisponer a peritonitis en los pacientes con DP 19. II. Estudios de biocompatibilidad en fibroblastos El dializado comercial con concentraciones de glucosa de 1,36 % y 1,5 % inhibe el crecimiento de fibroblastos en cultivo 35. Este efecto puede deberse al método de esterilización por calor durante la fabricación del dializado, ya que la inhibición del crecimiento fibroblástico ha sido considerablemente menor en soluciones esterilizadas exclusivamente por filtración 35. Se ha demostrado que la glucosa se degrada espontáneamente en varios metabolitos, como el 5-hidroximetilfurfural (5-HMF), el ácido fórmico y el levulínico, y esta degradación puede relacionarse a la esterilización por calor o al tiempo de almacenamiento 36. Lo anterior sugiere que estos productos pueden jugar un papel en la citotoxicidad a fibroblastos. La concentración de lactato 10 mM disminuye significativamente la proliferación de fibroblastos e incrementa su síntesis de colágena 37. Podría especularse que en la exposición crónica de la membrana peritoneal a la SD, el depósito de fibras colágenas en el intersticio (tal como se ve en el «desierto acelular») pudiera relacionarse con la alta concentración de lactato de los dializados. No obstante, la inhibición de la proliferación de fibroblastos no parece ser exclusiva de la presencia de lactato, ya que otros solutos, como glucosa o manitol (a igual concentración que el lactato), inhiben la proliferación celular 37. III. Estudios de biocompatibilidad en células mesoteliales Las células mesoteliales también sufren los efectos del dializado. El dializado comercial fresco induce disminución de la viabilidad de las células mesoteliales 38, 39. Esta menor viabilidad celular mesotelial parece deberse a las altas concentraciones de glucosa del dializado 35, 40, aunque este efecto pudiera ser rev e r s i b l e de manera inversamente proporcional al tiempo de exposición 40. Sin embargo, la citotoxicid a d no parece ser exclusiva de la glucosa, ya que puede ser causada por otros solutos como manitol, glicerol o glicina; ni tampoco parece ser impedida por la adición de insulina al medio de cultivo 40. El dializado comercial parece estimular la síntesis de colágena tanto por fibroblastos como por células mesoteliales 41. El dializado fresco (con pH de 5,2) inhibe la síntesis (tanto constitutiva como estimulada por IL-l) de IL-6 y de 6-ceto-PGF1, efectos no observados cuando el pH se eleva a 7,3 39. Todos estos hallazgos son de gran interés, sobre todo en lo concerniente a la infección peritoneal, cuando por un lado hay una disminución importante de la población de células mesoteliales y, por otro lado, frecuentemente se requieren soluciones con concentraciones altas de glucosa para resolver los problemas de ultrafiltración que surgen en estos casos. IV. Estudios de biocompatibilidad con nuevas soluciones de diálisis El principio básico de la DP es la composición de solutos de una solución infundida en la cavidad peritoneal que tiende a equilibrarse con la concentración de solutos del plasma a lo largo del tiempo de estancia del dializado en la cavidad. El gradiente de concentración electroquímico es la fuerza directriz que permite esta difusión pasiva. Adicionalmente, el movimiento de líquido a través de la MP ocurre cuando existen diferentes presiones osmóticas entre el líquido infundido y el plasma. En los pacientes urémicos se requiere remover líquido del cuerpo, por lo que se adiciona un agente osmótico a la SD para alcanzar una gran presión osmótica que asegure el transporte convectivo hacia la cavidad peritoneal. Por lo tanto, la composición de solutos de la SD es la principal herramienta para eliminar el exceso de agua y los productos de desecho, proveer substancias necesarias o balancear los solutos alterados en los pacientes urémicos. Las soluciones actuales, aunque representan una mejoría en relación a la composición de sus precursoras, todavía están lejos de ser las soluciones ideales 42. En los últimos años ha habido una intensa investigación para el desarrollo de nuevas SD, con composiciones de solutos más fisiológicas, y empiezan a aparecer las primeras evidencias de aplicación clínica. Se han probado solutos osmóticos alternativos de la glucosa (glicerol, aminoácidos y polímeros de glucosa) y concentraciones más fisiológicas de calcio y magnesio, y se ha reemplazado el lactato principalmente por bicarbonato como amortiguador del dializado. La comunidad nefrológica se ha dado cuenta de que la SD peritoneal tiene que ser compatible con 114 BIOCOMPATIBILIDAD EN DIALISIS PERITONEAL una membrana viva y que debe ser usada no sólo para remover toxinas y agua, sino también para mejorar las funciones orgánicas de los pacientes urémicos. A) Soluciones con aminoácidos Las propiedades osmóticas de diferentes concentraciones de aminoácidos (AA) en SD peritoneal han s i d o demostradas 4 3 . Estos dializados, además de s u b s t i t u i r a la glucosa, cuentan con la interesante ventaja teórica de mejorar el estado nutricio de los pacientes en DP. Los primeros estudios de biocompatibilidad de soluciones con AA han empezado a publicarse. Algunos autores han demostrado que en concentraciones similares y a un pH de 7,4, los dializados con AA ocasionan una mayor inhibición de la actividad bactericida, de la generación de superóxido y de quimioluminiscencia de PMØ peritoneales humanos que las soluciones a base de glucosa; pero los resultados son idénticos entre estos dos tipos de líquidos cuando se estudian con su pH original de fabricación (5,3-5,5) 44. Otros investigadores han encontrado que las soluciones con AA al 1,1 % causan una inhibición significativamente menor en la viabilidad, fagocitosis y quimioluminiscencia en PMN perif é r i c o s humanos que las soluciones con glucosa a 1 , 3 6 , 2,27 y 3,86 % cuando se comparan a pH de 5,2; sin embargo, este efecto inhibitorio desaparece cuando el pH se neutraliza a 7,3 45. Los resultados en la literatura aún no son completamente comparables n i pueden obtenerse conclusiones sólidas, puesto que, entre otras cosas, no se ha controlado el posible efecto de las concentraciones de lactato en las soluciones de AA ni la proporción entre AA esenciales y no esenciales. La mezcla de AA y glicerol ofrece las ventajas teóricas señaladas para las soluciones sólo con AA. En un modelo en ratas se han logrado niveles adecuados de ultrafiltración; sin embargo, aún no ha sido probada su biocompatibilidad. B) Soluciones con polímeros de glucosa Los polímeros de glucosa son una mezcla de oligosacáridos derivados del almidón, con cadenas de dif e r e n t e longitud que forman moléculas de glucosa unidas por puentes glucosídicos 1-4. Usando una sol u c i ó n con polímeros de glucosa (peso molecular, 20.000) se ha obtenido una ultrafiltración sostenida por más de 12 h, una menor carga calórica por mL de ultrafiltración, una depuración de solutos equivalente con un incremento marginal relacionado a la ultrafiltración y ausencia de alteración en la respuesta de insulina 46. En un estudio longitudinal (6 meses de duración), multicéntrico y controlado, se demos- tró que la icodextrina (un polímero de glucosa de alto peso molecular) en solución isosmolar, usada como intercambio dialítico nocturno, es un agente osmótico más efectivo que la glucosa al 1,36 % y tan efectivo como la glucosa al 3,86 %, sin asociarse a efectos colaterales indeseables 47. En vista de su mayor tamaño, los polímeros son absorbidos más lentam e n t e que la glucosa monomérica; por lo tanto, m a n t i e n e n la ultrafiltración por más tiempo en la DPCA y, por ende, no son necesarias osmolalidades extremadamente altas para lograr ultrafiltración efectiva como en el caso de la glucosa monomérica 46. En términos generales, a pH similares, las SD con polímeros de glucosa muestran una mayor fagocitosis, metabolismo oxidativo y generación de quimioluminiscencia en granulocitos y MNC de sangre periférica y PMØ peritoneales que las soluciones comúnmente utilizadas con monómeros de glucosa al 2,27 y 3,86 % 48, 49. Este efecto favorable en los fagocitos se revierte cuando se aumenta la osmolalidad de la solución con polímeros de glucosa 49. No obstante, n o se ha encontrado que los polímeros de glucosa tengan menor efecto deletéreo que los monómeros sobre la viabilidad de las células mesoteliales 49. C) Soluciones amortiguadas con bicarbonato Los principales componentes tóxicos del dializado comercial son la alta concentración de hidrogeniones, la alta concentración de lactato y la hiperosmolalidad. Algunos de estos efectos pueden ser evitados usando soluciones amortiguadas con bicarbonato en vez de lactato, en las que el pH se neutraliza a 7,27,4. Las soluciones con bicarbonato parecen suprimir menos la producción de superóxido por los neutrófil o s que las que contienen lactato 5 0 . Además, en PMØ peritoneales humanos, la generación de la explosión respiratoria y la capacidad fagocítica y bactericida mejora cuando las soluciones de diálisis amort i g u a d a s con lactato son llevadas a un pH de 7,0 mediante la adición de bicarbonato 51. A una concentración de glucosa de 1,5 %, las soluciones con bicarbonato preservan mejor la fagocitosis de MNC de s a n g r e periférica 5 2 y la liberación de prostanoides (PGE2, TXB2, LTB4) y citocinas (IL-6 y TNF) de PMØ humanos peritoneales estimulados 53 que las soluciones con lactato. Este efecto benéfico se pierde con soluciones hiperosmolales de glucosa 53. La utilizac i ó n de bicarbonato como amortiguador preserva mejor la liberación de TNF, tanto en SD que contienen glucosa como agente osmótico como en las que contienen aminoácidos 1 % 54. En vista de que durante la esterilización de las sol u c i o n e s con bicarbonato el calcio y el magnesio pueden precipitar en forma de carbonatos, se han in- 115 A. CUETO y R. CORREA tentado modificaciones que resuelvan este problema. Una de éstas ha sido la adición de glicilglicina a la solución amortiguada con bicarbonato, la cual puede permanecer estable a pH de 7,35 hasta por 15 meses y logra mayor ultrafiltración que soluciones equiosmolales amortiguadas con lactato 55. En conejos, esta SD ha sido bien tolerada y no causa daño peritoneal macroscópico o microscópico aparente 55. D) Soluciones con diferentes concentraciones de calcio Las soluciones con bajas concentraciones de calcio pueden prevenir episodios de hipercalcemia, especialmente en pacientes tratados con quelantes de f ó s f o r o que contienen calcio y con vitamina D 3 5 6 . Puesto que los iones bivalentes pueden jugar un papel en las funciones inmunológicas de los fagocitos, se han estudiado SD con diferentes concentraciones de calcio. En PMØ peritoneales humanos, la fagocitosis, actividad bactericida, quimioluminiscencia y producción de superóxido no se han encontrado disminuidas en soluciones con concentraciones de calcio desde 0,5 a 5 mM/L (a pH de 7,4); sólo se ha informado disminución de estas funciones al eliminar completamente el calcio del dializado peritoneal 57. En PMØ peritoneales y células mesoteliales humanas, soluciones con pH de 7,2 amortiguadas con bicarbonato, la disminución de calcio de 1,75 a 1,25 mM/L reduce la liberación de citocinas (IL-I, IL-6, IL8 y TNF) en un 20 %, mientras que en soluciones a m o r t i g u a d a s con lactato con concentraciones de calcio de 1,75 y 1,25 mM/L, la liberación de estas citocinas disminuye 85 y 97 %, respectivamente 58. En resumen, las SD comerciales actuales comprometen notablemente la viabilidad y la función de las células peritoneales, lo cual juega un papel muy importante en la defensa contra la infección durante la DP. Los factores identificados en los dializados que p a r e c e n participar en este efecto deletéreo son: el pH, las concentraciones de lactato, la osmolalidad y los mismos solutos osmóticos tradicionalmente usados (primordialmente glucosa). Por lo anterior, la comunidad médica espera con interés los resultados de la intensa investigación desarrollada para lograr nuevas soluciones de diálisis biocompatibles que prevengan de la infección peritoneal y que preserven las características ultraestructurales y de transporte de la membrana peritoneal. Agradecimientos Agradecemos al doctor Jesús Montenegro Martínez su valiosa crítica a esta revisión. 116 Bibliografía 1. W e s t m a n J: Worldwide Dialysis Update. A n n u a l Survey by Baxter Healthcare Inc, Deerfield, IL, 1993. 2. Dobbie JW, Lloyd JK y Gall CA: Categorization of ultrastructural changes in peritoneal mesothelium, stroma and blood vessels in uremia and CAPD patients. En Khanna R, Nolph KD, P r o w a n t B (eds.). 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