NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Número 4. 2002 FORMACIÓN CONTINUADA Antidiabéticos e insuficiencia renal N. R. Robles y J. Blanco Sección de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz. INTRODUCCIÓN La nefropatía diabética es actualmente el mayor problema de salud pública con la nefrología y la más importante tarea preventiva --junto con la nefropatía vascular-- de la atención clínica en nuestra especialidad 1. En EE.UU. representa casi la mitad de los casos de inicio de tratamiento renal sustitutivo 2 y en varios países europeos, entre los que se incluye España, es la causa más frecuente de insuficiencia renal crónica terminal, probablemente desde principios de los años 90 3, acercándose progresivamente a representar la cuarta parte de los enfermos que inician tratamiento renal sustitutivo en nuestro país 4. El mecanismo fundamental de la nefropatía diabética es la hiperglucemia. Aunque existen otros factores familiares y ambientales interrelacionados, aparece casi siempre en pacientes con DM de largo tiempo de evolución y con mal control glucémico 5. Por el contrario, un status euglucémico mantenido es el mejor método para prevenir y/o enlentecer la evolución de la enfermedad 6. Es más, se ha demostrado en animales de experimentación la regresión de las lesiones glomerulares cuando se trasplanta el riñón a un animal que no padecía DM 7. Este hallazgo experimental concuerda con los estudios clínicos en humanos, en el estudio UKPDS el grupo que recibió el control metabólico más estricto (Hemoglobina glicosilada < 7,2%) presentaron también un menor riesgo de incidencia de nefropatía diabética 8. NEFROPATÍA DIABÉTICA E HIPERTENSIÓN ARTERIAL Sin embargo, las dificultades para controlar la glucemia han hecho que habitualmente, el factor moCorrespondencia: Dr. Nicolás Roberto Robles Sección de Nefrología Hospital Infanta Cristina Ctra. de Portugal, s/n 06011 Badajoz E-mail: rob_robles@hotmail.com dificable sobre el que se ha dirigido la atención del nefrólogo haya sido la hipertensión arterial, un factor esencial en la progresión de la enfermedad. En la diabetes mellitus tipo I la HTA es una complicación de la nefropatía diabética, pero acaba condicionando su pronóstico 9. En la diabetes mellitus tipo II la HTA es previa a la aparición de la nefropatía, pero su presencia e intensidad se asocian a una rápida progresión 10. Es bien conocido que el tratamiento hipotensor de cualquier clase es capaz de reducir la proteinuria y la progresión de la insuficiencia renal en estos enfermos 11. En pacientes diabéticos tipo I se ha demostrado la eficacia de los IECA como tratamiento de la glomerulosclerosis diabética tanto en su fase clínica 12 como en su fase subclínica 13. Más recientemente se dispone de evidencias de que el tratamiento con antagonistas de receptores de la angiotensina es efectivo para el tratamiento de la nefropatía en pacientes diabéticos tipo II tanto en su fase microalbuminúrica como cuando existe proteinuria franca 14-16. TRATAMIENTO HIPOGLUCEMIANTE Pese a estos éxitos terapéuticos con los fármacos que bloquean el eje renina-angiotensina y a la necesidad de tratar y controlar estrictamente la presión arterial en diabéticos con microalbuminuria o con nefropatía clínica, el objetivo del control de glucemia no debe ser olvidado nunca, tanto para prevenir, como para detener la progresión de la nefropatía diabética y de cualquier otra de las complicaciones asociadas al síndrome que seguirá acompañando al diabético más allá de su insuficiencia renal y de la eventual entrada en tratamiento renal sustitutivo. Es evidente que en muchos enfermos, y particularmente en los diabéticos tipo I (los clásicamente llamados insulín-dependientes) el único tratamiento hipoglucemiante posible es la administración de insulina. Sin embargo, los enfermos diabéticos del tipo II (no insulín-dependientes) representarán más del 70% de los enfermos diabéticoss que inician diálisis 17. 325 N. R. ROBLES y J. BLANCO Y son muchos más los que son atendidos en la consulta de Nefrología en períodos iniciales de la enfermedad. Muchos de estos pacientes son tratables, y son tratados, con antidiabéticos orales, y en este campo, como en el de la hipertensión, se han producido avances importantes en los últimos años. FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES CLÁSICOS Tradicionalmente, ha habido dos clases de antidiabéticos orales, las sulfonilureas y las biguanidas. Los primeros, las sulfonilureas (glibenclamida o glipizida por ejemplo) actúan estimulando la liberación de insulina por las células pancreáticas y, en menor medida, aumentando la captación hepática de glucosa. Han sido hasta ahora los fármacos de primera elección en el tratamiento del paciente diabético tipo II gracias a su escasa incidencia de efectos secundarios (el más habitual, la crisis hipoglucémica, es casi quinientas veces menos frecuente que con insulina, aunque más prolongada y difícil de tratar) 18. Las biguanidas actúan mejorando la sensibilidad periférica a la insulina (particularmente la del músculo esquelético) sin que se conozca claramente cual es su mecanismo de acción. Solo se han usado tres compuestos de este tipo: buformina, fenformina y metformina. De ellos, los dos primeros fueron retirados de la farmacopea por una elevada incidencia de acidosis láctica como efecto secundario. Aunque la metformina es muy segura desde el punto de vista clínico sus antecedentes «familiares» y la negativa de la Food and Drug Administration a autorizar su uso hasta 1995 han motivado que este fármaco se utilice menos de lo que merece, puesto que parece especialmente indicado en enfermos obesos cuya diabetes es consecuencia de la resistencia a la insulina 19. Desde el punto de vista de la práctica nefrológica los antidiabéticos son fármacos escasamente utilizados. Por una parte, hasta principios de los años 90 la gran mayoría de los enfermos diabéticos que iniciaban diálisis eran del tipo insulín-dependiente y aquellos con DMNID que alcanzaban la consulta presentaban una larga historia de diabetes mellitus y no respondían ya a antidiabéticos orales. Además, no se aconsejaban el uso de estos fármacos en pacientes con insuficiencia renal puesto que se conocían casos de hipoglucemia grave por la prolongación de la vida media de estos fármacos 20. Este riesgo era particularmente elevado con clorpropamida y acetohexamida, que poseían metabolitos activos de eliminación renal, y menor con otras sulfonilureas cuya eliminación es hepática 18. 326 NOVEDADES EN LOS HIPOGLUCEMIANTES Posteriormente a estos fármacos se introdujeron los inhibidores de la alfa-glucosidasa intestinal, la acarbosa y el miglitol, que actúan impidiendo la absorción intestinal de glucosa. Su efectividad es limitada, pero a cambio tienen un buen perfil de seguridad --el efecto secundario más habitual es la flatulencia y el meteorismo-- y raramente hipoglucemia 21. Con un mecanismo similar a las sulfonilureas actúan las metiglinidas, es decir, aumentando la secreción de insulina. El único actualmente disponible en España es la repaglinida. La característica fundamental de este fármaco es que no actúa como un hipoglucemiante sino como un antihiperglucemiante, es decir, sólo aumenta la producción de insulina en respuesta a la elevación de la glucemia, por lo cual parece un agente ideal para evitar los picos de glucemia postpandriales. Tiene además dos ventajas en insuficiencia renal, su vida media es corta, lo cual reduce el riesgo de hipoglucemias prolongadas, y su eliminación es hepática y no por vía renal 22. La última novedad en el tratamiento oral de la diabetes mellitus son las tiazolindionas. La primera en salir al mercado fue la troglitazona, pero fue retirada tras detectarse varios casos de hepatitis fulminante 23. La rosiglitazona (la única comercializada en España en este momento) actúa sobre los receptores activados por proliferación de los peroxisomas (PPAR) y su efecto es aumentar la sensibilidad a la insulina incrementando la captación de glucosa por el músculo esquelético y el tejido adiposo. Es especialmente efectiva en los pacientes obesos y en combinación con sulfonilureas o biguanidas. Además, no requiere ajuste en insuficiencia renal, puesto que su metabolismo es hepático 24. Aparte de ello, por su mecanismo de acción, las tiazolindionas han despertado gran interés puesto que actúan sobre un camino común que lleva a diversas alteraciones que aumentan el riesgo cardiovascular, como son la diabetes, la hipertensión arterial y la dislipemia. Su uso podría ser preventivo o curativo de todos estos trastornos, abriéndose así intereses interrogantes sobre sus futuros usos terapéuticos. Por ejemplo, se ha demostrado que son capaces de disminuir significativamente la presión arterial en los enfermos diabéticos tratados con ellas 25. USO DE ANTIDIABÉTICOS ORALES El uso de fármacos antidiabéticos orales en los pacientes con insuficiencia renal se enfrenta con varios problemas. Uno de ellos es común con la insulina exógena, y es el hecho de que la vida media de la insulina se prolonga a medida que la función ANTIDIABÉTICOS E INSUFICIENCIA RENAL del riñón disminuye, puesto que una de las múltiples acciones fisiológicas del riñón es la eliminación de la insulina circulante26. Por otra parte, en el caso de drogas eliminadas por vía renal, la falta de función de este órgano puede implicar su acumulación con consecuencias tóxicas o la prolongación de su efecto más allá de lo deseable con los consiguientes efectos secundarios 18, 20. Por estas razones, en insuficiencia renal el uso de antidiabéticos orales suele ser evitado, aunque la práctica clínica permite observar en numerosas ocasiones pacientes que siguen tratamiento con esta clase de medicamentos pese a la insuficiencia renal sin que sean detectables problemas clínicos. Efectivamente, un numeroso grupo de sulfonilureas (tabla I) tienen metabolismo renal o metabolitos activos que se eliminan por esta vía y, por tanto, deben ser evitadas. Sin embargo, esta no es una regla general, puesto que existen diversas sulfonilureas (tabla I) que no se acumulan en insuficiencia renal, aunque sigue existiendo el riesgo de hipoglucemia 18. Lo mismo ocurre con la metformina, que no se recomienda en pacientes con creatinina superior a 1,5 mg/dl 27. En este sentido, la repaglinida ocupa un lugar especial puesto que el riesgo de hipoglucemia es muy bajo al ser su efecto dependiente de la glucemia, y su metabolismo extrarrenal, con lo cual el riesgo de acumulación es también bajo 22. En el caso de los inhibidores de la alfa-glucosidasa se absorbe en pequeña cantidad ( < 5%), pero puede producir elevación de las enzimas hepáticas cuando se administra a dosis elevadas y no se aconseja su uso cuando la creatinina es superior a 2,0 mg/dl 21. TIAZOLINDIONAS E INSUFICIENCIA RENAL La rosiglitazona, el último glucemiante en ser introducido en el arsenal terapéutico, aporta interesantes perspectivas en la insuficiencia renal. Entre otras cosas, porque uno de los trastornos que ocurren en la uremia es la aparición de resistencia a la insulina cuyo origen no es completamente conoci- do, pero que podría contribuir a algunas manifestaciones del síndrome urémico, por un lado, e incluso imbricarse en la patogenia de la elevada morbimortalidad de origen cardiovascular que presentan los enfermos renales 28, 29. Por ello, se abren posibilidades sobre el uso de estos fármacos, que podrían ir más allá del tratamiento de los enfermos diabéticos y ser útil para mejorar las alteraciones metabólicas de la insuficiencia renal. Centrándonos en el objetivo de este artículo, las tiazolindionas vienen a representar una ayuda importante para el control de la glucemia en los pacientes diabéticos tipo II con insuficiencia renal, muchos de ellos rehacios al uso de la insulina. La rosiglitazona es metabolizada fundamentalmente en el hígado y aunque su principal metabolito es excretado por el riñón, este es inactivo 30. Consecuentemente, su acumulación en insuficiencia renal es solo un problema relativo y, de hecho, se ha ensayado su uso en insuficiencia renal leve-moderada sin que se produjeran efectos tóxicos 31. CONCLUSIONES En pacientes diabéticos con insuficiencia renal que no requieran ser tratados con insulina, bien porque no se haya producido el agotamiento de la reserva pancreática o porque no exista insuficiencia renal grave (aclaramiento menor de 20 ml/min), los antidiabéticos orales pueden seguir siendo utilizados. No obstante, estos deben ser cuidadosamente seleccionados para evitar riesgos a los enfermos. Las biguanidas y los inhibidores de la alfaglucosidosa deben ser interrumpidos siempre que el aclaramiento esté reducido. Las sulfonilureas pueden mantenerse, pero debe ser seleccionado uno de estos fármacos que no tenga eliminación renal. La repaglinida es buena alternativa como fármaco que aumenta la secreción de insulina en los enfermos renales. Como coadyuvante de estos fármacos, al menos mientras esa sea la única indicación admitida en España, la única alternativa actual es la rosiglitazona. BIBLIOGRAFÍA 1. Robles NR, Banegas V: Enfermedades renales prevenibles: de vuelta a la nefrología. Med Clin (Barc) 118: 146-149: 2002. 2. United States Renal Data System, USRDS 1999 Annual Data Report: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Am J Kidney Dis 34: 41-151, 1999. 3. Robles NR, Cid MC, Roncero F, Pizarro JL, Sánchez Casado E: Incidencia de nefropatía diabética en la provincia de Badajoz durante el período 1990-1994. Ann Med Interna 13: 572-575, 1996. Tabla I. Mecanismo de eliminación de las sulfonilureas Dosis (mg) Vida media (h) Excr. renal Excr. hepática Glibenclamida Glipizida Gliburida Glicazida Gliquidona Glimepirida 2,5-15 2,5-15 1,5-12 80-240 15-90 1-6 10-16 7 5-12 12 10 9 50% 80% 50% 60% < 5% 60% 50% 20% 50% 40% 95% 40% 327 N. R. ROBLES y J. BLANCO 4. Comité de Registro de la SEN y Registros Autonómicos: informe de diálisis y trasplante de la Sociedad Española de Nefrología y Registros Autonómicos correspondiente al año 1999. Nefrología 21: 246-252, 2001. 5. Larkins RG, Dunlop ME: The link between hyperglycemia and diabetic nephropathy. Diabetologia 35: 499-504, 1992. 6. The diabetes control and complications trial research goup: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progressions of long term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993. 7. Lee CS, Mauer SM, Brown DM, Sutherland Der, Michael AF, Najarian JS: Renal transplantation in diabetes mellitus in the rat. J Exp Med 139: 793-800, 1974. 8. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 317: 703-713, 1998. 9. Deckert T, Poulsen JE: Diabetic nephropathy: fault or density? Diabetología 14: 363-367, 1978. 10. Raine AE: Epidemilogy, development and treatment of end stage renal failure in type 2 diabetic patients in Europe. Diabetología 36: 99-104, 1993. 11. Parving HH, Andersen AR, Smidt UM, Svedsen PA: Early aggresive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet i: 1175-1179, 1983. 12. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD for the Collaborative Study Group: a clinical trial of an angiotensin converting enzyme inhibitor in the nephropathy of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 1456-1462, 1993. 13. Viberti G, Mogensen CEK, Groop LC, Fauls JF: For the european microalbuminuria captopril study group. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. JAMA 271: 275-279, 1994. 14. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P: for the Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria study group. N Engl J Med 345: 870-878, 2001. 15. Lewis E, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pons MA, Lewis JB y cols.: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nepropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 345: 851-860, 2001. 16. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH y cols.: Effect of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 345: 861-869, 2001. 17. Ritz E, Stefanski A: Diabetic nephropathy in type II diabetes. Am J Kidney Dis 167-194, 1996. 18. Mayer B: Rational use of sulfonylureas. Postgrad Med 69-72, 1990. 19. De Fronzo RA, Goodman AM: Multicenter metformin study group: efficacy of metformin in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333: 451-549, 1995. 20. Rothfield EL, Crews AH Jr, Ribot S, Bernstein A: Severe hypoglucemia. Result of renal retention of chlorpropramide. Arch Intern Med 115: 468-650, 1965. 21. Balfour JA, MacTavish D: Acarbose: an update of its pharmacology and the therapeutic use in Diabetes Mellitus. Drugs 46: 1025-1054, 1993. 22. Cheatham WW: Repaglinide: a new oral blood-glucose lowering agent. Clin Diabetes 16: 70-72, 1998. 23. Warkins PB, Withcomb RW: Hepatic dysfunction asociated with troglitazone. N Engl J Med 338: 916-917, 1997. 24. Schoonjans K, Auwerks J: Thiazolidiones: up update. Lancet 355: 1008-1010, 2000. 25. Ogihara T, Rakugi H, Ikegami H, Mikami H, Masuo T: Enhacement of insulin sensitivity by troglitazone lowers blood pressure in diabetic hypertensives. Am J Hypertens 8: 316-320, 1995. 26. Knochel JP, Seldin DW: The pathophysiology of uremia: En: Brenner BM, Rector FC (eds.). The kidney. Philadelphia. WB Sanders Co. 1976. 27. Lebovitiz H: Metformina: Tratamiento de la diabetes mellitus y sus complicaciones. Barcelona. Medical Trends 136-139, 1998. 28. De Fronzo RA, Tobin JD, Rowe JW, Andres R: Glucose intolerance in uremia. Quantification of pancreatic beta cell sensitivity to insulin. J Clin Invest 62: 425-435, 1978. 29. Ferranini E, Natali A, Capaldo B, Lehtovirta M, Jacob S, YkiJarvinen H: Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure: role of age and obesity. Hypertension 30: 11441149, 1997. 30. Miller AK, Inglis AL, Davie CC, Schenker S, Blum R, Jorkasky DK y cols.: Effect pof hepatic impairment on hte pharmacokinetics of rosiglitazone. Clin Pharmacol Ther 186: Abs III-37, 1999. 31. Chapelsky MC, Thompson KA, Miller AK, Sack M, Blum R, Jorskasky DA y cols.: Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of rosiglitazone. Diabetes Med 16: 48 (P64), 1999. 328