NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Suplemento 4. 2003 Angiotensina II: péptido clave en el daño vascular y renal R. Alcázar*, M. Ruiz-Ortega** y J. Egido** *Servicio de Nefrología. Hospital Virgen de Alarcos. Ciudad Real. **Laboratorio de Patología Vascular y Nefrología Experimental. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Madrid. INTRODUCCIÓN La angiotensina II (Ang II) constituye el principal péptido del sistema renina angiotensina (SRA). Sus acciones locales y sistémicas como agente vasoactivo han sido ampliamente estudiadas y son bien conocidas. En los últimos diez años, sin embargo, se han descubierto otras acciones de este péptido que le convierten en una auténtica citoquina que participa como tal en el daño renal y en el daño vascular. Así, la Ang II constituye un factor de crecimiento que induciría proliferación e hipertrofia celular y modularía la producción de matriz extracelular. La Ang II, además, participaría en la respuesta inflamatoria a través de sus acciones quimiotácticas que inducirían el reclutamiento de células inflamatorias (revisado en 1). Por otro lado, la Ang II sobre el vaso regularía la hipertrofia/hiperplasia, la migración celular vascular y la expresión de genes proinflamatorios. Niveles tisulares elevados de Ang II se han descrito en varias condiciones patológicas, sugiriendo un papel importante en la patogenia de muchas enfermedades, incluyendo hipertensión, enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio y arterioesclerosis) y enfermedades renales 2. La importancia de la participación del SRA en estas enfermedades tiene claras implicaciones terapéuticas. Así, la utilización de fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (lECAs) y de antagonistas de receptores de la angiotensina II (ARAII) disminuyen la morbi-mortalidad en pacientes con riesgo cardiovascular, tanto en prevención primaria como en secundaria. Igualmente en la nefropatía diabética los IECAs y, recientemente los ARAII, han demostrado cómo disminuyen el riesgo de desarrollar proteinuria establecida y enlentecen la progresión a la insuficiencia renal. En glomerulonefritis no diabéticas, especialmente si cursan con proteinuria importante, los IECAs y probablemente los ARAII disminuyen la proteinuria y la progresión a la insuficiencia renal 3-5. Correspondencia: Jesús Egido, MD Fundación Jiménez Díaz Avda. Reyes Católicos, 2 28040 Madrid E-mail: jegido@fjd.es En esta revisión se comentarán algunos de estos aspectos novedosos del SRA y concretamente de la Ang II y de otros péptidos afines en el daño inflamatorio renal y vascular. ANGIOTENSINA II La Ang II se ha reconocido desde hace muchos años como un agente vasoconstrictor tanto local como sistémico y con acciones sobre el volumen extracelular de agua modificando la reabsorción de agua y sodio en los segmentos tubulares distales de la nefrona (no directamente, sino a través de la aldosterona). Además, y como veremos en esta revisión, es una molécula que participa activamente en los procesos de inflamación tisular. La Ang II interacciona con las células a través de receptores específicos de membrana (AT1, AT2 y otros). Son receptores acoplados a proteínas G y pertenecen a la familia de receptores con 7 dominios transmembrana. La activación de estos receptores produce respuestas diferenciadas, en función del tipo de receptor. Vía receptor AT1 regula el crecimiento celular y la fibrosis mediadas por la activación de varios factores de transcripción nuclear, incluido el STAT, AP-1 y CREB 6, 7. Nuestro grupo ha demostrado además, como ambos receptores comparten un mismo efecto, la activación del factor de transcripción nuclear B (NF-B) al menos en las células mesangiales y en las células de músculo liso vascular (VSMCs) 8, 9. La activación del NF-B ejerce un papel primordial en el control de varios genes involucrados en la inflamación y en el daño vascular y renal, tales como citoquinas, moléculas de adhesión, NO sintetasa, ciclooxigenasa 2 y angiotensinógeno 10. ANGIOTENSINA II EN LA INFLAMACIÓN Y EN EL DAÑO RENAL Tras cualquier agresión tisular se desencadenan una serie de respuestas inflamatorias cuyo fin último consiste en la curación con «restitutio ad inte27 R. ALCÁZAR y cols. Tabla I. Factores regulados por la Ang II y que contribuyen a la inflamación tisular ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ Citoquinas: IL-1, IL-6, IL-8, TNF. Factores de crecimiento: TGF-, PDGF, EGF, IGF-1, bFGF. Quimocinas: MCP-1, RANTES. Moléculas de adhesión: VCAM-1, ICAM-1, P-selectina. Péptidos vasoactivos: ET-1. Lípidos: prostaglandinas, PAF. NO. grum» del tejido dañado, si bien muchas veces los mecanismos inflamatorios conducen a la cicatrización con aumento de la matriz extracelular y fibrosis tisular que desemboca a la disfunción crónica del órgano afecto. Las evidencias científicas de los últimos años han establecido claramente la participación de la Ang II en toda esta respuesta inflamatoria (revisado en 10) (tabla l), tanto en el reclutamiento de células inflamatorias, como en respuestas de proliferación/hipertrofia celular de células residentes e infiltrantes, como en la apoptosis y en la fibrosis celular. Estudios experimentales en modelos de glomerulonefritis por inmunocomplejos en ratas y en nefritis por anticuerpos antimembrana basal glomerular en ratones knockout para el AT1 11-13 demuestran, que la Ang II está involucrada en la patogenia de enfermedades renales inmunes. Estos modelos sugieren que la Ang IIes un mediador proinflamatorio en el riñón. De forma detallada. Ang II y permeabilidad vascular La Ang II interviene en el inicio de la respuesta inflamatoria al aumentar la permeabilidad vascular, tanto por su su acción presora 14 como por alteraciones locales independientes de las alteraciones hemodinámicas, estas últimas a través de prostaglandinas y del factor de crecimiento celular vascular endotelial (VEGF) 15. Así se ha demostrado como en VSMCs, y en células glomerulares y endoteliales, la Ang II induce la expresión del VEGF 15-16. Ang II, quimiotaxis y adhesión celular La migración de los monocitos y neutrófilos desde la circulación a los tejidos es un proceso esencial en la inflamación y en el que se involucran múltiples mediadores inflamatorios (revisado en 17) que median la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales, la transmigración a través 28 del endotelio y la migración al tejido inflamado siguiendo un estímulo quimiotáctico. Recientemente se ha descubierto como la Ang II induce la adhesión de monocitos y neutrófilos a las células endoteliales y mesangiales 18-20, a través del incremento en la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1, ICAM-1 y P-selectina 21-25. La Ang II participa además en el reclutamiento de células inflamatorias en los distintos tejidos a través del incremento en la producción de quimoquinas como la MCP-1, principal quemoatractante de monocitos/macrófagos, e IL-8 e IP-10, potentes quemoatactantes y activadores de neutrófilos. En un modelo de nefritis por inmunocomplejos nuestro grupo ha demostrado como la infiltración de mononucleares y la regulación al alza de la quimocina MCP-1 disminuían de forma muy marcada con el tratamiento con IECAs 26. Posteriormente otros autores han demostrado esta producción de MCP-1 inducida por Ang II en otros tipos de glomerulonefritis inmunes 27, 28. También se han comunicado acciones quimiotácticas de la AngII para los linfocitos T 29. Este sistema de adhesión-reclutamiento de células inflamatorias se perpetua a través de las propias células inflamatorias que son capaces de sintetizar Ang II 30-34, aumentar los niveles de angiotensinógeno y la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Además, durante el proceso de diferenciación de monocitos a macrófagos, hay un aumento en la expresión de los receptores AT2. Todo esto indica que la Ang II activa las células inflamatorias que a su vez activan todos los componentes del SRA e incrementan la generación local de Ang ll, contribuyendo así a perpetuar los fenómenos inflamatorios (fig. 1). Ang II Células residentes Células residentes ECA AT2 Quimocinas y Permeabilidad Moléculas de adhesión Proliferación celular vascular Reclutamiento de Células inflamatorias infiltrantes RESPUESTA INFLAMATORIA Fig. 1.--Participación del sistema renina angiotensina en la respuesta inflamatoria tisular. ANGIOTENSINA II: PÉPTIDO CLAVE EN EL DAÑO VASCULAR Y RENAL Proliferación e hipertrofia celular Durante la inflamación las células y tejidos destruidos son sustituidos bien por el crecimiento de nuevas células parenquimatosas nativas, bien por tejidos fibroblásticos cicatriciales como ocurre frecuentemente en el riñón. En esta proliferación e hipertrofia de células infiltrantes y residentes la Ang II tiene un papel primordial. Múltiples estudios han demostrado las acciones de la Ang II como factor de crecimiento y citoquina reguladora de la producción de matriz extracelular. Estas acciones parecen estar mediadas por la inducción de PDGF, TGFBeta y, últimamente de CTGF. Así por ejemplo, en el riñón, la Ang II regula el crecimiento mesangial e induce proliferación o hipertrofia dependiendo del balance intracelular entre factores de crecimiento1 e incrementa la expresión y síntesis de proteínas de matriz extracelular, tales como fibronectina, laminina y colágenos1. Este incremento en la matriz mesangial está mediado fundamentalmente por TGF-Beta. Así, la infusión de Ang II en ratas normales aumenta el TGF-Beta glomerular35. En células mesangiales en cultivo la Ang II aumenta la expresión del mRNA del TGFbeta y la conversión a la forma activa35. Además, la utilización de antagonistas de los receptores AT1 e IECAs bloquea parcialmente este aumento de síntesis de matriz extracelular mediado por la Ang II11, 35, 36. Los cambios morfológicos en la arquitectura túbulo-intersticial constituyen uno de los principales factores pronósticos en la progresión de las enfermedades renales crónicas. La hipertrofia renal tubular puede ser importante para remodelar la nefrona. Pues bien, la Ang II participa en la hipertrofia tubular epitelial a través del TGFbeta 37. Estas células tubulares también responden a la proteinuria produciendo otros mediadores profibróticos y proinflamatorios, así como matriz extracelular 22-24. Además, la Ang II estimula la transformación de fibroblastos a miofibroblastos a través del PDGF-BB y del TGF-beta 20, 21. La importancia de estas células ha sido puesta de manifiesta por trabajos de nuestro grupo y de otros, que demuestran como el daño túbulo-intersticial, y por ende, el pronóstico de las glomerulonefritis se correlaciona con la presencia de miofibroblastos en el intersticio renal 22, 23. Evidencias recientes muestran como algunas de las acciones de la Ang II están mediadas por el CTGF una nueva citoquina profibrogénica y que es sintetizada por muchos tipos celulares, incluyendo las células epiteliales tubulares y mesangiales renales. La hiperglucemia y el «estiramiento» son otros de los estímulos que favorecen la síntesis de CTGF. Este factor de crecimento es mediador de algunas de las acciones profibrogénicas del TGF-beta. Así, incrementa la producción de matriz, se coexpresa en células de músculo liso en el área tubulointersticial y parece tener un papel en el desarrollo y progresión de la glomerulosclerosis y de la fibrosis túbulo-intersticial 38. Nuestro grupo ha demostrado recientemente en células renales en cultivo como la Ang II aumenta la síntesis y la expresión del mRNA del CTGF. Además, en ratas nefríticas la utilización de IECAS disminuyó la expresión renal de CTGF coincidiendo con una disminución del TGF beta y de la fibrosis, demostrando que el CTGF podría ser un mediador de la acumulación de matriz extracelular inducido por la Ang II 39. Otro péptido novedoso que podría mediar las acciones de la Ang II sería la PTHrp, un agente vasodilatador y mitogénico que aparece en modelos experimentales de daño renal agudo y crónico. Nuestro grupo ha demostrado también como tanto in vitro como in vivo la Ang II incrementa la PTHrp a través de los receptores AT1, soportando la hipótesis de que este péptido participa de forma activa en el daño renal inducido por la Ang II 40. Ang II y degradación de la matriz extracelular La fibrosis intersticial se produce no sólo por el aumento en la síntesis de matriz extracelular, sino por la disminución de la degradación de la misma. Al parecer la Ang II y a través de la activación de receptores AT4 induce la producción renal de inhibidores de la proteasa como metaloproteinasas y PAI-I, que inactivan las proteasas renales que habitualmente regulan el reciclaje de la matriz 41. Esta acción de inactivación de proteasas también tiene su importancia en las acciones antifibrinolíticas que se comentarán más adelante. ANGIOTENSINA II EN EL DAÑO VASCULAR Y EN LA ARTERIOSCLEROSIS El daño vascular arterial que conduce a la arteriosclerosis puede considerarse un fenómeno inflamatorio, al igual que ocurre con el daño inflamatorio renal de las glomerulonefritis. La participación de la Ang II en la patogenia de la arteriosclerosis se está empezando a dilucidar. Ya se sabía hace tiempo que en el daño vascular existía activación del SRA 42, y que la utilización de IECAs en modelos de daño vascular prevenía el desarrollo de arteriosclerosis 43. Inicialmente este beneficio se atribuía a la reducción en la presión arterial o a una menor oxidación de las LDL, pero datos recientes sugieren que puede deberse a un bloqueo de las acciones celulares de la Ang II, tanto en la disfunción endotelial como en el estrés oxidativo. Las fases más precoces de la arteriosclerosis se caracterizan por la disfunción endotelial, que precipitará la adhesión e infiltración progresiva de monocitos 29 R. ALCÁZAR y cols. HTA Diabetes Hiperlipemia Estrés mecánico Mo ICAM-1 VCAM-1 LDL NADPH Oxidasa e-NOS Xantina Oxidasa HTA Diabetes Hiperlipemia Estrés mecánico Endotelio Mo ANG II Ox-LDL NO O2_ ANG II MCP-1 VSMC Migración Proliferación O2_ NADPH Oxidasa O2_ Músculo liso vascular Fig. 2.--Participación de la Ang II en la arteriosclerosis. La Ang II, estimulada por muy diversos factores, induce moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1) y la quimocina MCP-1, potente quimoatractante de monocitos y macrófagos, favoreciendo la infiltración de estas células en la pared vascular. Los macrófagos activados inducirán la oxidación de la LDL mediante diversas enzimas oxidativas. Esta LDL oxidada estimulará la migración y proliferación de células musculares y la síntesis de nuevas citoquinas proinflamatorias. La Ang II también contribuye al daño inflamatorio, favoreciendo el estrés oxidativo, ya que aumenta la actividad de la NADPH oxidasa y disminuye la actividad de la óxido nítrico sintetasa endotelial. circulantes, que se diferenciarán a macrófagos en el subendotelio 44. En este contexto, se ha demostrado como la Ang II regula el crecimiento y la migración de células musculares y fibroblastos, la apoptosis de células endoteliales y la diferenciación de monocitos a macrófagos 45. La Ang II también contribuye al infiltrado inflamatorio que puede apreciarse en la lesión vascular arterial. Así, en células vasculares endoteliales y en VSMCs, la Ang II incrementa las moléculas de adhesión como P-selectina, ICAM-1 y VCAM-1. Igualmente en ratas transgénicas hipertensas, sólo el bloqueo AT1 pero no el vasodilatador hidralazina, disminuyó el número de monocitos activados en la pared vascular, así como el daño celular endotelial. Además la Ang II induce otras potentes respuestas inflamatorias en las VSMCs, tales como el estímulo de liberación de factores de crecimiento, citoquinas y quimoquinas, de forma similar a lo que ocurre en la inflamación tisular renal 46. In vivo, la infusión de Ang II a ratas induce hipertensión arterial caracterizada por aumento de VCAM-1 en la aorta. Además, ratas hipertensas presentan marcada infiltración monocitaria y aumento de MCP-1 24, 47. El MCP-1 es la quimoquina que más contribuye al desarrollo de aterosclerosis e HTA. En un estudio reciente usando ratones deficientes en el receptor de quimoquinas CC 48 se demostró la importantísima contribución de la infiltración por macrófagos en la hipertrofia vascular inducida por Ang II. Además ya hemos comentado como la Ang II puede inhibir las proteasas y favorecer un estado antifibrinolítico y, por tanto, procoagulante 49. Se ha demostrado, además que la ECA, la Ang II y los receptores de la angiotensina II están presentes en lesiones arterioscle30 róticas humanas. Más aun, estos componentes del sistema renina angiotensina están producidos por todos los componentes celulares de la pared capilar: VSMCs, células endoteliales, fibroblastos y macrófagos 50. Se ha demostrado recientemente que en el tejido vascular sano y enfermo la Ang II puede formarse por otras vías distintas de la ECA, como es la vía de la quimasa, una endopeptidasa neutra producida en gran cantidad por las células vasculares. Su cinética es similar a la de la ECA, pero no se afecta por los IECAs 51. Así, al menos en el corazón y en los grandes vasos arteriales se ha visto como es la quimasa la enzima que más importancia tiene en la generación local de Ang II. In vivo se ha estudiado la influencia de la Ang II en la progresión de arteriosclerosis en un modelo de ratones con déficit de apolipoproteína E, cofactor que aclara el LDL colesterol y que desarrollan una hipercolesterolemia severa y una arteriosclerosis elevada con dietas ricas en grasas. El tratamiento continuado con Ang II aceleró de forma muy llamativa la aterosclerosis en la aorta de los ratones, tanto comparado con el grupo control como comparado con el grupo tratado con noradrenalina para mantener presiones arteriales similares al grupo de Ang II, demostrando que este efecto es independiente del efecto aterógeno per se de la hipertensión arterial 52. Una de las principales acciones aterogénicas de la Ang II es a través del estrés oxidativo. De hecho muchos autores consideran la arteriosclerosis como una enfermedad inflamatoria de la pared vascular que se amplifica por el estrés oxidativo. Las fuentes de estrés oxidativo en la pared vascular se resumen en la figura 2. En una situación de exceso de LDL ANGIOTENSINA II: PÉPTIDO CLAVE EN EL DAÑO VASCULAR Y RENAL circulante, ésta es atrapada en el espacio endotelial y fijada a la matriz extracelular. Aquí se oxida a LDL oxidada mediante la acción de diversas oxidasas (lipooxigenasa de macrófagos, mieloperoxidasa o NADPH oxidasa). Esta LDL oxidada altera profundamente la homeostasis vascular local, induciendo la formación de células grasas a partir de VSIVICs y macrófagos, y la liberación de factores de crecimiento y de citoquinas, incluida la Ang II. La Ang II cerrará el círculo reclutando a través de la quimocina MCP-1 más monocitos circulantes que migrarán y proliferarán en el subendotelio 24, 47, 53, 54. La Ang II y las LDL oxidadas interactúan entre sí amplificando sus efectos. Así, la hipercolesterolemia incrementa la expresión de AT1 en las VSMC y aumenta la respuesta de estas células a la Ang II 55, 56. Igualmente la Ang II incrementa el receptor para las LDL oxidadas en las células endoteliales y en los macrófagos, contribuyendo a la activación de los macrófagos y a la disfunción endotelial 57, 58. El grado de estrés oxidativo del endotelio está en función del balance entre el NO y los radicales O2­. El NO es un potente captor de radicales libres y, aparte de sus conocidas propiedades vasodilatadoras, inhibe la proliferación y migración de las VSMCs y la agregación plaquetaria 59. Sus acciones, por tanto, se consideran antiaterógenas, si bien en altas concentraciones el propio NO puede generar peroxinitrito, un potente oxidante 60. La principal fuente de radicales O2­ procede de las oxidasas fagocíticas y no fagocíticas, siendo la NADPH oxidasa la más estudiada 45. De hecho, se ha demostrado correlación entre el incremento en la actividad funcional de la NADPH oxidasa y la enfermedad coronaria de forma independiente a otros factores de riesgo cardiovascular 61. La Ang II favorece la acción oxidante al inducir la activación de la NADPH oxidasa de forma independiente al aumento de la TA, ya que la noradrenalina, otro fármaco presor no tiene ese efecto sobre la NADPH oxidasa 62, 63. Además, algunas de las acciones proinflamatorias sobre la pared vascular de la Ang II están mediadas por la activación de la NADPH oxidasa, tales como el reclutamiento de monocitos a través del MCP-1, o la acción mitógena sobre las VSMCs a través de la inducción de la IL-6 64, 65. ANGIOTENSINA II Y FIBRINÓLISIS El sistema activador del plasminógeno, más conocido como sistema fibrinolítico constituye una defensa importante frente a la trombosis intravascular. Las acciones de los activadores del plasminógeno (el más importante a nivel tisular es el t-PA) se contra- rrestan por los inhibidores de la activación del plasminógeno, de los cuales el PAI-1 es el más importante. La fibrinólisis puede controlarse localmente gracias a que las células endoteliales y las VSMCs son fuentes tanto de t-PA como de PAI-1 66. En este contexto se ha demostrado como una actividad fibrinolítica disminuida se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. Así, niveles elevados de PAI-1 son un factor de riesgo independiente tanto para eventos isquémicos primarios como para progresión de enfermedad coronaria y reinfartos 67-69. Se ha demostrado como el SRA interacciona con este sistema fibrinolítico. Así, la infusión de Ang II incrementa rápidamente y de forma dosis dependiente los niveles circulantes de PAI-1, tanto en normotensos como en hipertensos 70 sin modificar los de t-PA. Este efecto está mediado, al menos en células endoteliales bovinas, por la angiotensina IV (un péptido resultante de la fragmentación de la Ang II), que interacciona con el receptor 4 de angiotensina (AT4) 71. En VSMCs de rata, sin embargo, la expresión de PAI-1 se induce directamente por la Ang II a través del receptor AT-1 72. Resulta interesante las observaciones de cómo la infusión de bradikininas incrementa los niveles circulantes de t-PA, sin modificar los de PAI1 73-75, apoyando un efecto preferencial y favorable de los IECAs (que además de bloquear la angiotensina inhibe la degradación de las bradiquininas) sobre la fibrinólisis. De hecho, en varios estudios clínicos en pacientes con infarto agudo de miocardio, el tratamiento con IECAs incrementa los niveles de PAI-1 y mantiene la actividad fibrinolítica en rango normal, a diferencia de lo que ocurre en el grupo placebo, pudiendo esta acción explicar la limitación en la expansión del infarto de miocardio observada con la utilización precoz de IECAS 76, 77. Por tanto, la Ang II tiene acciones inhibitorias sobre el sistema fibrinolítico local, lo que podría contribuir a la progresión de la arteriosclerosis. Estas acciones perjudiciales pueden ser contrarrestadas mediante el bloqueo del SRA con IECAs y con ARA ll, lo que podría explicar el efecto beneficioso observado con estos fármacos en la disminución del riesgo cardiovascular tanto en prevención primaria como en secundaria. RECEPTORES DE LA ANG II Y EL FACTOR NUCLEAR KAPPA B Los dos principales receptores de la Ang II son los tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2). La utilización de antagonistas específicos de estos receptores han demostrado que los receptores AT1 están involucrados en la proliferación celular, en la producción de cito31 R. ALCÁZAR y cols. quinas y proteínas de la matriz extracelular, en la vasoconstricción arteriolar y en el remodelado cardíaco. Los receptores AT2, por el contrario, regulan la natriuresis renal, la apoptosis y tienen propiedades inhibitorias sobre la proliferación celular y sobre la formación neointimal tras el daño vascular 1, 78-81. Algunas de las respuestas a la Ang II están mediadas por ambos receptores AT1 y AT2, incluyendo la síntesis de colágeno y la liberación de NO 82-84. El factor nuclear Kappa B (NF-B) incluye una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de numerosos genes, incluyendo citoquinas, quimocinas, moléculas de adhesión, NO sintetasa, ciclooxigenasa 2 y angiotensinógeno (revisado en 85). Se ha descrito la activación de este factor de transcripción en ciertas condiciones que se asocian con la activación del SRA, incluyendo lesiones inflamatorias, vasculares, arteriosclerosis y daño renal 86, 87. El bloqueo del NF-B mediante varias estrategias, que incluyen inhibidores específicos, IECAs, estatinas, glucocorticoides y antioxidantes, mejora el daño cardíaco, vascular y renal 88, 89. Además, se ha observado como el NF-B se activa en los túbulos y en los glomérulos de varios modelos experimentales de daño renal 90. Nuestro grupo ha demostrado recientemente en biopsias renales de pacientes con glomerulonefritis crónicas (nefropatía membranosa y cambios mínimos) cómo la activación del NF-B en las células tubulares epiteliales se correlaciona claramente con la magnitud de la proteinuria, lo que tiene claras implicaciones pronósticas 90. Existe una íntima relación entre el SRA y el factor de transcripción NF-B. Así, nuestro grupo ya demostró in vitro como la Ang II activa el factor nuclear Kappa B (NF-B) en VSMCs y en células mesangiales 26, 91. Recientemente en aorta de ratas normales y en VSMC de ratones AT1 knock-out hemos demostrado como esta activación del NF-B es a través de los receptores AT1 y AT2 92. Otros estudios in vivo han demostrado como la infusión sistémica de Ang II aumenta la actividad del NF-B en los vasos y en el riñón, tanto en células residentes como infiltrantes 8, 92. Todos estos estudios sugieren que la Ang II puede contribuir a los procesos inflamatorios y a la arteriosclerosis a través de la activación del NF-B y de sus genes inflamatorios. La interrelación entre los dos receptores AT1 y AT2 con el NF-B, los mediadores involucrados con la activación de cada receptor y sus implicaciones en el daño tisular se resumen en la figura 3. CONCLUSIÓN Se ha revisado someramente la participación de la Ang ll, auténtica citoquina proinflamatoria, en la pa32 togenia de enfermedades renales y cardiovasculares. Así, interviene en el reclutamiento tisular de células inflamatorias, activando directamente las células mononucleares o regulando moléculas de adhesión y quimocinas por las células residentes. Las propias células reclutadas son capaces de activar el SRA e incrementar la generación local de Ang ll, aumentando la respuesta inflamatoria. Además, la Ang II modula la actividad fibrinolítica y la oxidación de lipoproteínas en la pared arterial, contribuyendo a la patogenia y a la progresión de la arteriosclerosis. Muchas de estas acciones proinflamatorias de la Ang II están producidas por la activación de factores de transcripción como el NF-B a través de la unión a los receptores AT1 y en algunas circunstancias determinadas a los AT2. El descubrimiento de mediadores nuevos de la inflamación regulados por la Ang II abre las puertas a nuevas posibilidades terapéuticas para estas enfermedades. AGRADECIMIENTOS Los trabajo aquí citados han sido financiados por ayudas del FIS (99/0425), CAM (08.4/0017/2000, 08.9/0002/2000) y Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo. AT1 AT2 NF - B Angiotensinógeno MCP-1 VCAM IL-5 RANTES NO COX-2 INFLAMACIÓN APOPTOSIS/ CRECIMIENTO CELULAR REMODELAMIENTO TISULAR? Dañor Tisular Fig. 3.--Participación del factor de transcripción NF-B en el daño tisular mediado por angiotensina. Algunos de los genes proinflamatorios son inducidos por la vía AT1-NF-B y otros por la vía NF-B o por ambos receptores, dependiendo del tipo de tejido y de la noxa. ANGIOTENSINA II: PÉPTIDO CLAVE EN EL DAÑO VASCULAR Y RENAL GLOSARIO DE TÉRMINOS Angiotensina II. Activador de proteína 1. Antagonistas de los receptores de la angiotensina II. bFGF: Factor básico de crecimiento de fibroblastos. CREB: Proteína fijadora de elemento respondedor al AMPc. CTGF: Factor de crecimiento del tejido conectivo. ICAM-1: Molécula de adhesión intercelular 1. IECAs: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. IL-1, IL-6, IL-8: Interleucina 1, interleucina 6, interleucina 8 IP-10: Proteína 10 inducible por interferón. MCP-1: Proteína quimiotáctica de monocitos 1. NK-B: Factor de transcripción nuclear Kappa-B. NO: Óxido nítrico. PAI-1: Inhibidor 1 de plasminógeno. PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas. RANTES: «Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted». SRA: Sistema Renina Angiotensina. TGF-: Factor de crecimiento transformador Beta. TNF-: Factor de necrosis tumoral. t-PA: Activador de plasminógeno tisular. VCAM-1: Molécula de adhesión celular vascular 1. VEGF: Factor de crecimiento vascular endotelial. VSMC: Células de músculo liso vascular. BIBLIOGRAFÍA 1. Egido: J. Vasoactive hormones and renal sclerosis. Kidney Int 49:578-597, 1996. 2. Suzuki Y, Ruiz-Ortega M, Egido J: Angiotensin ll: A double-edged sword in inflammation. J Nephrol 13(S3): S101-S10, 2000. 3. Ruggenenti P, Remuzzi G: Angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy for non-diabetic progressive renal disease. Curr Op Nephrol Hypert 6: 489-495, 1997. 4. Ritz E, Orth SR: Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 341: 1127-1135, 1999. 5. Hosteter TH: Prevention of end-stage renal disease due to type 2 diabetes. N Engl J Med 345: 910-912, 2001. 6. 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