NEFROLOGIA. Vol. XVII. Núm. 1. 1997 VACUNA DE LA HEPATITIS B EN DIALISIS Análisis prospectivo de los factores que influyen en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B en los pacientes en hemodiálisis R. Peces, M. de la Torre, R. Alcázar y J. M. Urra* Servicio de Nefrología e *Inmunología. Hospital Alarcos. Ciudad Real. RESUMEN Se estudiaron de forma prospectiva varios factores implicados en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B en 80 pacientes en hemodiálisis (HD) anti-HBs ne gativos (grupo A). La inmunidad adquirida mediante vacunación se comparó con la desarrollada a través de la infección por el virus de la hepatitits B (VHB) en 22 pacientes en HD (grupo B). Los sujetos anti-HBs negativos recibieron 40 µg de vacuna en los meses 0, 1, 2 y 6. Un mes después, 77,5% se habían sero convertido, 72,5% alcanzaron una alta respuesta (> 100 mlU/ml) y 22,5% no res pondieron. En menores de 40 años, la seroconversión fue 100%; en los que te nían entre 40 y 60 años, 75% (p < 0,01), y en los mayores de 60 años, 74% (p < 0,001). No hubo diferencias entre respondedores y no respondedores en otras características como el sexo, tiempo en HD, dosis de HD, nutrición, hemoglobi na, membrana de HD, PTHi, tratamiento con calcitriol o número de transfusio nes. Otros factores, como el tratamiento con EPO o la infección por el virus de la hepatitis C (VHC), no influyeron en la respuesta. En los no respondedores se observó mayor frecuencia de DR3 (58,8% vs 25,7%, p < 0,05), DR7 (53,8 vs 18,6%, p < 0,01) y DQ2 (76,9% vs 44,1%, p < 0,05) y menor frecuencia de A2 (7,7% vs 37,2%, p < 0, 05) que en los respondedores. Los porcentajes de sero conversión y de alta respuesta fueron inferiores en el grupo A con respecto al B en cada uno de los períodos considerados. Mientras que el grupo A presentó una disminución progresiva del título de anti-HBs, el grupo B permaneció con el nivel inicial después de 18 meses. Al final de este período no existieron diferencias entre ambos grupos. En conclusión, la falta de respuesta a la vacuna de la he patitis B en HD se asoció con una edad más avanzada, presencia de los antíge nos DR3, DR7 y DQ2 y ausencia del A2. Aunque la protección inducida por la vacuna fue menor que la alcanzada a través de la infección por el VHB, este pro tocolo con dosis reforzadas fue suficientemente inmunogénico y proporcionó una protección duradera. Palabras clave: Hemodiálisis. Hepatitis B. Hepatitis C. Vacuna. HLA. EPO. Recibido: 17-VII-96. En versión definitiva: 4-XI-96. Aceptado: 8-XI-96. Correspondencia: Dr. R. Peces. Servicio de Nefrología. Hospital Central de Asturias. C/ Celestino Villamil, s/n. 33006 Oviedo 73 R. PECES y cols. PROSPECTIVE ANALYSIS OF THE FACTORS INFLUENCING THE ANTIBODY RESPONSE TO HEPATITIS B VACCINE IN HEMODIALYSIS P ATIENTS SUMMARY Hepatitis B vaccine protects against hepatitis B virus (HBV) infection in hemo dialysis (HD) patients, but the antibody response is variable. To identify those fac tors implicated in the vaccine response, in a prospective study over a 24 months period, we have vaccinated 80 seronegative patients in HD (group A) and moni tored clinical, biochemical and inmunological parameters. The protective inmu nity acquired by vaccination was compared with that developed through HBV in fection in 22 age-matched HD patients (group B). The HBs-antibody seronegati ve patients followed a four-dose vaccination schedule (0, 1, 2 and 6 months) with 40 µg of DNA-recombinant hepatitis B vaccine. One month after the full vacci nation course, 62 of the patients (77.5%) had seroconverted (anti-HBs titer grea ter than 10 mIU/ml), and 58 (72.5%) achieved high antibody response (greater than 100 mIU/ml), whereas 18 patients (22.5%) were nonresponders to vaccina tion. Patients aged less than 40 years seroconverted 100%, aged 40-60 years 75% (P < 0.01), and patients older than 60 years 74% (P < 0.001). No differences were found between responders and nonresponders in other clinical and biochemical characteristics such as sex, time on HD, nutritional status, hemoglobin level, HD membrane, iPTH level or calcitriol treatment. There was no difference in the se roconversion rate of HCV-antibody positive versus HCV-antibody negative patients (74% vs 80%, NS). Equally, the seroconversion rate was not different between pa tients treated and not treated with rHuEPO (83% vs 71%, NS). A greater frequency of DR3 (53.8% vs 25.7%, P < 0.05), DR7 (53.8% vs 18.6%, P < 0.01) and DQ2 (76.9% vs 44.1%, P < 0.05), and a lesser frenquency of A2 (7.7% vs 37.2%, P < 0.05) were found in nonresponders compared with responders. Eighteen months after vaccination the analysis showed similar antibody titers but lower serocon version rates in group A as compared to group B. Patients in group A showed a progressive decrease of anti-HBs titers in the observation period, whereas the an tibody response in group B after 18 months of follow up remained at the initial levels. In conclusion, poor responsiveness to hepatitis B vaccine in HD patients was related to factors such as older age, the presence of DR3, DR7 and DQ2, and the absence of A2 alleles. The presence of other clinical or comorbid factors, such as rHuEPO treatment or HCV infection, did not modify the antibody res ponse to the vaccine in these patients. Although the seroprotection produced by the vaccine was less than that achieved through HBV infection, our protocol of vaccination was sufficiently immunogenic and provided lasting protection. Key words: Aged. Hemodialysis. Hepatitis B vaccine. Hepatitis C. HLA. rHuEPO. INTRODUCCION En los sujetos en hemodiálisis (HD), el porcentaje de pacientes que responden a la vacuna de la hepatitis B es menor que en la población sana1. Esta menor respuesta se ha atribuido a la influencia de factores como la edad, la inmunocompetencia, el medio urémico, el estado nutricional y la forma de administración2, 3. Sin embargo, algunos estudios han sido incapaces de idenficar parámetros clínicos 74 o de laboratorio que separen los respondedores de los no respondedores4. Por otra parte, poco se sabe del efecto de la vacuna en los pacientes tratados con EPO5, 6, y los datos que se conocen con respecto a los efectos de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son contradictorios6, 7. Además, las moléculas HLA, que juegan un papel fundamental en la presentación de antígenos a las células inmunocompetentes, pueden modular la respuesta inmune a la vacuna8-10. VACUNA DE LA HEPATITIS B EN DIALISIS Los objetivos del estudio fueron analizar la eficacia de la vacuna de la hepatitis B y la duración de la respuesta inmune en los pacientes en HD, identificar los factores que pueden influir en la respuesta, investigar si el tratamiento con EPO influye o no en la misma, evaluar la posibilidad de que la infección por el VHC pueda modificar su efectividad, examinar la posible asociación con el HLA y, por último, comparar la inmunidad adquirida mediante la vacunación con la desarrollada a través de la infección natural por el virus de la hepatitis B (VHB). MATERIAL Y METODOS Se estudiaron 102 pacientes, en situación estable, que recibían HD con baño de bicarbonato y membranas de cuprofano, polisulfona y AN69 durante 3,5 horas tres veces a la semana. Ochenta de los 102 pacientes (grupo A) recibieron cuatro dosis de 40 µg de vacuna DNA-recombinante (Engerix-B, Smith Kline & French SA), administrada en el músculo deltoides, en los meses 0, 1, 2 y 6. Se definió como seroconversión un título de anticuerpos igual o superior a 10 mIU/ml un mes después de la última dosis, y se consideró una alta respuesta cuando el título fue mayor de 100 mIU/ml. Se trataba de 36 varones y 44 mujeres, con una edad de 58,5 ± 1,5 años y con un tiempo en HD de 61 ± 6 meses. Las enfermedades subyacentes fueron: 12 nefrosclerosis, 13 glomerulonefritis crónica, 9 nefropatía diabética, 22 nefropatía tubulointersticial, 8 poliquistosis renal y 16 etiología desconocida. Cuarenta y seis de los 80 pacientes (57%) recibían tratamiento con EPO y 31 (39%) tenían anticuerpos anti-VHC positivos. Veintidós de los 102 pacientes (grupo B), con una edad media de 61 ± 3 años y un tiempo de diálisis de 73 ± 10 meses, desarrollaron inmunidad a través de la infección por el VHB, ya que tenían marcadores serológicos de infección pasada. Todos tenían anti-HBc positivos; 21 de ellos fueron también antiHBs positivos, 17 con un título > 100 mIU/ml, 4 entre 10 y 100 mIU/l y 1 fue anti-HBs negativo ( < 10 mIU/ml). Los 5 pacientes con un título < 100 mIU/ml recibieron una dosis de 40 µg de vacuna y un mes después todos tenían niveles elevados de anticuerpos. Los anticuerpos anti-VHC se determinaron mediante ELISA de segunda generación (Ortho Diagnostic Systems) y los casos positivos fueron confirmados por 4-RIBA (Chiron Corporation). Los anticuerpos anti-HBs y anti-HBc se determinaron por ELISA (Abbott Diagnostic). Las muestras de plasma para la determinación de anticuerpos se obtuvieron en los meses 1, 6, 12 y 18 tras la última dosis de vacuna. Los antígenos HLA A, B, DR y DQ se determinaron por microlinfocitotoxicidad. La población control la constituían 277 individuos representativos de la población española. Las poblaciones linfocitarias se cuantificaron mediante citometría de flujo. Las muestras de sangre se incubaron con las diluciones apropiadas de los anticuerpos monoclonales (marcados con FITC o PE) que reconocen los linfocitos T totales (CD3), linfocitos cooperadores (CD4), linfocitos supresores/citotóxicos (CD8), linfocitos B totales (CD19) y linfocitos T activados (CD3/DR). Las células se analizaron mediante FAC Scan (BecktonDickinson). Todos los datos se analizaron usando la t de Student o el análisis de la varianza, la Chi-cuadrado en tablas de contingencia 2 X 2 con corrección de Yates y el test exacto de Fisher. Se calculó el riesgo relativo (RR) con la fórmula de Woolf y Haldane. Los valores se expresan como media ± EEM. El nivel de significación fue p < 0,05. RESULTADOS La respuesta a la vacuna de la hepatitis B fue bimodal, con un 77,5% de los pacientes respondedores (62 de 80) mostrando un título de anticuerpos de 3.466 ± 516 mIU/ml, y 22,5% de los sujetos no respondedores (18 de 80) presentando < 10 mIU/ml. El 72,5% de los casos (58 de 80) alcanzaron una alta respuesta (> 100 mIU/ml), con un título de 3.701 ± 538 mIU/ml. Ninguno de los factores clínicos o bioquímicos respresentados en la tabla I influyeron en la respuesta a la vacuna. Como puede observase en la tabla II, la respuesta se relacionó con la edad, de tal manera, que el porcentaje de respondedores disminuyó al incrementarse la misma. Sin embargo, no hubo diferencias en el título de anticuerpos entre los diferentes rangos de edad. Como se observa en la tabla III, no se encontraron diferencias, entre los pacientes tratados y no tratados con EPO, en los porcentajes de seroconversión (83% vs 71%) y de alta respuesta (76% vs 68%) ni en el título de anti-HBs. Con respecto al VHC, tampoco se encontraron diferencias en los porcentajes de seroconversión (74% vs 80%) y de alta respuesta (65% vs 68%) ni en el título de anti-HBs. En los sujetos no respondedores se observó mayor frecuencia de DR3 (53,8% vs 25,7% y 25,2%, p < 0,05), DR7 (53,8% vs 18,6% y 27,4%, p < 0,05) y DQ2 (76,9% vs 44,1% y 42,6%, p < 0,05), y menor frecuencia de A2 (7,7% vs 37,2% y 45,8%, p < 0,05), al compararlos con los respondedores o con un grupo de 277 controles (tabla IV). También pudo observarse que la frecuencia de estos alelos en los 75 R. PECES y cols. respondedores no fue diferente de la frecuencia de los mismos genes en la población normal. El alelo A2 estaba presente en 16 de los 43 pacientes respondedores, pero sólo en 1 de los 13 no respondedores. No hubo diferencias en el título medio de anticuerpos entre los pacientes con o sin los antígenos A2, DR3, DR7 o DQ2. Tabla IV. Frecuencia comparativa de los alelos de clase I y II en los pacientes vacunados agrupados según su respuesta y el grupo control. A2 DR3 DR7 18,6% p < 0,01 RR: 5,1 53,8% p < 0,05 27,4% DQ2 44,1% p < 0,05 RR: 4,1 76,9% p < 0,05 42,6% Tabla I. Características clínicas de los pacientes vacunados según la respuesta a la vacuna (n = 80). Respondedores Número de pacientes ............ Sexo (F/M).............................. Edad (años)............................ Duración de diálisis (meses).. Membrana de diálisis: Cuprofán.............................. Biocompatible...................... Transfusiones (unidades) ........ Hemoglobina (g/dl)................ Albúmina (g/l)........................ Kt/V....................................... . PCR (g/kg/día)........................ iPTH (pg/ml) .......................... Calcitriol (+/­)........................ 62 32/30 57,4 ± 1,8 57 ± 6 68% 32% 0,4 ± 0,1 9,9 ± 0,3 42,0 ± 0,4 1,41 ± 0,03 1,57 ± 0,41 252 ± 34 36/26 No respondedores 18 12/6 62,0 ± 1,9 72 ± 15 72% 28% 0,6 ± 0,3 9,6 ± 0,4 42,3 ± 0,9 1,33 ± 0,04 1,18 ± 0,06 189 ± 37 8/10 Respondedores .. 37,2% 25,7% (n = 43) .......................... p < 0,05 p < 0,05 .......................... RR: 7,1 RR: 3,4 No responde­ dores (n = 13) .. 7,7% 53,8% .......................... p < 0,005 p < 0,05 Controles............ 45,8% 25,2% (n = 277) RR = Riesgo relativo. Tabla II. Respuesta de anticuerpos anti-HBs según los grupos de edad. Edad (años) < 40 40­60 75* 75 3.820 ± 916 > 60 74** 69 3.252 ± 723 Seroconversión (%) .. 100 Alta respuesta (%) .... 80 Título de anti-HBs en respondedores .......... 3.388 ± 1.340 *p < 0,01 vs < 40. **p < 0,001 vs < 40. Tabla III. Respuesta de anti-HBs en relación al tratamiento con EPO y a la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). rHuEPO Pacientes + (46) ­ (34) + (31) 74 65 VHC ­ (49) 80 78 Seroconversión (%) .. 83 71 Alta respuesta (%) .... 76 68 Título de anti­HBs en respondedores .... 3.092 ± 567 2.139 ± 663 2.602 ± 685 2.741 ± 560 Un grupo de 6 pacientes con títulos elevados un mes después de la vacunación fue comparado con otro grupo de 6 pacientes de edades comparables y que no respondieron a la vacuna. No hubo diferencias entre respondedores y no respondedores en los porcentajes de CD3 (64,1 ± 2,1 vs 71,1 ± 3,9, NS), CD4 (34,0 ± 5,0 vs 37,9 ± 5,0, NS), CD8 (32,1 ± 5,6 vs 30,4 ± 5,7, NS), CD19 (8,5 ± 1,8 vs 4,6 ± 1,6, NS) y CD3/DR (17,8 ± 3,2 vs 17,0 ± 3,5, NS). En los pacientes vacunados (grupo A) se comparó la evolución de los porcentajes de seroconversión y el título de anticuerpos a los 1, 6, 12 y 18 meses con la del grupo que había adquirido la inmunidad por contacto con el VHB (grupo B). Al iniciar la vacunación no hubo diferencias entre ambos grupos en la edad y el tiempo en HD. En el grupo A, los porcentajes de seroconversión fueron menores que en el grupo B en cada uno de los períodos considerados. A los 18 meses, el 10,8% en el grupo A habían perdido los anticuerpos protectores, comparado con sólo el 1,7% en el grupo B. El porcentaje de alta respuesta fue menor en el grupo A con respecto al B a los 1, 6 y 12 meses. A los 18 meses, en el grupo A el título de anticuerpo cayó por debajo de 100 mIU/ml en el 23,8% de los casos, mientras que en el grupo B esto ocurrió en el 17,7%. El nivel de anticuerpos alcanzado por el grupo A, en el momento de máxima respuesta en el primer mes, fue mayor que en el grupo B (3.466 ± 516 vs 1.384 ± 585, p < 0,05). Mientras que el grupo A presentó un descenso progresivo del título de anti-HBs, el grupo B permaneció con el nivel inicial tras 18 meses. Al final de este período no hubo diferencias significativas entre ambos grupos en el título medio de anticuerpos (tabla V). 76 VACUNA DE LA HEPATITIS B EN DIALISIS Tabla V. Comparación entre pacientes vacunados (grupo A) e infectados (grupo B) en el período de seguimiento. Seroconversión Meses 1 6 12 18 *p < 0,001 vs A. **p < 0,05 vs A. ***p < 0,01 vs A. 62/80 51/72 35/50 26/39 A (77,5%) (70,8%) (70,0%) (66,7%) B 21/22 (95,0%)* 21/21 (100%) 17/18 (94,0)*** 14/15 (93,3%)*** 58/80 44/72 23/50 19/39 A (72,5%) (61,0%) (46,0%) (48,7%) Alta respuesta B 20/22 (91,0%)** 20/21 (95,0%(* 15/18 (83,0%)* 11/15 (73,3%) Título de anti-HBs A 3.466 ± 516 2.435 ± 495 1.419 ± 449 816 ± 241 B 1.384 ± 585** 2.129 ± 726 1.549 ± 661 1.382 ± 922 DISCUSION Los pacientes en HD responden peor que los sujetos sanos a la vacuna de la hepatitis B1, de manera que para mejorar la respuesta se han ensayado diversos procedimientos. Aunque no existe acuerdo general sobre la pauta de vacunación más adecuada para los pacientes en HD, el esquema más habitual consiste en la administración de 40 µg de vacuna en los meses 0, 1 y 6. Con el propósito de mejorar la respuesta se llevó a cabo un protocolo de vacunación con 4 dosis de 40 µg en los meses 0, 1, 2 y 6, lo que permitió que el 77,5% de los pacientes lograran seroconvertirse. Además, la mayoría de los sujetos alcanzaron un título de anticuerpos > 100 mIU/ml. Estos resultados confirman que las pautas de vacunación utilizando dosis reforzadas son capaces de mejorar la proporción de respondedores. Otros investigadores, empleando una pauta de vacunación similar, han obtenido porcentajes de inmunización comparables11-13. La respuesta a la vacuna podría estar influenciada por la actividad inmunomoduladora de la EPO, ya que la hormona estimula la proliferación de linfocitos B y la producción de inmunoglobulinas14, 15. También se han atribuido a la EPO efectos inmunosupresores, como reducción de la sensibilización y de la respuesta de los linfocitos T16, 17. Este último efecto disminuyó al elevarse el hematócrito, sugiriendo que la sola corrección de la anemia podría tener consecuencias inmunológicas. Aunque se ha comunicado que la EPO influye en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B modificando las subpoblaciones de linfocitos T, los cambios celulares podrían ser el resultado de disminuir el número de transfusiones sanguíneas, más que el efecto específico de la EPO5. En el presente estudio no se encontraron diferencias en las poblaciones linfocitarias entre los respondedores y los no respondedores a la vacuna. Además, nuestros resultados han demostrado que el tratamiento con EPO no modificó la respuesta a la vacuna, lo que podría explicarse por la ausencia de diferencias en el número de transfusiones y por el hecho de que los pacientes tratados y no tratados con EPO tenían niveles de hemoglobina similares. La eficacia de la vacuna tampoco se vio influenciada por la infección por el VHC, confirmando resultados preliminares aportados por Quiroga y cols. 7. Estas observaciones contrastan con otra comunicación en la que existía una relación entre infección por VHC y ausencia de respuesta a la vacuna de la hepatitis B 6. Sin embargo, en la actualidad continúa sin clarificar el papel que puede jugar la virulencia de los diferentes subtipos de VHC y la viremia en el pronóstico de la infección en los pacientes en HD. Al igual que otros estudios realizados en la población caucasiana, nuestros hallazgos demuestran que, en los pacientes en HD, la falta de respuesta a la vacuna está asociada con la presencia de los alelos DR3, DR7 o DQ 22, 3, 8, 10. Así, Pol y cols.3 han comunicado una prevalencia del alelo DR3 de 43,8 y 13,6%, respectivamente, en los pacientes no respondedores y respondedores. Estos datos han sido ampliados por Stachowski y cols.10, 13, al observar que no sólo DR3, sino que también DR7 y DQ2 se encontraron más frecuentemente en los no respondedores. La asociación con estos tres antígenos resulta lógica, si se tiene en cuenta la existencia de un fuerte desequilibrio de unión del alelo DQ2 con el DR3 y el DR7. A la luz de estos datos, los genes putativos controlando la respuesta a la vacuna de la hepatitis B podrían residir en, o ser adyacentes a, las subregiones DQ y DR. Aunque el DR3 está asociado con la producción de niveles elevados de TNF alfa18, y los niveles elevados de TNF alfa se han re77 R. PECES y cols. lacionado con un estado de inmunosupresión y con la ausencia de respuesta a la vacuna de la hepatitis B19, no parece que la existencia de genes inmunosupresores controlando la respuesta humoral al antígeno HBs pueda explicar esta asociación. El fracaso en la producción de anticuerpos frente al antígeno HBs parece estar relacionado más bien,con la imposibilidad de las moléculas DR3, DR7 o DQ2 para interactuar con el antígeno HBs procesado, dando como resultado una disminución de la función T cooperadora20-22. Un mecanismo alternativo, como es la existencia de agujeros en el repertorio funcional de la célula T, parece poco probable23. Además, se ha podido comprobar que la falta de respuesta al antígeno HBs, asociada a la molécula de clase II, puede superarse mediante una inmunización conjunta con el antígeno y un determinante de la célula T cooperadora bien reconocido por las moléculas de clase II de un no respondedor24. Por otra parte, y a la vista de nuestros resultados, la falta del alelo A2, que es uno de los alelos de clase I más frecuentes en la población caucasiana (46%), puede estar en relación con la ausencia de respuesta a la vacuna de la hepatitis B25-27. Así, se ha visto que la mayoría de los sujetos A2 positivos son capaces de inducir una respuesta potente y específica de linfocitos T citotóxicos frente a múltiples epítopos del antígeno HBs28, 29. Además, se ha comprobado que para que una vacuna profiláctica sea efectiva es importante que sea capaz de inducir una respuesta de linfocitos T citotóxicos con memoria duradera27. La presencia de iguales niveles de anticuerpos en los pacientes con o sin los alelos DR3, DR7, DQ2 o A2 sugiere que el mecanismo de asociación al HLA no está mediado a través de la respuesta humoral al antígeno HBs. La constatación de que algunos sujetos pobres respondedores al antígeno HBs son capaces de producir anticuerpos cuando se les estimula con mayor intensidad también iría en contra de la existencia de un defecto en el repertorio de las células B. En nuestros pacientes se observó mejor respuesta a la vacuna en los sujetos más jóvenes30. Esta respuesta, dependiente de la edad de los pacientes en HD, refleja el estado de inmunodeficiencia que también se produce en la población normal añosa. El déficit inmune está relacionado tam bién con la uremia y/o con la exposición intermitente al medio de la HD. La función de los monocitos , así como la cooperación y la interacción entr e las células presentadoras del antígeno y las células T CD4, se encuentran empeoradas en la uremia. Además, la disregulación a nivel del re78 ceptor TCR/CD3, como consecuencia de la uremia, da lugar a una expresión inadecuada de las moléculas de adhesión y de las moléculas coestimuladoras accesorias y puede originar el bloqueo de las señales10. Un defecto funcional de la vía B7/CD28 podría contribuir a dichas alteraciones31. Por tanto, es posible que bajo estas condiciones un haplotipo asociado con una débil respuesta a la vacuna de la hepatitis B, que es recesivo en personas sanas, pueda manifestarse como si tuviera un carácter dominante en los pacientes urémicos y dar lugar a un empeoramiento de la respuesta inmune13. Los estudios previos evaluando la eficacia de la vacuna en HD han comprobado que se produce un descenso de los niveles de anticuerpos entre los seis meses y los cuatros años de la vacunación4, 11, 12. En el presente estudio, sólo un 10,8% de los pacientes perdieron la seroprotección al cabo de 18 meses, lo que representa un bajo porcentaje cuando se compara con otros11, 12. No obstante, el 23,8% de los pacientes perdieron el estado de altos respondedores en ese período de tiempo, indicando la necesidad de realizar revacunaciones precoces para mantener los títulos. Pocos trabajos han comparado la eficacia de la vacuna recombinante con la inmunidad natural que se adquiere tras el contacto con el VHB. La magnitud de la respuesta de anticuerpos en los pacientes vacunados fue perfectamente comparable con la de los respectivos controles, que habían adquirido su inmunidad a través de la infección por VHB. Esto indica que la vacuna fue suficientemente inmunogénica, proporcionando una protección duradera en los pacientes que respondieron. En resumen, la ausencia de respuesta a la vacuna de la hepatitis B en los pacientes en HD es multifactorial y está relacionada no sólo con el medio urémico o la exposición a la HD o con la edad, sino que existe una predisposición individual asociada a una configuración determinada del HLA. Una débil respuesta está asociada con la presencia de los alelos DR3, DR7 y DQ2 y con la ausencia del alelo A2. Otros factores, como el tratamiento con EPO y la infección previa por el VHC, no modifican la respuesta. Los mayores de 40 años y aquellos con el haplotipo DR3, DR7 y DQ2 seguramente necesitan pautas de vacunación con dosis reforzadas. Estos protocolos pueden incluir el empleo de dosis más altas, dosis de recuerdo, la vía intradérmica11, 32 o el uso de inmunoestimulantes7, 33, 34. El uso de nuevas vacunas recombinantes podría aumentar el porcentaje de respuestas entre los pacientes en HD35. Serán necesarios otros estudios controlados para delimitar estas posibilidades, así como su relevancia en la práctica clínica. VACUNA DE LA HEPATITIS B EN DIALISIS Bibliografía 1. Bruguera M, Cremades M, Rodicio JL, Alcázar JM, Olivier A, Del Río F, Esteban-Mur R: Immunogenicity of a yeast-derived hepatitis B vaccine in hemodialysis patients. Am J Med 87: S30-S32, 1989. 2. Alper CA, Kruskall MS, Marcus-Bagley D, Craven DE, Katz AJ, Brink SJ, Dienstag JL, Awdeh Z, Yunis EJ: Genetic prediction of nonresponse to hepatitis B vaccine. N Eng J Med 321: 708-712, 1989. 3. Pol S, Legendre C, Mattlinger B, Berhtlot P, Kreis H: Genetic basis of nonresponse to hepatitis B vaccine in hemodiaylized patients. J Hepatol 11: 385-387, 1990. 4. Fleming SG, Moran DM, Cooksley WG, Faoagali JL: Poor response to a recombinant hepatitis B vaccine in dialysis patients. J Infect 22: 251-257, 1991. 5. 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