NEFLORENZO. y cols. M. ROLOGIA Vol. XVII. Núm. 1. 1997 Alteraciones lipoproteicas en pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis M. Lorenzo, P. Betancor**, N. Vega*, M. C. Guindeo, J. A. Aguilar, J. M. de la Torre, A. Morales* y J. C. Rodríguez Pérez* Servicio de Análisis Clínicos y *Nefrología del Hospital Ntra. Sra. del Pino, de Las Palmas de Gran Canaria. ** Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. RESUMEN Los pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis presen tan frecuentemente alteraciones lipoproteicas. Con el fin de valorar dichas alte raciones se han determinado una serie de lípidos, lipoproteínas y apolipoprotei nas en 52 pacientes en hemodiálisis (28 hombres y 24 mujeres). Las muestras de sangre se obtuvieron en el día correspondiente a la segunda diálisis de la sema na, tras un ayuno nocturno de 12 horas, e inmediatamente antes del inicio de la sesión. La separación de las fracciones lipoproteicas se realizó mediante ultra centrifugación sin ajuste de densidad, y posterior precipitación de LDL con PEG20.000. Los resultados se comparan con respecto a un grupo control constituido por 52 personas sanas de edad y sexo comparables. Los pacientes estudiados pre sentaron con respecto al control un aumento significativo de triglicéridos, un en riquecimiento en triglicéridos en las fracciones VLDL y LDL + HDL, un aumento del colesterol-VLDL y del cociente CT/HDL, así como un descenso significativo de colesterol-HDL, Apo AI y Apo AI/Apo B. Veintinueve de los 52 pacientes (55,8%) presentaban valores normales de colesterol y triglicéridos ( < 220 mg/dL y < 170 mg/dL respectivamente). Dichos pacientes se compararon con los pa cientes hiperlipémicos y con el grupo control, encontrando que el enriquecimiento en triglicéridos en la fracción LDL + HDL, así como el descenso de colesterolHDL y de Apo AI se producían tanto en los pacientes normolipémicos como en los pacientes hiperlipémicos. Se concluye que los pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis presentan alteraciones lipoproteicas incluso con niveles normales de colesterol y triglicéridos. Palabras clave: Insuficiencia Renal Crónica. Hemodiálisis. Lípidos. Apolipo proteinas. Este trabajo es parte de la tesis doctoral de la Dra. Mercedes Lorenzo, presentada en la ULPGC en mayo de 1996. Correspondencia: Dra. M. Lorenzo. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Ntra. Sra. del Pino. C/ Angel Guimerá, 91. 35005 Las Palmas de Gran Canaria. 36 ALTERACIONES LIPOPROTEICAS EN HEMODIALISIS LIPOPROTEIN ABNORMALITIES IN PATIENTS ON LONG TERM HEMODIAL YSIS SUMMARY Patients with chronic renal failure on long term hemodialysis have lipid abnor malities. Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins were determined in 52 patients (28 men and 24 women) on regular hemodialysis. Blood samples were taken after at least 12 hours of fasting, inmediately before starting the second dialysis treatment of the week. The lipoproteins fraction were isolated by ultracentrifugation without density gradient, and precipitation of the LDL fraction with PEG 20.000. The re sults were compared with those of 52 healthy blood donors matched for age and sex. Patients on hemodialysis had significantly higher levels of serum triglycerides, VLDL-cholesterol, and total cholesterol/HDL-cholesterol ratio, enrichment of trigly cerides in the LDL + HDL fraction, and lower levels of HDL-cholesterol than the control population. Apolipoprotein AI concentration was decreased, and there were no changes in serum Apo B values. The ratio Apo AI/Apo B was decreased com pared with the controls. Twenty-nine (29/52) patients (55,8%) had normal serum cholesterol and triglyce rides ( < 220 mg/dL and < 170 mg/dL respectively). This subgroup was compared with the hyperlipemic subgroup and with the control group. Our main finding was theat the inrichment of triglycerides in the LDL + HDL fraction and the lower le vels of HDL-cholesterol and Apo AI was evident not only in the hyperlipemic but also in the normolipemic subgroup of patients. In conclusion, chronic renal failu re patiens on long-term hemodialysis treatment have lipoprotein abnormalities even in those patients with normal serum levels of total cholesterol and triglycerides. Key words: Chronic renal failure. Hemodialysis. Lipids. Apolipoproteins. INTRODUCCION La dislipoproteinemia es común entre los pacientes sometidos a hemodiálisis (HD) crónica. Al igual que en la insuficiencia renal crónica (IRC) y en la diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD), la elevación de los triglicéridos, el aumento de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y el descenso de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) se han observado en un alto porcentaje de pacientes1. La HD en sí parece tener poco efecto sobre las anomalías lipoproteicas características de la IRC, aunque parece mejorar ciertas alteraciones. De hecho la HD se caracteriza, en relación con la IRC terminal, por unos niveles de colesterol-LDL y Apo B más bajos, de Apo AI y AII más elevados2 y por aumentos de Apo E2, 3. Estas diferencias pueden en parte estar relacionadas con la eliminación de factores dializables en el curso de la HD aún no identificados. Sin embargo, las anomalías principales, tales como el descenso del cociente Apo AI/Apo CIII, el descenso del colesterol-HDL y el aumento de triglicéridos en las VLDL y LDL parecen no ser modificados por la HD2, 4. Los niveles plasmáticos de colesterol total (CT) y triglicéridos (TG) generalmente permanecen estables o disminuyen ligeramente en pacientes sometidos durante largo tiempo a HD5. En HD, el principal defecto metabólico parece ser una disminución del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, ya que se ha observado: 1) Un importante incremento en Apo CIII, inhibidor de la actividad lipolítica. Este incremento de Apo CIII se da en todas las partículas lipoproteicas, especialmente en las que contienen Apo B6, 7. 2) Un descenso en Apo CII y Apo E en las lipoproteínas con Apo B7. 3) Un descenso en la actividad de las enzimas lipolíticas, lipoproteína-lipasa (LPL) y triglicérido lipasa hepática (HTGL)3, 8, 9, así como en la enzima lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT)10. 4) Alteración del transporte reverso del colesterol5. Todos estos acontecimientos contribuyen fundamentalmente a la elevación de los niveles de las VLDL y al descenso de las HDL, así como a la anormal 37 M. LORENZO y cols. distribución de lípidos y apolipoproteínas en el seno de estas lipoproteínas. El objetivo de este trabajo es establecer el perfil lipoproteico en pacientes con IRC en HD y analizar por separado los pacientes con niveles normales o aumentados de colesterol total y triglicéridos. MATERIAL Y METODOS Pacientes Se han estudiado 52 pacientes con IRC en estadio terminal en hemodiálisis, media de edad 53,5 años (26-72 años), de los cuales 28 eran hombres, media de edad 52,5 años (26-69 años) y 24 mujeres, media de edad 54,8 años (28-72 años). Los 52 pacientes seleccionados forman una muestra homogénea en cuanto a sexo y tipo de membrana utilizada y cumplen los siguientes criterios de inclusión: 1) Iniciar programa de hemodiálisis o haber permanecido estable en la técnica los tres meses previos al estudio. 2) Presentar buen acceso vascular, capaz de proporcionar al menos un flujo de 250 ml/min. 3) Tiempo en hemodiálisis igual o superior a 4 horas tres veces por semana. 4) No sufrir cambios en la membrana de HD en los tres meses previos al estudio. Se excluyeron pacientes procedentes de otra técnica de tratamiento sustituvo o trasplante renal que llevasen menos de dos años en HD y pacientes en edad pediátrica. También fueron excluidos los pacientes que en el momento del estudio y al menos 30 días antes del mismo estaban recibiendo drogas hipolipemiantes. La etiología de la IRC fue: 10 pacientes con glomerulonefritis, 7 con nefritis intersticial, 3 con diabetes, 16 con poliquistosis renal, 3 con nefroangiosclerosis, 2 con enfermedad sistémica y 11 con IRC no filiada. El tiempo medio de permanencia en diálisis fue de 58,9 meses (3-207 meses). El esquema de diálisis fue de cuatro horas tres veces por semana, con un flujo sanguíneo medio de 300 ml/min y un flujo de baño de diálisis de 500 ml/min. Se utilizaron tres tipos de membrana, quedando distribuidos los pacientes de la siguiente manera: 15 con cuprofán (GFE-15 y GFE-18) (Gambro)®, 21 con acetato de celulosa (CA-170 y CA210) (Baxter)® y 29 con AN-69 (F-12 y F-16) (Hospal)®. El buffer utilizado en el baño de diálisis fue el bicarbonato. Los resultados se comparan con respecto a un grupo control constituido por 52 personas sanas procedentes de la consulta de medicina preventiva del hospital, sin patología objetivable. Este grupo control corresponde a las características de edad y sexo 38 comparable con los 52 pacientes sometidos a hemodiálisis objeto de estudio. Métodos El estudio se realizó en los períodos cortos interdiálisis, tras un ayuno nocturno de 12 horas11 y en el día correspondiente a la segunda diálisis de la semana. Antes de iniciar la sesión de hemodiálisis, se canalizó con un abocat® (Becton Dickinson) del 2022 una vena periférica en el brazo contralateral al acceso vascular. Esta vía se mantuvo heparinizada hasta la finalización del estudio. La sangre venosa12 para la realización del estudio lipídico de todos los pacientes fue obtenida de la línea arterial, inmediatamente antes del inicio de la sesión de hemodiálisis y previamente a la administración de heparina. Todas las muestras de sangre se introdujeron en tubos Vacutainer® (Becton Dickinson) provistos de silicona para la posterior obtención de suero. Dichos tubos no contenían anticoagulantes ni conservantes11. Las muestras de suero con solución conservante se congelaron a -40º C hasta el momento de la realización de la ultracentrifugación11. La ultracentrifugación de suero se realizó sin ajuste de densidad; para ello se superponen a 1 ml de suero total, 1 ml de solución 1.006, empleando una ultracentrífuga Beckman TL-100 con rotor de ángulo fijo. Una vez realizada la ultracentrifugación se obtienen dos fracciones: sobrenadante correspondiente a las VLDL e infranadante correspondiente a las LDL + HDL. La determinación del colesterol de HDL se realiza tras la precipitación de las LDL con PEG-20.000. El colesterol y los triglicéridos en suero se determinaron enzimáticamente, así como el colesterol y los triglicéridos de las distintas fracciones lipoproteicas. Las apoproteínas (AI y B) se determinaron por un método inmunoturbidimétrico, Tina-quant ® A (Boehringer Mannheim). Todas las determinaciones se realizaron en un autoanalizador automático Hitachi 717® (Boehringer Mannheim). Análisis estadístico El programa estadístico utilizado fue el Sigma® de Horus Hardware, procediéndose con las variables cuantitativas a verificar que se ajustasen a la norma, para lo que se realizó la prueba de bondad de ajuste de Kolmogorov-Smirnov para verificar que los datos se ajustaban a una distribución normal, y la homocedasticidad u homogeneidad de las varianzas para verificar que las diferencias observadas entre las varianzas de dos muestras no eran significativas. Des- ALTERACIONES LIPOPROTEICAS EN HEMODIALISIS pués se aplicaron las pruebas paramétricas: t de Student pareada y no pareada y el análisis de la varianza, de uno y dos factores; y las pruebas no paramétricas: U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis. Para las variables cuantitativas se utilizó la prueba Chi-cuadrado para comprobar si existían diferencias estadísticamente significativas entre dos distribuciones. Se consideró como significativa una p < 0,05 o menor. RESULTADOS Los pacientes estudiados presentaron un aumento significativo de triglicéridos (TG), de colesterolVLDL, triglicéridos de la fracción LDL + HDL, así como del cociente colesterol total/colesterol-HDL (CT/HDL), y un descenso de colesterol total (CT) y de colesterol-HDL. Con respecto a las apolipoproteínas se encuentra un descenso de Apo AI sin modificaciones en Apo B. El cociente Apo AI/Apo B se encuentra disminuido en los pacientes en hemodiálisis (tabla I). Tabla I. Perfíl lipoproteico en la población en hemodiálisis y en el grupo control. Parámetro Control ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 24 34 5 13 26 10 22 22 14 0,91 0,52 Hemodiálisis 181,8 154,8 26,9 57,1 115,6 38,4 92,2 105,2 72,8 4,99 1,52 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 35 65 15 38 29 10 29 19 19 1.47 0,38 Significación p < 0,01 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,01 NS p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 NS p < 0,001 p < 0,01 cientes con TG > 170 mg/dL o CT > 220 mg/dL (n = 23 pacientes). Ambos grupos se compararon entre sí y cada uno de ellos respecto al grupo control (tabla II). Encontrando que el aumento de los triglicéridos-LDL + HDL y la disminución de colesterolHDL, Apo AI y Apo AI/Apo B se produce en ambos grupos de pacientes. Tabla II. Perfíl lipoproteico en grupo control y en pacientes en hemodiálisis con niveles de triglicéridos y colesterol total inferiores (grupo A) y superiores (grupo B) a 170 mg/dl y 220 mg/dl, respectivamente. Parámetro Control ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± Grupo A ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 25a,e 27e 7,9e 15,4e 21b,e 10a 21b,e 14a 14b,e 0,82e 0,32f Grupo B 237,0 244,4 49,7 104,3 153,3 40,0 122,5 109,6 103,1 6,85 1,08 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 14c 60c 10,8c 10,9c 22d 9c 31c 26 18c 1,53c 0,31 Colesterol ............195,6 Triglicéridos ........ 93,6 Col­VLDL ............ 13,3 Tg­VLDL ............ 31,9 Col­LDL ..............122,0 Col­HDL ............ 50,7 Tg­LDL + HDL .. 61,8 Apo AI ................128,0 Apo B ................ 75,8 CT/HDL .............. 4,00 Apo AI/Apo B .... 1,77 23 163,4 31 107,5 5,2 17,0 12,5 32,4 26 106,4 10 36,4 20 77,6 21 104,3 14 64,6 0,90 4,21 0,52 1,66 Colesterol .............. 197,9 Triglicéridos .......... 97,2 Col­VLDL ............ 13,7 Tg­VLDL .............. 33,1 Col­LDL ................ 124,1 Col­HDL .............. 51,4 Tg­LDL + HDL .... 64,1 Apo AI .................. 129,5 Apo B .................. 76,1 CT/HDL ................ 3,99 Apo AI/Apo B ...... 1,77 C = control, Tg = triglicéridos, CT = colesterol total. Grupo A = Tg < 170 mg/dL y CT < 220 mg/dL. Grupo B = TG > 170 mg/dL o CT > 220 mg/dL. Todos los parámetros se expresan en mg/dL. Los datos se presentan como media ± SD. a: C vs A p < 0,01; b : C vs A p < 0,05; c: C vs B p < 0,01; d: C vs B p < 0,05; e: A vs B p < 0,01; f: A vs B p < 0,05. DISCUSION La hipertrigliceridemia es el trastorno más comúnmente documentado en los pacientes urémicos y en aquellos sometidos a HD2, 5-8, 13-17, y aunque la prevalencia varía entre un 20 y un 70%18 según las poblaciones estudiadas, en general el aumento de los triglicéridos suele ser moderado. Produciéndose, no obstante, un enriquecimiento en TG en las distintas fracciones lipoproteicas14, 19. En el presente estudio, los pacientes en hemodiálisis considerados presentan un aumento significativo de los triglicéridos y un enriquecimiento en triglicéridos en las fracciones VLDL y LDL + HDL. Nuestros resultados coinciden con los recogidos por otros autores, que, aparte de la hipertrigliceridemia, hallan un enriquecimiento en triglicéridos no sólo en las VLDL, principal lipoproteína transportadora de los triglicéridos endógenos, sino también en las otras fracciones lipoproteicas, LDL y HDL6, 8, 10, 14, 19-21. 39 Col = colesterol, Tg = triglicéridos. Todos los parámetros se expresan en mg/dL. Los datos se presentan como media ± SD. De los 52 pacientes estudiados, 32 (61,5%) presentaban niveles normales de triglicéridos (TG < 170 mg/dL), 42 pacientes (80,8%) presentaban niveles de colesterol total por debajo de 220 mg/dL y 29 pacientes (55,8%) tenían niveles normales de colesterol total y de triglicéridos. Con el fin de valorar la influencia que el nivel de colesterol total y de triglicéridos podría tener en el resto de los parámetros y de estudiar las posibles alteraciones en pacientes normolipémicos, se clasificó a los pacientes en dos grupos: grupo A: pacientes con TG < 170 mg/dL y CT < 220 mg/dL (n = 29 pacientes), y grupo B: pa- M. LORENZO y cols. Numerosos estudios se inclinan hacia un defecto en el catabolismo de los TG más que a un aumento de su síntesis hepática como posible causa de la hipertrigliceridemia. Esta teoría se apoya en el descenso de la tasa de catabolismo de los TG observado en la uremia6, 8, 15, 22, junto con la disminución del turnover de los triglicéridos-VLDL2, 23 y el evidente descenso de la LPL, enzima limitante en la hidrólisis de los triglicéridos24-26, cuyo descenso en actividad ha sido ampliamente documentado en HD2, 8, 9, 14, 18, 19, 27-30. Las posibles causas del déficit de la LPL no han sido del todo aclaradas, pudiendo deberse a múltiples factores: a un déficit de síntesis27, secundaria a la resistencia a la Insulina31, 32, a un aumento en la concentración del inhibidor enzimático Apo CIII y al descenso de la relación Apo CII/Apo CIII16; a la presencia de un inhibidor circulante, posiblemente una toxina urémica pobremente dializable9, 27, 33, o bien a la depleción enzimática en el endotelio después de la administración continua de heparina9, 34. Con respecto al colesterol, nuestros pacientes en hemodiálisis presentan un descenso en los niveles de colesterol total y de colesterol-HDL, un importante aumento del colesterol-VLDL y no modificaciones en el colesterol-LDL. Los resultados obtenidos tanto para el CT como para el colesterol de las distintas lipoproteínas coinciden con los descritos por la mayoría de los autores, que consideran que el CT suele encontrarse dentro de valores normales2, 5-8, 13-16, 18, 35, pero puede aumentar si va acompañado de hipertrigliceridemia2, 14, 15, 18. También aparece descrita una anormal redistribución del colesterol desde las HDL hacia las VLDL, incluso con niveles normales de CT2, 14, 15, 21, y la no modificación de los niveles del colesterol-LDL6, 36. Siendo el descenso del colesterol-HDL, junto con la hipertrigliceridemia, una de las características más frecuentemente descritas en la dislipemia de la HD2, 58, 10 , 19, 29, 37. La alteración tanto en el colesterol plasmático como en el colesterol de las distintas lipoproteínas se supone que es secundario a las alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos35. La lipólisis de las VLDL por la acción de la LPL produce la transferencia de lípidos y apoproteínas hacia las HDL10, por lo que un descenso en la actividad de la LPL bloquearía este proceso10. Se han descrito asociaciones entre descenso de actividad de LPL y descenso de colesterol-HDL10, 13, así como una correlación positiva entre actividad LPL y niveles de colesterol-HDL30, 38. Por otra parte, se ha referido un descenso en la actividad de la LCAT21, 39, enzima que esterifica el colesterol libre en las HDL20, 21, 39, así como una correlación positiva entre colesterol-HDL y actividad LCAT21. Este 40 descenso de actividad enzimática podría deberse a la disminución de Apo AI29. También se ha encontrado una alteración en el transporte reverso del colesterol21 proceso catalizado y estimulado por la CETP40, 41. Los niveles de apoproteínas en pacientes en HD han sido menos estudiados que los lípidos plasmáticos; sin embargo, en recientes estudios se destaca el importante papel de las apoproteínas como marcadores de la dislipemia urémica, pareciendo ser más sensibles que los lípidos en la detección de las alteraciones del transporte lipídico en pacientes en HD2, 6-8, 14, 15, 18, 42, 43. En la población en hemodiálisis estudiada encontraremos un descenso de Apo AI y no modificaciones en Apo B. La Apo AI es la proteína mayoritaria de las HDL, además de ser el principal activador de la enzima LCAT29, 44, 45. El descenso de Apo AI, am pliamente documentado en HD2, 4, 6, 7, 14-16, 36, 45, 46, explicaría el descenso de HDL, así como la disminución de la actividad enzimática de la LCAT descrita por algunos autores en pacientes en HD21, puesto que se ha encontrado relación entre niveles de Apo AI, niveles colesterol-HDL y actividad LCAT21. Hay numerosas consideraciones sobre la utilidad de los cocientes CT/HDL y Apo AI/Apo B como predictores del riesgo aterogénico47-53. El cociente CT/HDL en nuestros pacientes se encuentra significativamente aumentado respecto al control. Este resultado coincide con los recogidos por otros autores53, 54. El cociente Apo AI/Apo B presenta un descenso significativo en relación al control. Este descenso es también objetivado en otros trabajos2, 5, 15, 16, 54. El 38,2% de nuestros pacientes en hemodiálisis presentan hipertrigliceridemia, y el 19,2% hipercolesterolemia. Nuestros resultados coinciden con los obtenidos por otros autores. Chan y cols.18 consideran que la prevalencia de la hipertrigliceridemia en HD es entre un 20 y un 70% y Dieplinger y cols.21 hallan en 45 pacientes en HD un 34% de hipertrigliceridemia y un 17% de hipercolesterolemia. Cuando consideramos la influencia de los niveles de TG y CT de forma conjunta, encontramos que tanto los pacientes normolipémicos como los hiperlipémicos presentan en una serie de parámetros, las mismas alteraciones con respecto al grupo control. Hallamos un descenso significativo del colesterolHDL y de la Apo AI, y un aumento significativo de triglicéridos-LDL + HDL. Nuestros hallazgos coinciden con los de algunos autores, aunque la mayoría solamente consideran los niveles de TG, y estudian el comportamiento de los parámetros lipoproteicos únicamente en la situación ALTERACIONES LIPOPROTEICAS EN HEMODIALISIS de normotrigliceridemia sin comparar con los resultados obtenidos en situación de hipertrigliceridemia. Se ha descrito un aumento de colesterol-VLDL y de triglicéridos-VLDL8, una disminución del colesterolHDL21, 36, 55 y de la Apo AI43, 55, así como un aumento de triglicéridos-LDL55 en pacientes con niveles normales de TG. Algunos autores comparan pacientes con TG normales y TG elevados. Rapoport y cols.36 encuentran un descenso de colesterol-HDL tanto en normo como en hipertrigliceridémicos. En conclusión, los pacientes con IRC en hemodiálisis presentan una dislipoproteinemia caracterizada por el aumento de los triglicéridos, enriquecimiento en triglicéridos en las fracciones VLDL y LDL + HDL, aumento del colesterol-VLDL y del cociente CT/HDL y descenso del colesterol-HDL, Apo AI y del cociente Apo AI/Apo B. Por otra parte, encontramos que el enriquecimiento en triglicéridos en la fracción LDL + HDL, así como el descenso del colesterol-HDL y de Apo AI, se producen con independencia de los niveles de colesterol total y triglicéridos. Bibliografía 1. Lazarus JM, Hakim RM: Medical aspects of hemodialysis. En: Brenner BM, Rector FC (eds). The Kidney (4ª. edition). WB Saunders Company. Chapter 49: 2223-2298, Philadelphia 1991. 2. 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