NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Núm. 5. 1998 CASOS CLINICOS Acidosis láctica asociada con la utilización de metformina: Papel de la hemodiálisis en el tratamiento F. J. Gainzaa, I. Gimenoa y R. Muñiza,b a Servicio de Nefrología. Hospital de Cruces. Barakaldo. Bizkaia. a, b Facultad de Medicina. Universidad del País Vasco. RESUMEN La metformina es una dimetilbiguanida que actúa como anti-hiperglucemiante aumentando la sensibilidad a la insulina a nivel hepático y periférico, e inhibiendo la neoglucogénesis. Este fármaco se elimina sin metabolizarse por el riñón, por secreción activa tubular. Se ha descrito, con menor frecuencia que con la fenformina, que puede desencadenar casos graves de acidosis láctica. Está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y debería evitarse en pacientes con insuficiencia hepática o cardíaca o, en general, con mala perfusión tisular. La hiperglucemia severa, por el riesgo de deshidratación y fracaso renal funcional concomitante, debe considerarse como factor de riesgo. El tratamiento incluye aparte de la infusión de bicarbonato o carbicarb, la hemodiálisis como medida de elección. Reportamos el caso de una paciente hipertensa con diabetes mellitus tipo II en tratamiento mantenido con metformina, glibenclamida, enalapril y diuréticos, que presentó acidosis metabólica láctica: pH 6,9, bicarbonato 5 mmol/L, niveles de ácido láctico de 16 mmol/L (valores normales de 1 a 2,2 mmol/L) y creatinina sérica 6,3 mg/dL. La hemodiálisis, con baño de bicarbonato y glucosa, revirtió el trastorno hidroelectrolítico. Palabras clave: Metformina. Biguanidas. Acidosis láctica. Fracaso renal agudo. METFORMIN-ASSOCIATED LACTIC ACIDOSIS: TREATMENT WITH HEMODIALYSIS SUMMARY The biguanide metformin is an oral antihyperglycemic drug widely used in the management of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) which acts by improving hepatic and peripheral tissue sensitivity to insulin. Its major drawback is the possibility of developing lactic metabolic acidosis in patients suffering from Recibido: 24-II-98 En versión definitiva: 7-V-98 Aceptado: 10-V-98 Correspondencia: Dr. Fco. Javier Gainza Servicio de Nefrología Hospital de Cruces B. De Cruces, s/n 48903 Barakaldo-Bizkaia 427 F. J. GAINZA y cols. renal failure or poor tissue perfusion. However, the incidence is about 10- to 20fold lower than that reported with phenformin. We report the case of a 84-yearold woman with NIDDM and hypertension treated with metformin, glibenclamide, enalapril and diuretics who presented with severe high-anion-gap metabolic acidosis: pH 6.9, bicarbonate 5 mmol/L, potassium 7.4 mEq/L and serum creatinine 6.3 mg/dL. Following a first hemodialysis, performed with bicarbonate and glucose dialysate, her plasma lactate level was 16 mmol per liter (normal levels: 1 to 2.2 mmol/L). A second session corrected these severe acid-base and electrolyte disorders. The rational treatment of metformin-associated lactic acidosis seems to be, apart from withdrawing the drug, short consecutive hemodialysis sessions and slow intravenous infusion of 1/6 molar sodium bicarconate, avoiding Na+ overload. Key words: Metformin. Biguanides. Lactic acidosis. Acute renal failure. INTRODUCCION La acidosis láctica en pacientes con diabetes mellitus tratados con metformina es una complicación muy rara y, casi siempre, suele estar asociada con alguna situación subyacente que por si sola podría ocasionar este trastorno hidroelectrolítico tan severo. Durante el período comprendido desde su introducción en Estados Unidos, mayo de 1995, hasta junio de 1996 se habían comunicado a la FDA 66 casos, estimándose que 1 millón de americanos tomaban el fármaco 1. De ellos, en tan sólo 47 pacientes se confirmó el diagnóstico mediante niveles de ácido láctico. Con el objetivo de advertir sobre el riesgo de utilizar este eficaz fármaco en pacientes con factores de riesgo asociados, describimos un caso y repasamos determinadas consideraciones fisiopatológicas, farmacológicas y terapéuticas. CASO CLINICO Mujer de 84 años de edad con antecedentes de diabetes mellitus controlada con dieta y antidiabéticos orales: 1.700 mg al día de metformina (Glucophage®) y 15 mg al día de glibenclamida (Daonil®) e hipertensa controlada con tres fármacos: inhibidor del enzima conversor de la angiotensina, diurético tiazídico (20 mg de enalapril y 12,5 mg de hidroclorotiazida, respectivamente; Co-renitec®) y un antagonista de los canales del calcio (lacidipino 4 mg, Lacimen®). Acudió al hospital por un cuadro de cuatro días de evolución de decaimiento y deterioro progresivo del estado general, habiendo referido vómitos biliosos, con escaso aporte hídrico y durante las últimas 48 horas anuria. A la exploración la paciente era de aspecto senil, discretamente deshidratada, taquipneica (con 30 respiraciones por mi428 nuto) y con tensión arterial de 90/50 mm Hg. A lo largo del ingreso no se objetivaron datos de sangrado digestivo. La paciente se mantuvo anúrica las primeras 24 horas (diuresis 40 mL), recuperando diuresis con 2.200 mL las 24 horas siguientes. A su ingreso en la unidad de agudos de nefrología la paciente presentaba una tensión arterial de 91-35 mm Hg, manteniéndose en cifras de 115/55 a 149/68 en las horas siguientes con infusión de dopamina, bicarbonato sódico 1/6 Molar, glucosado al 5% y salino fisiológico, cada uno a ritmo de 1.000 mL/24 horas. En las exploraciones complementarias realizadas se descubrió una acidosis metabólica muy severa con anión gap elevado [Na - (Cl + HCO3) = 44 mEq/L], pH 6,9, pO2 103 mm Hg; pCO2 24,9 mm Hg; bicarbonato 5 mmol/L; K 7,4 mEq/L; Na 133 mEq/L; Cl 84 mEq/L; glucemia 140 mg/dL; amilasa 254 U/L y datos de fracaso renal previamente no conocido: creatinina 6,5 mg/dL y urea 227 mg/dL. El gap osmolal, calculado como la diferencia entre la osmolalidad medida por variación del punto crioscópico y la osmolalidad estimada (Osmestimada = 2·Na + [Glucosa]/18 + [Urea]/6) fue de 23 miliosmoles. El estudio de coagulación fue normal y su hemoglobina 12,2 g/dL, con 15.200 leucocitos por milímetro cúbico (88% segmentados, 2% cayados, 3% monocitos, 7% linfocitos). La ecografía mostró unos riñones de tamaño normal, con diferenciación córtico-medular conservada y sin datos de uropatía obstructiva. El estado de la paciente impidió una correcta exploración de la vasculatura renal mediante ecografía Doppler. Otros datos analíticos realizados a la mañana siguiente de su ingreso fueron: ácido láctico: 144 mg/dL (16 mmol/L), salicilatos negativo y etanol negativo. La excreción fraccional de sodio en el momento de recuperar la diuresis fue de 24%. El análisis de orina detectó 18.370 leucocitos por minuto sin microhematuria y una cruz de proteínas, ACIDOSIS LACTICA Y METFORMINA que tras precipitación con sulfosalicílico resultó una cantidad de 386 mg/L, con ausencia de cristales. Se procedió a hemodializar a la paciente durante una hora y media y a la mañana siguiente durante otras tres horas, con baño de bicarbonato y glucosa. La evolución de los parámetros bioquímicos queda reflejada en la tabla I. A la semana del ingreso la creatinina descendió hasta 1,8 mg/dL con un bicarbonato de 22,6 mmol/L. Un cultivo de orina resultó positivo para E. coli, continuándose con la administración de amoxicilina-clavulánico que se había iniciado previamente de forma empírica. En el noveno día la paciente presentó deterioro general brusco con disminución del nivel de conciencia, febrícula, hipotensión arterial y disminución de la diuresis, falleciendo pocas horas después. DISCUSION Describimos el caso de una paciente con acidosis metabólica láctica donde concurrían, aparte de la ingesta de metformina, varios factores de riesgo asociados para desarrollar esta complicación. Al ingreso se consideró que no estaba séptica o en fallo cardiocirculatorio y su glucemia fue normal. Sin embargo, se interpretó que presentaba un fracaso renal agudo con hiperpotasemia severa y acidosis metabólica con anión gap y gap osmolal elevados, en el contexto de acidosis láctica. Los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA) son capaces de desencadenar fracaso renal agudo en pacientes con hipoperfusión renal (estenosis de arteria renal, hipovolemia o bajo gasto cardíaco) al neutralizar un mecanismo fisiopatológico de compensación del filtrado glomerular. La angiotensina II se encuentra estimulada en los estados de baja perfusión renal, ejerciendo un efecto vasoconstrictor, preferentemente sobre la arteriola eferente, consiguiéndose con ello el incremento de la fracción de filtración glomerular. La hipótesis de que el fracaso renal agudo que presentaba esta paciente fuera desencadenado por la toma de IECA vino avalada por la existencia de una ecografía normal, potasemia muy elevada, ingesta hídrica escasa con toma de diurético y análisis urinario anodino; además de la importante y rápida recuperación de la función renal. En un reciente trabajo de Calviño y cols. 2, se analizan los factores predisponentes implicados en el fracaso renal secundario a IECA, encontrándose que la toma concomitante de un diurético estaba presente en el 69% de los casos. En su estudio implican, como factor etiológico, la toma de IECA en un 21,5% sobre un total de 144 casos de fracaso renal agudo o crónico reagudizado. La paciente tomaba para el control de su hiperglucemia glibenclamida, una sullfonilurea cuyo efecto adverso más importante es la hipoglucemia, y metformina, una biguanida. La eliminación de la metformina es renal, por secreción activa tubular. Aunque la excreción es más lenta en pacientes con insuficiencia renal, es posible que la acumulación peligrosa del fármaco sólo se de en situaciones de insuficiencia renal crónica avanzada o fracaso renal agudo 3. Prácticamente desde la instauración de las biguanidas como hipoglucemiantes orales, aproximadamente en 1950, se han venido reportando numerosos casos de acidosis láctica. De entre ellas la fenformina resultó ser la más peligrosa debido a una ventana terapéutica más estrecha, a su semivida más larga y a diferencias en su mecanismo de acción sobre el metabolismo. Ello llevó en 1976 a ser retirada en Estados Unidos. La acidosis láctica se ha descrito casi siempre en el contexto de insuficiencia Tabla I. Datos bioquímicos evolutivos. Basal (día 0: 11h) pH Bicarbonato (mmol/L) Creatinina (mg/dL) Urea (mg/dL) Anión gap (mEq/L) Gap osmolal Acido láctico (mmol/L) Glucemia (mg/dL) Sodio (mEq/l) Potasio (mEq/L) Cloro (mEq/L) HD: hemodiálisis 6,90 5 6,28 222 44 23 140 133 7,4 84 Post-1.ª HD (día 0: 23 h) 7,29 14,7 4,24 142 39 95 138 4,5 84 12 h post-1.ª HD (día 1: 08 h) 7,18 8 5,5 130 35 16 123 126 5,6 83 8h post-2.ª HD (día 1: 21 h) 7,29 12 3,55 91 39 93 134 4,8 83 72 h post-ingreso (día 3:08 h) 7,48 33 4,4 132 24 176 135 3,5 78 429 F. J. GAINZA y cols. renal aguda o crónica 4-10. Su utilización está igualmente contraindicada en insuficiencia hepática y en estados de hiperglucemia severa. Recientemente, se ha publicado un caso 11 con función hepática y renal normal, en el que se especula con que se hubiera podido desencadenar como consecuencia de diuresis osmótica, deshidratación y la consecuente hipoperfusión renal. También se ha descrito que la buformina puede ocasionar esta complicación 12. Las biguanidas alteran el metabolismo oxidativo. La metformina disminuye la cantidad de glucosa producida desde el lactato (neoglucogénesis) manifestándose como una reducción en la salida de glucosa desde el hígado 13. Sin embargo, la metformina aumenta la oxidación del lactato y la proporción de glucosa disponible para la oxidación, sin alterar la liberación de lactato desde el músculo. Puede ser por ello, por lo que la frecuencia de producir acidosis láctica sea 10 a 20 veces menor que la que producía la fenformina 13. La incidencia de acidosis metabólica por metformina se estima entre 3 y 9 casos por 100.000 1, 14. El tratamiento de la acidosis láctica es fundamentalmente etiológico y de soporte, incluyendo la suspensión de la administración del fármaco, la expansión del volumen plasmático y la infusión de glucosa. La administración de bicarbonato sódico en la acidosis láctica es un tema muy controvertido, por los efectos adversos que puede desencadenar. Por último, la hemodiálisis con baño de bicarbonato y glucosa puede proporcionar los dos elementos necesarios para la restitución del ATP por las células hipóxicas 8, 12, 15, 16 y es considerada por algunos el tratamiento de elección, porque no sólo corrige el equilibrio ácido-base y elimina aniones lactato, sino que además reduce los niveles de metformina 16. En conclusión, presentamos el caso de una paciente con diabetes mellitus tipo II en tratamiento con ADO, entre los que se encontraba la metformina, que presentó acidosis láctica severa en el contexto de un fracaso renal agudo, muy probablemente en relación a la toma de inhibidor del enzima conversor de la angiotensina y diurético. La hidratación e infusión de bicarbonato sódico y la realización de varias sesiones de hemodiálisis cortas controlaron lentamente la situación, aunque la paciente falleció sin causa conocida nueve días después. BIBLIOGRAFIA 1. 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