CONCEPTOS CLAVE

1. La insuficiencia cardíaca descompensada se asocia con frecuencia con insuficiencia renal y con hiponatremia hipervolémica.

2. Ambos trastornos son marcadores independientes de gravedad y de mortalidad.

3. El bajo volumen efectivo circulante activa los mecanismos de compensación (sistema nervioso simpático, sistema renina-angiotensina-aldosterona y liberación no osmótica de ADH) que conducen al desarrollo de hiponatremia.

4. El diagnóstico de la hiponatremia hipervolémica en este contexto es evidente por los síntomas y/o signos de sobrecarga de volumen extracelular y por los niveles elevados de péptido natriuretico atrial (BNP), aunque obliga a descartar otras causas como descompensación hiperglucémica en la diabetes mellitus, hipotiroidismo, o tratamiento con diuréticos tiazídicos.

CASO CLÍNICO

Mujer de 66 años con valvulopatía mitral reumática evolucionada (ecocardiograma: ventrículo izquierdo no dilatado, ni hipertrófico con función sistólica conservada, dilatación moderada de aurícula izquierda, dilatación aneurismática de cavidades derechas y movimiento anómalo del septo con aplanamiento tanto sistólico como diastólico indicativo de sobrecarga de presión y volumen). Insuficiencia mitral de grado 2/4, insuficiencia tricuspídea grave que permite estimar una hipertensión pulmonar grave (PSAP 82 mmHg). Fibrilación auricular crónica anticoagulada.

En el último año presenta cinco ingresos por insuficiencia cardíaca de predominio derecho con distintos desencadentes: infección respiratoria en dos ocasiones, bradicardia por hiperpotasemia, vómitos por intoxicación digitálica y descompensación hiperglucémica.

En todos ellos presenta deterioro de función renal con recuperación parcial y en los tres últimos, hiponatremia. La analítica al alta del último ingreso muestra urea/cr 67/1,3 mg/dl y Na 135 mEq/l, mientras que hace un año tenía urea/cr 36/0,7 mg/dl y Na 142 mEq/l. La paciente ingresa de nuevo a las tres semanas del alta por clínica de insuficiencia cardíaca de predominio derecho. En la analítica de sangre destacan urea/cr 143/2,7 mg/dl, Na/K 128/5 mEq/l, osmolalidad plasmática 275 mOsm/kg y en orina de micción espontánea Na/K 23/33 mEq/l, cr 106 mg/dl y osmolalidad urinaria 280 mOsm/kg.

SÍNDROME CARDIORRENAL

Recientemente, se ha redefinido en una conferencia de consenso la clasificación del síndrome cardiorrenal (SCR) en cinco subtipos que reflejan la fisiopatología y el contexto temporal de la disfunción cardíaca y renal concomitantes1. En general se podría definir el SCR como la repercusión aguda y/o crónica de la disfunción primaria de un órgano sobre el otro. Existe una estrecha comunicación entre el corazón y los riñones a través de varias vías que incluyen la presión de perfusión renal, la presión de llenado cardíaca y la actividad neurohormonal, en particular del sistema nervioso simpático (SNS), del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y de los péptidos natriuréticos. Todos estos sistemas tienen receptores en el corazón, los riñones y en la pared vascular, y producen efectos que modulan el volumen efectivo circulante, el tono vascular y el gasto cardíaco, por lo que cualquier disfunción de cualquiera de estos dos órganos, corazón o riñón, que alteren de forma primaria o secundaria como mecanismo de compensación cualquiera de ellos, tendrá una importante repercusión en el otro órgano.

El SCR tipo 1 se define como un deterioro brusco de función cardíaca (p. ej., shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva descompensada) que produce un fracaso renal agudo. En el tipo 2 de SCR, trastornos crónicos de la función cardíaca, como la insuficiencia cardíaca congestiva crónica, producen una insuficiencia renal crónica progresiva. El tipo 3 de SCR consiste en un deterioro brusco de función renal (p. ej., isquemia renal aguda o glomerulonefritis) que causa una disfunción cardíaca aguda, como insuficiencia cardíaca, arritmia o isquemia. En el tipo 4, un estado de fallo renal crónico y progresivo condiciona el deterioro de la función cardíaca, la hipertrofia ventricular izquierda y/o el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. El tipo 5 de SCR o secundario refleja la disfunción concomitante renal y cardíaca que ocurre en el seno de una enfermedad sistémica como, por ejemplo, la sepsis o la amiloidosis.

En el presente artículo se revisan los trastornos del agua y electrolitos que ocurren con frecuencia en la insuficiencia cardíaca congestiva aguda o crónica que condicionan los SCR tipos 1 o 2, sin entrar a describir en detalle las consideraciones fisiopatológicas de la disfunción renal secundaria. 

FALLO RENAL Y TRASTORNOS DEL MANEJO DE AGUA Y ELECTROLITOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA DESCOMPENSADA

La insuficiencia cardíaca (IC) es una de las enfermedades más frecuentes en los diagnósticos de alta hospitalaria, su incidencia aumenta con la edad, sigue una curva creciente en las últimas décadas y se asocia con disminución de la supervivencia y con una importante limitación funcional, además de representar una importante porción de los costes sanitarios2,3. Estas hospitalizaciones por IC se pueden complicar con fallo renal agudo hasta en un tercio de los casos, lo que triplica la estancia media y aumenta de forma significativa la mortalidad. La estratificación secuencial por tres sencillas variables como la urea al ingreso (> o <43 mg/dl), la presión arterial sistólica (> o <115 mm Hg) y la creatinina sérica (> o <2,75 mg/dl), aumenta de forma creciente el riesgo de mortalidad4 de los pacientes ingresados por IC desde un 2 hasta un 22%. Además, hasta un 25% de los pacientes con IC crónica presentan disminución del filtrado glomerular (FG), independientemente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, y esta disminución del FG se asocia de forma inversa y creciente con la mortalidad5. Este aumento de riesgo de mortalidad asociado al deterioro de función renal es de magnitud comparable al asociado a otros importantes indicadores pronósticos en la IC como la fracción de eyección, y además tiene implicaciones terapéuticas.

Del mismo modo, se ha mostrado en registros de pacientes ingresados, así como en pacientes incluidos en ensayos clínicos de intervención en IC, que la presencia de hiponatremia, definida como una concentración de Na sérico <135 mmol/l, es el trastorno hidroelectrolítico más frecuente en la IC, con una incidencia entre el 20 y el 25%. Al igual que lo que ocurre con el FG, es un marcador pronóstico de gravedad, ya que aquellos pacientes con hiponatremia tienen mayor necesidad durante el ingreso de tratamiento con fármacos inotrópicos, mayor necesidad de depuración extrarrenal, una mayor estancia media y el doble de riesgo de mortalidad si se comparan con los normonatrémicos tanto en el episodio de ingreso (6 frente al 3%) como en el seguimiento a largo plazo6-8. En cerca de la mitad de los casos, se asocia con una fracción de eyección conservada, lo que demuestra que la hiponatremia es un marcador pronóstico de la IC tanto con disfunción ventricular sistólica como diastólica9. Esta asociación entre Na sérico y mortalidad sigue un patrón lineal dosis-dependiente, ya que los niveles más importantes de hiponatremia se asocian con mayor mortalidad y esta relación es independiente, ya que se mantiene aunque se ajuste el análisis por otras covariables con impacto en el pronóstico10.

Otro de los factores que deben controlarse en los pacientes ingresados con IC es el potasio sérico. Aunque hace años el trastorno más frecuente del potasio en la IC era la hipopotasemia (hasta el 15%) en relación con el tratamiento diurético, en la actualidad es la hiperpotasemia por el tratamiento generalizado en esta situación clínica con betabloqueantes que limitan la traslocación intracelular del potasio, junto con fármacos inhibidores del SRAA o bloqueantes de receptores de aldosterona, además de la disminución del aporte de Na al túbulo distal que limita la eliminación de K, sobre todo en presencia de disminución del FG11, especialmente si es inferior a 30 ml/min. En este sentido, debe señalarse la utilidad del tratamiento diurético con acetazolamida12 en casos de edema refractario asociado a alcalosis metabólica e hiperpotasemia por el bloqueo aldosterónico frecuente en estos pacientes.

FISIOPATOLOGIA DE LA HIPONATREMIA EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Varios factores, la mayor parte relacionados con la fisiopatologia de la propia IC y otros, aunque sólo de forma marginal, con las medidas terapéuticas empleadas, explican el desarrollo de la hiponatremia en el seno de la IC, que es del tipo hipervolémico13 con retención de agua y Na y aumento del volumen extracelular y descenso de la natremia por exceso de agua en relación con el contenido total de Na. En estos pacientes, la hipoosmolalidad resulta de una mayor retención de agua con respecto al Na por una disminución del volumen efectivo circulante que condiciona un aumento en la reabsorción del FG no sólo en el túbulo proximal, sino también en el  túbulo colector por el estímulo no osmótico en la secreción de ADH. 

Aunque en condiciones normales el aumento de presión en la aurícula izquierda suprime la secreción de ADH, disminuye el tono adrenérgico y aumenta la secreción del péptido natriurético auricular, en la IC estos reflejos están disminuidos y existe una resistencia renal al efecto de los péptidos natriuréticos auriculares. Los factores que contribuyen al aumento en la reabsorción tubular proximal de Na resultan de una disminución de la presión de perfusión renal por el bajo gasto con activación del SNS y del SRAA. La dificultad en la excreción renal de agua libre se debe al aumento de su reabsorción en el túbulo proximal y al trastorno en la capacidad de dilución de los segmentos distales de la nefrona. La activación del SNS en la IC contribuye al aumento de la reabsorción de agua en el túbulo proximal, con la consiguiente disminución de aporte de líquido tubular a los segmentos distales de la nefrona. Además, la liberación de ADH bajo estímulos no osmóticos desempeña un papel crucial en el trastorno de la capacidad de dilución de los segmentos distales de la nefrona. En efecto, se ha demostrado de forma repetida la existencia de niveles desproporcionadamente elevados de ADH en relación con la osmolalidad plasmática en la IC. Además, en estas circunstancias, una sobrecarga acuosa no es capaz de suprimir los niveles de ADH, lo que pone de manifiesto la discordancia entre los niveles de ADH y la osmolalidad plasmática. Aunque la sensibilidad del control osmótico se mantenga, cambia el umbral, lo que produce una elevación persistente de ADH en presencia de hiponatremia e hipoosmolalidad.

Aunque la disminución del FG y del flujo tubular distal contribuye a limitar la excreción de agua libre, es realmente el efecto mediado por la liberación no osmótica de la ADH el factor dominante en la patogenia de la retención de agua libre e hiponatremia secundaria en la IC, ya que en condiciones normales la capacidad de excreción renal de agua libre supera los 20 l14. Otro factor que contribuye al desarrollo de la hiponatremia es la inducción de sed por los niveles elevados de angiotensina II, con el consiguiente aumento de ingesta hídrica. 

DIAGNÓSTICO

En general, el diagnóstico de la hiponatremia hipervolémica en este contexto es evidente por la historia y exploración física con síntomas y/o signos de sobrecarga de volumen extracelular como edema periférico, ascitis, derrame pleural o edema pulmonar e hiponatremia por retención de exceso de agua. Los niveles de péptido natriurético aurocular elevados proporcionan una confirmación del laboratorio a la situación de expansión del volumen extracelular. La eliminación urinaria de Na suele ser baja (<30 mmol/l) como reflejo de la activación de los sistemas de compensación (SRAA y SNS) por el bajo volumen circulante efectivo.

Sin embargo, no hay que olvidar que existen otros factores que pueden contribuir o incluso ser los responsables de la hiponatremia asociada a la IC, como comorbilidades entre las que cabría destacar una descompensación hiperglucémica en la diabetes mellitus (en cuyo caso se trataría de una hiponatremia no hipoosmolar) o la presencia de un hipotiroidismo inducido por el tratamiento con amiodarona, así como el tratamiento con diuréticos tiazídicos, especialmente en mujeres de edad avanzada y con bajo índice de masa corporal15. Los diuréticos tiazídicos bloquean el transporte de Na y Cl en el túbulo contorneado distal en la corteza renal, sin interferir con la función medular y la reabsorción de agua mediada por la ADH. Además, algunos datos in vivo sugieren que las tiazidas aumentan la permeabilidad y la reabsorción de agua en el túbulo colector medular por un efecto independiente de la ADH16. La combinación de un aumento en la excreción urinaria de Na y K (por el efecto diurético) más una reabsorción aumentada de agua (por efecto de ADH), resulta en la excreción de orina con concentración de Na y K más alta que la del plasma, lo que promueve directamente el desarrollo de hiponatremia independientemente del grado de ingesta de agua.

TRATAMIENTO CONVENCIONAL

El tratamiento de la hiponatremia en el SCR basado en la restricción hídrica y el uso de diuréticos, a pesar de sus importantes limitaciones, sigue siendo el tratamiento habitual de esta patología.

Como se ha comentado, la depleción de volumen es un potente activador del SRAA, y la angiotensina es un potente estímulo para la sed y mediador para la secreción de vasopresina. Por ello, la restricción de la ingesta de agua, aunque fisiopatológicamente es un buen acercamiento, es una medida poco confortable y con resultados dudosos a medio plazo.

Por otro lado, los diuréticos de asa interfieren en la capacidad de concentración medular, aumentan el aclaramiento de agua libre, producen orina hipotónica (Nao hasta de 60 mEq/l) y por tanto mejoran la hiponatremia. Sin embargo, a corto plazo estimulan la secreción del SRAA y a largo plazo por su efecto natriurético producen disminución del contenido corporal de sodio. Además, paradójicamente, en determinadas circunstancias los diuréticos de asa pueden inducir hiponatremia. 

Aunque el bloqueo del SRAA forma parte del tratamiento habitual de la IC puesto que mejora el gasto cardíaco, debería ser obligada su indicación en caso de hiponatremia asociada. Además de antagonizar en cierta medida el estímulo por depleción de volumen de los diuréticos, parece que antagoniza el efecto de la ADH en los túbulos colectores, disminuyendo la reabsorción hídrica en este punto17.

NUEVOS TRATAMIENTOS

En los últimos años se han planteado nuevos abordajes terapéuticos con resultados a priori alentadores, que es posible que cambien nuestra estrategia ante este tipo de enfermos.

El suero salino hipertónico es de uso habitual en casos de hiponatremia sintomática; sin embargo, en las asociadas a IC se había restringido su uso por la sobrecarga salina y congestión pulmonar que condicionan.

Con el apoyo en casos clínicos previos, se diseñó un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con IC e hiponatremia (n = 107). Los pacientes fueron tratados con suero hipertónico y furosemida intravenosa o con furosemida intravenosa18. Mientras que el primer grupo mostró un aumento de la natremia (135 a 142 mEq/l), en el segundo se redujo (135 a 130 mEq/l). El uso de salino hipertónico no supuso aparición de congestión pulmonar ni empeoramiento de la clase funcional y, por el contrario, redujo significativamente el porcentaje de reingresos y la mortalidad a largo plazo. Resultados similares se han observado en otros estudios más modestos19. Estos resultados han propiciado que las Guías Canadienses de IC20 consideren esta posibilidad terapéutica, insistiendo en que su utilización requiere de una supervisión activa por parte de personal experto.

Los antagonistas de los receptores de vasopresina, también llamados acuaréticos o vaptanes, representan una nueva estrategia terapéutica para la hiponatremia en pacientes con IC. La vasopresina incrementa el volumen circulante y disminuye la natremia al promover la retención de agua libre por las células corticales del túbulo colector a través del receptor V2. Diversas moléculas han sido estudiadas como antagonistas selectivas del V2 (tolvaptán, satavaptán y lixivaptán) o antagonistas duales de receptores V1a y V2, como el conivaptán. Los primeros son de administración oral mientras que el segundo es intravenoso.

En Estados Unidos el tolvaptán y el conivaptán tienen aprobada la indicación para el tratamiento de la hiponatremia en pacientes con IC, mientras que en la Unión Europea ningún vaptán tiene esta indicación hasta el momento. El tolvaptán es el único acuarético aprobado en la Unión Europea y con la única indicación de tratamiento de pacientes adultos con hiponatremia secundaria al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).

En diversos ensayos clínicos se ha evaluado el papel de los acuaréticos en la IC y en la hiponatremia secundaria a ésta. En el estudio EVEREST21, que incluyó a 4.100 pacientes con IC descompensada, los tratados con tolvaptán experimentaron una mejoría significativa en la sensación de disnea, un mayor balance negativo reflejado por una disminución significativa del peso y de los edemas, así como en aquellos con hiponatremia <134 mmol/l, un ascenso significativo en la natremia de 5,5 frente a 1,9 mmol/l en los tratados con placebo. Sin embargo, estos cambios sintomáticos y en el balance hídrico no se tradujeron en una reducción de la mortalidad global o cardiovascular, ni en la tasa de reingresos por IC. En un análisis post hoc del ensayo EVEREST realizado sobre 92 pacientes con natremia <130 mEq/l en el momento de la aleatorización, se observó que los tratados con tolvaptán tenían menor mortalidad cardiovascular, aunque tampoco hubo diferencias en la mortalidad global22.

En los estudios23 SALT-1 y SALT-2 se incluyeron pacientes con hiponatremia de diversas etiologías (cirrosis, IC, SIADH). Los pacientes tratados con tolvaptán subieron 7 mmol/l la natremia frente a 2,5 mmol/l los que recibieron placebo. Sin embargo, la diferencia no fue clínicamente relevante y la duración del estudio fue sólo de 30 días. En una extensión abierta a largo plazo de este estudio24, con una mediana de seguimiento >dos años, 111 pacientes tratados con tolvaptán mantuvieron una natremia media por encima de 135 mmol/l (basal 131 mmol/l). Al estratificar por grupos, la respuesta fue similar en pacientes con hiponatremia secundaria a SIADH e IC y más modesta en los pacientes con cirrosis. Los principales efectos secundarios fueron aumento de la frecuencia miccional y aumento de la sed con sensación de boca seca, aunque sólo el 5,4% de los pacientes tuvieron que abandonar el estudio por efectos secundarios.

En general, el tratamiento con acuaréticos presenta tres limitaciones. En primer lugar, el aporte adicional de agua libre derivado del aumento de sed. En segundo lugar, la rapidez de corrección de la hiponatremia, que puede inducir daño neurológico irreversible. En los estudios SALT, el 1,8% de los pacientes tuvieron una corrección diaria >12 mEq, por lo que se recomienda que el inicio del tratamiento se realice bajo régimen hospitalario y estrecha vigilancia analítica. Finalmente, su elevado precio (v. el artículo «Aspectos actuales en el tratamiento del SIADH. Los antagonistas de los receptores de la vasopresina en el tratamiento de los trastornos del agua», en este mismo número). Los acuaréticos podrían convertirse en una alternativa muy atractiva en el tratamiento de la hiponatremia, si además de corregir la hiponatremia consiguen demostrar en futuros estudios que reducen la elevada morbimortalidad de este grupo de pacientes.

Finalmente, se debería considerar el tratamiento renal con hemodiálisis en aquellos pacientes refractarios al tratamiento diurético secuencial y/o con disfunción renal grave concomitante.

CONCLUSIONES. RECOMENDACIONES CLÍNICAS

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