La prevalencia de hipertensión arterial es elevada en pacientes con enfermedad renal crónica, aumentando a medida que el filtrado glomerular disminuye. Evidencias epidemiológicas ponen de manifiesto la relevancia de la hipertensión arterial en el inicio y la progresión del daño renal independientemente de otras variables tales como la edad y la función renal basal. El incremento de la presión intraglomerular junto con la presencia de proteinuria son elementos patogénicos directamente relacionados con la hipertensión arterial y la progresión del daño renal. El control de la presión arterial disminuye el deterioro de la función renal, si bien los objetivos de control de la presión arterial deben estar adecuados a la presencia de proteinuria y comorbilidad vascular de los pacientes. El tratamiento de primera línea consiste en el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Otras familias farmacológicas son empleadas en función de la comorbilidad de los pacientes.
La enfermedad renal crónica (ERC) es considerada como un grave problema de salud a nivel mundial, dadas sus consecuencias sociales y económicas1. Por una parte, la ERC se considera un factor de riesgo cardiovascular emergente, siendo relacionada de manera independiente con mayor incidencia de eventos cardiovasculares2. Por otra parte, la progresión de la ERC tiene un impacto relevante sobre la calidad de vida de los pacientes y la necesidad de tratamiento sustitutivo renal supone un notable consumo de recursos para los sistemas sanitarios3.
La prevalencia de la ERC está aumentando debido fundamentalmente al incremento de la incidencia de diabetes mellitus y de la hipertensión arterial (HTA), y al envejecimiento de la población. Por ello es de gran importancia la identificación precoz de los pacientes susceptibles de desarrollar ERC con el objetivo de reducir la progresión y minimizar la morbilidad cardiovascular4. En el desarrollo de la ERC están involucrados factores de susceptibilidad individual, situaciones que inician el daño renal y factores relacionados con la progresión del deterioro de la función renal (tabla 1). La HTA es un factor que está relacionado con el inicio del daño renal y al mismo tiempo con su progresión.
PAPEL DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
Múltiples estudios observacionales han mostrado que la HTA es un factor de riesgo modificable tanto para el desarrollo de la ERC como para su progresión5-8. Klag et al.5 describieron en el estudio Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) en 332 544 pacientes seguidos durante 16 años que existía una relación directa entre el control de la presión arterial (PA) y el riesgo relativo de desarrollar ERC de manera independiente a la edad, la raza, los ingresos, los niveles de colesterol, el hábito tabáquico, el tratamiento de la diabetes y la presencia de cardiopatía isquémica. Desde entonces han sido múltiples los estudios que confirman estos resultados. Tozawa et al.6 observaron que valores de PA por encima del rango «normal alto» (131/79 mmHg en varones y 131/78 mmHg en mujeres) se asociaron con un incremento progresivo del riesgo de ERC terminal en una población de 98 759 sujetos, incluso tras ajustar por proteinuria y excluyendo a los pacientes con diabetes mellitus.
En el estudio Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease (PREVEND), Halbesma et al.7 observaron que la presencia de HTA es un factor de riesgo asociado a la progresión de la ERC, de manera independiente a la función renal basal, la edad y la excreción urinaria de albúmina. Peralta et al.8 en un estudio observacional muestran que la PA sistólica más elevada se asoció de manera independiente con mayor riesgo de progresión de la ERC terminal entre los pacientes con ERC establecida.
Por tanto, existen múltiples evidencias epidemiológicas que demuestran la relación entre la aparición y progresión de la ERC y la HTA.
MECANISMOS RELACIONADOS CON LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
La elevación de la PA se relaciona con la progresión de la ERC a través de dos factores: 1) transmisión del incremento de la PA sistémica a la microvascularización renal, y 2) presencia de proteinuria9,10.
En el riñón sano existe un proceso de autorregulación que mantiene constante el flujo de sangre y la presión capilar intraglomerular, a pesar de fluctuaciones en la PA media entre 80 y 160 mmHg9. Este mecanismo de autorregulación del flujo y la presión hidrostática glomerular constituye un elemento importante en la protección glomerular, ya que en modelos animales el incremento de la presión intraglomerular se relaciona con susceptibilidad para desarrollar daño renal11. Esta respuesta autorreguladora de la circulación glomerular requiere la integridad de dos mecanismos: el reflejo miogénico y el feedback túbulo-glomerular (figura 1 A).
El reflejo miogénico hace referencia a la capacidad de la arteriola aferente de cambiar su calibre en relación con cambios en la presión intraluminal. Este reflejo está relacionado con la despolarización de la membrana y el incremento del flujo de calcio intracelular a través de canales de calcio tipo L en respuesta a la elevación de la presión transmural12. La contracción de esta arteriola en respuesta a un incremento de la presión sistémica proporciona la respuesta más inmediata para proteger al glomérulo evitando el incremento de la presión intraglomerular (figura 1 B). El feedback túbulo-glomerular es el segundo componente de la autorregulación renal que refuerza el reflejo miogénico respondiendo a cambios en la carga de cloruro sódico a nivel del túbulo distal. El incremento en la presión intraglomerular y en el filtrado glomerular lleva asociado un incremento en la carga tubular de cloruro sódico, que es detectado en túbulo distal por las células de la mácula densa. Cuando aumenta la carga tubular de cloruro sódico, se produce una vasoconstricción de la arteriola aferente (figura 1 C), que como resultado reduce la presión intraglomerular y la tasa de filtrado glomerular.
En definitiva, cambios en el tono de la arteriola aferente influidos tanto por el reflejo miogénico como por el feedback túbulo-glomerular tienen un papel relevante en proteger al glomérulo de los cambios de PA sistémica, impidiendo el desarrollo de hipertensión intraglomerular. La disfunción de estos mecanismos conduce a un deterioro de la autorregulación, de manera que incrementos de la presión sistémica estarán asociados con aumentos de la presión intraglomerular, predisponiendo al desarrollo de lesión renal (figura 1 D).
Los mecanismos de autorregulación están alterados en diversos trastornos como la HTA, la diabetes mellitus y la ERC13. En el riñón dañado, la disfunción de los mecanismos de autorregulación a nivel de la arteriola aferente da lugar a que el incremento de la PA sistémica se transmita al interior del glomérulo. La hipertensión en el capilar glomerular está asociada con el desarrollo de esclerosis glomerular y deterioro progresivo de la función renal.
Por otra parte, la proteinuria, marcador de daño renal asociado con la HTA, es por sí mismo un factor de progresión de la ERC. El acúmulo de proteínas filtradas en las células tubulares activa rutas proinflamatorias, profibróticas y citotóxicas que contribuyen a la lesión túbulo-intersticial y fenómenos de cicatrización renal14. Así, la HTA favorece la progresión de la ERC mediante el empeoramiento de la función renal y el aumento de la proteinuria. La proteinuria a su vez favorece el daño renal (figura 2)10,14.
OBJETIVO DE CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
El control de la PA es uno de los elementos clave para enlentecer la progresión de la ERC15. El beneficio de reducir la PA en pacientes con diabetes mellitus y nefropatía diabética fue sugerido por primera vez en la década de los años ochenta por Parving et al.16 en un estudio en 11 pacientes con diabetes mellitus tipo 1, demostrando que el descenso de la PA reduce la proteinuria y la velocidad de progresión de la ERC. Posteriormente otros estudios han demostrado que la reducción de la PA lleva aparejado un enlentecimiento de la velocidad de progresión de la ERC, tanto en nefropatía no diabética17 como en nefropatía diabética18.
Aunque están claros los beneficios del descenso de la PA en esta población, aún no están bien definidos los objetivos de control de la PA. La causa reside en que apenas existen estudios de diseño específico y que hayan aleatorizado a los pacientes a diferentes objetivos de control de la PA. Tradicionalmente se ha aconsejado un objetivo de control de la PA por debajo de 130/80 mmHg y 125/75 mmHg en caso de proteinuria superior a 1 g/día19,20. Sin embargo, conseguir estos objetivos de control suele ser difícil, y para ello se requieren múltiples fármacos y en ocasiones se favorece la aparición de eventos adversos. En los últimos años, las evidencias que apoyan estos objetivos están siendo revaluadas y reconsideradas21-24.
En pacientes con ERC de origen no diabético, Jafar et al. observaron que el control de la PA sistólica por debajo de 130 mmHg se asoció con menor riesgo de progresión de la ERC en pacientes con proteinuria superior a 1 g/día, mientras que en pacientes con proteinuria inferior a 1 g/día no se observaron beneficios25. Recientemente una revisión sistemática que incluyó los estudios Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) y Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2) ha alcanzado una conclusión similar: el control estricto de la PA se asoció con menor riesgo de ERC terminal o muerte y menor progresión de la ERC en pacientes con proteinuria, pero no en pacientes sin proteinuria24. En el estudio MDRD26 585 pacientes fueron aleatorizados a un objetivo de control estricto (PA media menor de 92 mmHg, equivalente a 125/75 mmHg) y a un objetivo convencional (PA media menor de 107 mmHg, equivalente a 140/90 mmHg) y seguidos durante una mediana de 2,2 años. En este estudio se observó un efecto beneficioso del control estricto de la PA en pacientes con proteinuria superior a 1 g/día. En una prolongación del seguimiento de los pacientes a 10 años, Sarnak et al.23 observaron en un análisis por intención de tratar que los pacientes en el grupo de tratamiento intensivo presentaron un menor riesgo de evolución a ERC terminal o fallecimiento, siendo significativo este hallazgo en el grupo de pacientes con proteinuria superior a 1 g/día.
En el estudio AASK27, 1094 pacientes afroamericanos con HTA y proteinuria entre 500 y 600 mg/día fueron aleatorizados a objetivo de tratamiento intensivo (PA 125/75 mmHg) o convencional (PA 140/90 mmHg) y seguidos durante una mediana de 4 años. La PA conseguida fue 128/78 y 141/85 mmHg, respectivamente, y no se observaron diferencias en la velocidad de progresión. Posteriormente, los pacientes fueron seguidos durante un período de observación de 5 años. Durante este tiempo, las presiones alcanzadas fueron 131/78 y 134/78 mmHg, no comprobándose diferencias globales en la progresión de la ERC. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con una proporción proteínas/creatinina en orina superior a 0,22 mg/mg (equivalente, aproximadamente, a una proteinuria > 0,3 g/24 h), hubo una reducción significativa del riesgo de progresión en el grupo de tratamiento intensivo, que no fue observado en el grupo de pacientes con proteinuria inferior a 0,22 mg/mg22.
En el estudio REIN-2 se asignaron aleatoriamente pacientes con ERC no diabética y proteinuria superior a 1 g/día a un objetivo de control usual de PA (PA diastólica < 90 mmHg) o un control estricto (PA < 130/80 mmHg)28. Todos los pacientes fueron tratados con ramipril y el grupo de control estricto de PA recibió felodipino 5-10 mg/día junto con otros fármacos para conseguir los objetivos establecidos. El promedio de PA alcanzado fue 134/82 mmHg en el grupo de tratamiento convencional en comparación con 130/80 mmHg en el grupo de control estricto de la PA. No hubo diferencias en el riesgo de progresión a ERC terminal entre los grupos.
En pacientes con ERC de origen diabético, el control estricto de la PA previene la progresión de la ERC y otras complicaciones microvasculares de la diabetes. En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), por cada descenso de 10 mmHg de la PA sistólica se observó una reducción del 12 % del riesgo de complicaciones diabéticas, aunque estas observaciones epidemiológicas no prueban causalidad29. Análisis posteriores han mostrado que cifras de PA sistólica alrededor de los 120 mmHg se han asociado con una reducción de la velocidad de progresión30. Sin embargo, valores de PA sistólica < 120 mmHg se asociaron con una mayor incidencia de fallecimientos de causa cardiovascular30. Este hecho podría estar en relación con una mayor prevalencia de enfermedad vascular subclínica en pacientes con diabetes mellitus31, en los que el descenso agresivo de la PA podría desencadenar eventos isquémicos32. Recientemente, en el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)33 se ha observado que, en pacientes con diabetes mellitus, un objetivo de control de la PA sistólica < 120 mmHg, en comparación con un objetivo de control por debajo de 140/90 mmHg, no se asoció con mejor pronóstico cardiovascular ni renal.
Por tanto, el objetivo de control de la PA en pacientes con ERC es aún una cuestión abierta. Algunas nuevas guías de práctica clínica sugieren objetivos de control de la PA más flexibles34, con tendencia a aconsejar objetivos de PA < 140/90 mmHg en pacientes con ERC sin proteinuria y por debajo de 130/80 en pacientes con proteinuria, individualizando según el perfil de riesgo vascular del paciente. Próximamente, el estudio Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT – NCT01206062) proporcionará información relevante en este sentido. En el estudio SPRINT se comparan objetivos de PA sistólica < 120 mmHg y < 140 mmHg en 9000 pacientes con HTA y sin diabetes mellitus. Se estima que será completado en el año 2018. Se incluyen pacientes con ERC, enfermedades cardiovasculares o factores de riesgo para enfermedad cardiovasculares, siendo el objetivo principal el efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular, y como objetivo secundario se incluye la progresión de la ERC.
ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
Múltiples factores tienen relevancia en la patogénesis de la HTA en pacientes con ERC, incluyendo el incremento de la resistencia vascular periférica mediada por la activación del sistema renina-angiotensina y el sistema nervioso simpático y la expansión de volumen secundario a retención de sodio y agua (figura 3).
El manejo de la HTA en el paciente con ERC debe comenzar por recomendar cambios en estilos de vida, tales como fomentar la actividad física, la suspensión del hábito tabáquico y la reducción del consumo de sal, medidas que han demostrado su eficacia en la población general. La sobrecarga de sodio aumenta la PA y la proteinuria, induce hiperfiltración glomerular y reduce la respuesta al bloqueo del sistema renina-angiotensina, por lo que es aconsejable la reducción de la ingesta de sal en estos pacientes.
Además de los cambios en los hábitos de vida, la mayoría de los pacientes con ERC requerirán tratamiento con dos o más fármacos para conseguir un adecuado control de la PA.
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA II) son considerados como fármacos de primera elección debido a los efectos beneficiosos sobre la progresión de la ERC35,36. Por una parte, son potentes agentes antihipertensivos y, por otra, tienen otras propiedades relacionadas con el enlentecimiento de la progresión. Además de reducir la presión intraglomerular por sus efectos sobre la hemodinámica del glomérulo, mejoran la selectividad de la permeabilidad glomerular y tienen efecto antifibrótico37.
Los efectos antiproteinúricos de los IECA y los ARA II se han demostrado en la ERC tanto de origen diabético (tabla 2) como no diabético38.
Con el objetivo de intensificar el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona se han propuesto otras alternativas, como la combinación de IECA y ARA II, el uso de fármacos antialdosterónicos y la combinación con inhibidores directos de la renina. La combinación de IECA y ARA II inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona más efectivamente que cualquier agente por separado39. En revisiones sistemáticas y metaanálisis se ha observado que la combinación de IECA y ARA II reduce significativamente la proteinuria en comparación con la monoterapia36,40. Sin embargo, el número de observaciones aún es escaso, la duración del seguimiento es limitada, el riesgo de efectos adversos es superior en comparación con la monoterapia y, aunque es conocido que el descenso de la proteinuria se relaciona con mejor pronóstico renal, no hay evidencias sobre su efecto a largo plazo en la evolución de la ERC, por lo que la combinación de estos fármacos debería ser empleada con cautela en pacientes con ERC41.
La espironolactona y la eplerenona son fármacos antialdosterónicos empleados con éxito en el tratamiento de la HTA refractaria y los edemas. Estudios experimentales sugieren que el bloqueo de la aldosterona tiene un papel relevante en el enlentecimiento del daño renal y estudios iniciales han puesto de manifiesto que el tratamiento combinado de espironolactona e IECA/ARA II reduce la proteinuria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, los efectos adversos relacionados con la toma de espironolactona, fundamentalmente la hiperpotasemia, han frenado el desarrollo de su programa de investigación en este grupo de pacientes42.
Aliskiren, el primer inhibidor directo de la renina aprobado como fármaco antihipertensivo, bloquea la síntesis de angiotensina II al bloquear el lugar catalítico de la renina. En un estudio con 599 pacientes con nefropatía diabética se observó que combinar aliskiren con losartán redujo la proteinuria en un 20 % a las 24 semanas de tratamiento43. Sin embargo, el tratamiento combinado de aliskiren con otros antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares y renales se ha asociado con una mayor incidencia de efectos adversos44.
Con la excepción de los IECA o los ARA II, no existe una evidencia consistente que apoye el uso de otros fármacos como tratamiento de primera línea. En cuanto a la elección de un segundo fármaco, esta debe hacerse en virtud de las enfermedades asociadas del paciente, medicaciones concomitantes y efectos adversos. Así, los diuréticos son recomendados debido a la tendencia a la retención hidrosalina a medida que desciende el filtrado glomerular y son especialmente útiles en los casos de sobrecarga de volumen. Las tiazidas son utilizadas en combinación habitualmente al potenciar el efecto antihipertensivo de los IECA y ARA II. Cuando el filtrado glomerular desciende por debajo de 50 ml/min/1,73 m2, su eficacia se reduce y deben ser reemplazados por diuréticos de asa. Los diuréticos ahorradores de potasio deben evitarse debido al riesgo de hiperpotasemia.
Los calcioantagonistas son potentes fármacos antihipertensivos que pueden ser utilizados como segunda línea en combinación con IECA o ARA II con efectos beneficiosos sobre la progresión de la ERC45 o como alternativa en pacientes con intolerancia a IECA o ARA II.
Los betabloqueantes pueden ser útiles en los pacientes con ERC debido a la hiperactivación simpática que contribuye al mantenimiento de la HTA. No obstante, no existen estudios que hayan evaluado su efecto sobre la progresión de la ERC. Los betabloqueantes no deben ser agentes de primera línea. Podrían reservarse para pacientes con ERC y enfermedad coronaria o con historia de insuficiencia cardíaca. Otros fármacos antihipertensivos como los alfabloqueantes, los simpaticolíticos centrales y los vasodilatadores periféricos deben utilizarse en los casos de HTA resistente, cuando los objetivos de control de la PA no han sido alcanzados con otros fármacos.
CONCEPTOS CLAVE
1. La HTA está relacionada con mayor incidencia de ERC, mayor velocidad de progresión de la ERC y mayor incidencia de eventos cardiovasculares en esta población.
2. La HTA favorece la progresión de la ERC a través del incremento de la presión intraglomerular y la inducción de proteinuria.
3. La reducción de la PA enlentece la progresión de la ERC.
4. El objetivo de control de la PA debe ser individualizado en función del riesgo de eventos adversos derivados del descenso de la PA en pacientes con patología vascular.
5. Los objetivos de control de la PA están siendo revisados; la tendencia es aconsejar un objetivo de PA por debajo de 140/90 mmHg y, en caso de presencia de proteinuria, por debajo de 130/80 mmHg.
6. El tratamiento farmacológico debe acompañarse de cambios en el estilo de vida.
7. El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona es el tratamiento de primera línea en el manejo de la HTA en pacientes con ERC, sobre todo en pacientes con proteinuria.
8. Otros grupos farmacológicos son indicados en función de las comorbilidades de los pacientes.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
12105_19115_46074_es_12105_tabla1.doc
Tabla 1. Factores relacionados con el desarrollo de la enfermedad renal crónica
12105_19115_46075_es_12105_tabla2.doc
Tabla 2. Principales estudios con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina en la prevención de la enfermedad renal crónica.
12105_19904_52013_es_12105_copy1.pdf
Edición versión impresa
12105_19904_52073_es_12105_f1.pdf
Figura 1. Mecanismos de autorregulación del flujo glomerular
12105_19904_52074_es_12105_f2.pdf
Figura 2. Mecanismos relacionados con el daño renal y la hipertensión arterial
12105_19904_52076_es_12105_f3.pdf
Figura 3. Factores relacionados con la génesis de la hipertensión arterial en pacientes con enfermedad renal crónica
