Gallagher MP, Kelly PJ, Jardine M, Perkovic V, Cass A, Craig JC, et al. Long-term cancer risk of immunosuppressive regimens after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2010;21:852-8.

Análisis crítico: Mónica Martín Velázquez, Elena Gutiérrez Vílchez, María Dolores Martínez Esteban, Domingo Hernández Marrero

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Tipo de diseño y seguimiento

Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico con tres grupos de tratamiento. Seguimiento de 20 años.

Asignación

Reparto aleatorio de tipo secuencial generada de forma centralizada por ordenador y estratificada por centro, con la asignación a través de sobres cerrados enviados a cada centro.

Enmascaramiento

Estudio no enmascarado para los pacientes, los médicos, el personal encargado de recoger los datos y los analistas de los datos.

Ámbito

Se incluyeron siete centros que llevan a cabo trasplantes de riñón en Australia.

Pacientes

Pacientes adultos que reciben primer trasplante renal de donante cadáver.

Criterios de exclusión

Diabetes mellitus insulinodependiente, alteraciones de la función hepática, tumores previos, malabsorción, infección activa o contraindicación conocida a la azatioprina.

Intervención(es)

Fueron aleatorizados 489 pacientes a tres grupos de tratamiento entre agosto de 1983 y noviembre de 1986:

1. Terapia estándar de azatioprina y prednisolona, con posibilidad de inducción con timoglobulina: azatioprina oral (3 mg/kg) preoperatoria seguida de 2 mg/kg/día. Metilprednisolona intravenosa preoperatoria (1.000 mg) y en el día 1 (500 mg) seguida de prednisona oral diaria, reduciendo dosis hasta mantener 10 a 15 mg/día. Dos de los siete centros optaron por emplear de forma sistemática inmunoglobulina antitimocítica (ATG) (5 mg/kg) en todos los pacientes diariamente hasta siete dosis.

2. Terapia con ciclosporina de forma prolongada: ciclosporina intravenosa preoperatoria (5 mg/kg) y en el día 1 (4 mg/kg), seguida de ciclosporina oral 12,5 mg/kg, con reducción de dosis a 7,5 mg/kg en los tres meses tras el trasplante. Metilprednisolona intravenosa preoperatoria (1.000 mg) y en el día 1 (500 mg). A los pacientes con signos clínicos de nefrotoxicidad se les reducía la dosis de ciclosporina a 7,5 mg/kg, con cambio a azatioprina y prednisona cuando no había mejoría en una semana. Los pacientes de este grupo podían recibir tratamiento con prednisona de mantenimiento si habían tenido tres o más episodios de rechazo.

3. Terapia corta con ciclosporina, seguida de retirada de la misma y mantenimiento con azatioprina y prednisona: tratamiento idéntico al del grupo 2 durante los tres primeros meses tras el trasplante; si a los tres meses no se había producido ningún rechazo (clínico o demostrado con biopsia) en las dos semanas previas se cambiaba tratamiento a azatioprina (2 mg/kg/día) y prednisona (20 mg/día). El cambio de tratamiento se completaba tras cuatro días en los que solapaban las dos estrategias en la mayoría de los receptores.

Variables de resultado

La variable de resultado principal fue la tasa de aparición de cáncer y tipos de cáncer (divididos en cáncer: de piel y no de piel) ocurridos en cada uno de los grupos de tratamiento después de un largo período de seguimiento.

Anteriormente se había publicado este mismo estudio donde la variable de resultado principal fue la supervivencia del paciente y la supervivencia del injerto censurada por muerte.

Tamaño muestral

No consta cálculo del este tamaño.

Extracción de los datos

Los resultados sobre cáncer se habían especificado en el ensayo original y descrito de forma breve a los 15 y 20 años, pero no se habían analizado en detalle. Los resultados de cáncer si obtuvieron mediante el enlace de la base de datos del ensayo con el Registro de Diálisis y Trasplante de Australia y Nueva Zelanda hasta diciembre de 2005.

Análisis estadístico

Análisis por intención de tratar mediante curvas de incidencia acumulada y modelos de riesgos proporcionales de Cox. Se analizaron diferencias entre los grupos de tratamiento tanto de forma general como por subgrupos de pacientes. Los receptores fueron censurados a partir del análisis en su última fecha conocida de seguimiento (vivo, perdido durante el seguimiento o muerte) cuando no habían experimentado el evento (cáncer). Se realizó un análisis secundario para examinar los factores de riesgo para el cáncer. El estado del injerto se consideró variable dependiente del tiempo. Se incluyeron en el análisis multivariante las variables que en el univariante habían alcanzado un valor de p <0,3. Análisis estadístico de los datos con SAS 9.1.

Promoción

Financiado por Sandoz hasta 10 años de seguimiento, pero el análisis actual no recibió financiación. Dos autores recibieron sendas financiaciones de la Australian National Heart Foundation Postdoctoral Fellowship y del Australian National Health and Medical Research Council Fellowship.

RESULTADOS PRINCIPALES

Análisis basal de los grupos         

Características basales de los tres grupos de tratamiento similares, incluso entre los factores de riesgo analizados para desarrollar tumores de piel y no de piel (tabla 1).

En el análisis univariante de los factores de riesgo, sólo la edad avanzada y ser fumador se asociaban con la aparición de cáncer no de piel tras el trasplante, manteniéndose en el multivariante.

Un total de 226 pacientes (46%) desarrollaron al menos un cáncer; 95 pacientes (19%) tuvieron al menos un cáncer no de piel y 171 pacientes (35%) tuvieron un cáncer de piel, excluido el melanoma. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en el tiempo medio de aparición de cáncer no de piel (16 años, con un intervalo de confianza del 95%, 15 a 17%), en la incidencia acumulada a los 20 años (27%) ni en la proporción de adenocarcinoma/carcinoma de células escamosas. En cuanto a los tumores de piel, tampoco se encontraron diferencias en el tiempo medio de aparición: 13,6 años (IC 95%, 12,4 a 14,8 años), o en la incidencia acumulada a los 20 años (48%). En el análisis univariante se demostró que la función renal, la mayor edad al trasplante, los ojos claros y la piel clara se asociaban significativamente con el desarrollo de cáncer de piel tras el trasplante. Recibir timoglobulina, el hábito tabáquico y el régimen de inmunosupresión no se asociaban. En el modelo multivariante el sexo masculino, la función renal, la edad avanzada, el color de ojos claro y la piel clara mostraron asociación significativa con cáncer de piel.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Los resultados sugieren que los pacientes que fueron tratados con estos tres regímenes inmunosupresores, comúnmente utilizados en trasplante renal durante los últimos 30 años, no muestran diferencias en el desarrollo de tumores en relación o no con la piel, pasados 20 años del trasplante.

COMENTARIOS DE LOS REVISORES

Se trata de un ensayo clínico, aleatorizado, multicéntrico que tiene como objetivo analizar la aparición de cáncer de piel y no de piel en pacientes trasplantados renales que reciben tres regímenes diferentes de inmunosupresión.

La base de datos utilizada, la del registro australiano y neozelandés, incluye un gran número de datos basales.

El estudio presenta validez interna, ya que la pregunta inicial está claramente definida, hay una asignación aleatoria que evita los sesgos de selección, procurando la distribución homogénea de los grupos, el período de seguimiento es muy amplio (más de 20 años) y lleva a cabo un análisis por intención de tratar, con lo que se mantiene la homogeneidad en las características de los grupos: todo esto confiere mayor validez al estudio.

Las características basales de los tres grupos de tratamiento, que incluyeron factores de riesgo para cáncer de piel y no piel, fueron similares entre ellos, salvo en el primer grupo (azatioprina y prednisolona), en el que un porcentaje mucho mayor de pacientes recibieron inmunoglobulina antitimocítica, con respecto a los otros dos grupos de tratamiento.

Un porcentaje elevado (46%) de los pacientes desarrollaron cáncer en el período de seguimiento, sin que se observasen diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento. Sin embargo, en el análisis multivariante, el riesgo de cáncer se asoció a las características conocidas en el momento del trasplante, tales como la edad y la historia previa de tabaquismo para el cáncer no de piel y la edad, color de piel, color de ojos y supervivencia del injerto. La asignación a los diferentes grupos de tratamiento no se asoció con el desarrollo de ningún tipo de cáncer.

Los autores concluyen que las distintas terapias de inmunosupresión utilizadas ampliamente en las últimas décadas conllevan riesgos similares para el desarrollo de cáncer en pacientes sometidos a trasplante renal.

Los datos están extraídos de un grupo de pacientes de raza blanca y los regímenes de inmunosupresión que se emplean en la actualidad difieren de los empleados en el presente trabajo, por lo que hay que tener precaución a la hora de extrapolar estos resultados a nuestra población. 

CONCLUSIONES DE LOS REVISORES

Los factores de riesgo de desarrollo de cáncer tras el trasplante renal se asemejan a los de la población general. Puede que la carga de inmunosupresión pueda tener mayor influencia en el desarrollo de tumores tras el trasplante que el tipo de agente inmunosupresor empleado. Son necesarios más estudios con seguimiento prolongado de pacientes para comprobar la influencia de los regímenes inmuosupresores más potentes que empleamos en la actualidad.

CLASIFICACIÓN

Subespecialidad: Trasplante renal.                    

Tema: Régimen inmunosupresor y su influencia en la aparición a largo plazo de cáncer de piel-no de piel.

Palabras clave: Terapia inmunosupresora. Cáncer de piel. Cáncer no de piel. Trasplante renal.

NIVEL DE EVIDENCIA: Moderada.

GRADO de RECOMENDACIÓN: Débil.

(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos, alta, moderada, baja y muy baja; y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil).

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Tabla . Análisis basal de los grupos