INTRODUCCIÓN

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) presentan frecuentemente malnutrición incluso en estadios iniciales de la enfermedad. Se estima que el 50-70% de los pacientes en diálisis  presentan malnutrición1,2.  En  el  estudio MDRD  se evaluó la relación entre la ingesta proteica y el deterioro de la función renal, utilizando la presencia de nitrógeno ureico en orina como marcador del aporte de proteínas en la dieta3. Se observó que la tasa de filtración glomerular disminuye a medida que se reduce el aporte de proteínas. Además, se produce una reducción del nitrógeno urinario a medida que disminuye la función renal lo que indica la presencia de malnutrición en la ERC.

Aunque la reducción del aporte de nutrientes es la causa más importante, otros factores pueden contribuir a la malnutrición proteico-calórica en los pacientes con ERC, como anorexia por ERC, procedimiento de diálisis, comorbilidades (depresión o enfermedades con afectación de la función intestinal), así como factores socioeconómicos4.

Este estado de malnutrición en  los pacientes con ERC  se asocia con peores resultados clínicos. Se ha demostrado que un bajo aporte de proteínas está relacionado con un aumento de las hospitalizaciones y de la mortalidad5,6. Además, se ha observado que una baja concentración de albúmina sérica  constituye un marcador de  este  síndrome  complejo de malnutrición e inflamación. Hay que recordar que la hipoalbuminemia es un factor pronóstico de mortalidad cardiovascular en pacientes en hemodiálisis de mantenimiento2. Por lo tanto, uno de los objetivos terapéuticos más importante en pacientes con ERC es evitar la deficiencia proteica y la hipoalbuminemia4.

LAS NECESIDADES PROTEICAS SON MAYORES EN PACIENTES EN DIÁLISIS

Las guías K/DOQI destacan la importancia de aumentar el aporte de proteínas en pacientes con ERC en estadio 5 para garantizar que mantengan un aporte nutricional adecuado (de 1,0 a 1,2 g/kg de peso corporal y hasta 1,3 g/kg de peso corporal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal)7. Por otra parte,  los intervalos de consumo alimentario de calcio y fósforo recomendados por  la K/DOQI para pacientes  en diálisis  se  limitan  a 500 mg/día de  calcio y 800-1.000 mg/día de fósforo (ajustados según las necesidades de proteínas alimentarias)8.

El aporte de proteínas está directamente relacionado con el aporte de fósforo. En el estudio de Boaz et al.9, se evaluó el aporte nutricional en pacientes con ERC (n = 104) mediante un cuestionario semicuantitativo proporcionado por un dietista, y se determinaron las cantidades de proteínas y fósforo. Este estudio mostró una correlación directa entre el aporte de proteínas y el de fósforo. Mantener un estado nutricional adecuado mediante el aporte de proteínas es esencial para los pacientes con ERC en estadio 5; sin embargo, a medida que aumenta el consumo de proteínas, también lo hace la cantidad de fósforo consumida por el paciente. De acuerdo con esta correlación, los pacientes que se encuentran dentro del rango de fósforo recomendado (800-1.000 mg/día) no estarían consumiendo la cantidad recomendada de proteínas (entre 1 y 1,2 g/kg/día), y viceversa, los pacientes que consumen la cantidad recomendada de proteínas presentarían unos niveles de fósforo muy por encima del límite recomendado. Por tanto, el nefrólogo se enfrenta a objetivos opuestos: mantener el aporte adecuado de proteínas y al mismo tiempo mantener un nivel bajo de fósforo10; encontrar el equilibrio correcto puede ser muy difícil.

BALANCE DEL FÓSFORO EN PACIENTES EN DIÁLISIS

Hay que recordar que el balance neto positivo de fósforo se mantiene a pesar de las restricciones dietéticas y la diálisis. Un aporte adecuado de fósforo alimentario en pacientes en diálisis resulta en un balance neto positivo de fósforo. Hipotéticamente, una ingesta de 1.000 mg de fósforo alimentario por día equivale a 7.000 mg a la semana11. En los pacientes dializados que  toman  comidas  con un  contenido medio de fósforo de 308 mg, la absorción intestinal de fósforo oscila entre el 60 y el 86%11; si se estima una absorción del 70% a partir de estas cifras, se absorben 700 mg de fósforo alimentario al día o 4.900 mg a la semana.

Sabemos que en cada sesión de diálisis se eliminan 800 mg de fósforo; por lo tanto, la diálisis tres veces por semana eliminaría 2.400 mg de fósforo por semana. Si estimamos en pacientes en diálisis, la ingesta, la absorción y la eliminación de fósforo, se obtiene un balance neto positivo de 357 mg de fósforo al día a pesar de una dieta baja en fósforo11. Ésta es la razón fundamental por la que se requiere tratamiento efectivo con un captor de fósforo si se desea alcanzar un balance neto neutro de fósforo. El objetivo del tratamiento con captores de  fósforo  es mantener  los niveles de  fósforo  sérico dentro del intervalo descrito en las guías K/DOQI sin afectar negativamente al estado nutricional ni causar efectos adversos graves10.

La mayoría de los pacientes con ERC en estadio 5 no alcanzan los niveles de fósforo sérico recomendados por las guías K/DOQI (de 3,5 a 5,5 mg/dl)10. Sabemos que a medida que la función renal se deteriora, se excreta menos fósforo, lo que conlleva un aumento de la concentración de fósforo sérico, y con el tiempo el paciente desarrollará hiperfosfatemia, que suele ser difícil de controlar. A fin de controlar la carga de fósforo,  los pacientes en diálisis  reciben una dieta baja en fósforo, se les somete a diálisis de 4 horas para eliminar el fósforo y habitualmente se les prescribe un captor de fósforo para reducir la absorción intestinal de éste10.

No obstante, estas intervenciones no funcionan bien. En el estudio observacional DOPPS12, con pacientes hemodializados de siete países, se ha observado que el 52% de los pacientes dializados presentan niveles de fósforo sérico por encima del intervalo recomendado por las guías K/DOQI (de 3,5 a 5,5 mg/dl). Este estudio demostró lo difícil que es controlar y mantener los niveles de fósforo. Las consecuencias de la hiperfosfatemia están bien establecidas e incluyen osteodistrofia renal, calcificación de tejidos blandos y aumento de la mortalidad.

LOS CAPTORES DE FÓSFORO

En la actualidad las clases de captores de fósforo disponibles incluyen captores de fósforo cálcicos (acetato y carbonato de calcio), captores no cálcicos basados en resinas (clorhidrato de sevelamer) y captores de fósforo no cálcicos (carbonato de lantano, Fosrenol®).

Captores de fósforo cálcicos

Los captores cálcicos, aunque son eficaces y económicos13, están asociados con la ingestión de un elevado número de comprimidos y contribuyen a una sobrecarga de calcio en el paciente, lo que aumenta el riesgo de calcificaciones vasculares y complicaciones cardiovasculares. Asmas et al.14, en un estudio de 2 años de duración realizado con pacientes en diálisis que recibían tratamiento con carbonato de calcio, mostraron la  existencia  de  calcificaciones  vasculares progresivas  que pueden resultar en complicaciones cardiovasculares y aumento de la mortalidad. Asimismo, un nivel excesivo de calcio sérico puede dar lugar a calcificaciones de tejidos blandos15. Por otra parte, los captores de fósforo cálcicos pueden causar hipercalcemia, que conduce a una inhibición de la hormona paratiroidea (PTH) y puede contribuir a la enfermedad ósea adinámica15. La  National  Kidney  Foundation8 recomienda  no utilizar captores de fósforo cálcicos en pacientes con niveles plasmáticos bajos de PTH (<150 pg/ml) ni en pacientes dializados con calcificaciones vasculares graves o de otros tejidos blandos. Los captores de fósforo cálcicos, como el acetato de calcio, están contraindicados en pacientes con hipercalcemia.

Otro de los inconvenientes con los captores de fósforo cálcicos es su administración, requiere de 3 a 4 comprimidos por comida, lo que implica una elevada sobrecarga de comprimidos y el consiguiente riesgo de incumplimiento por parte del paciente.

Es necesario recalcar que no es posible alcanzar un equilibro de fósforo neutro sin sobrepasar las recomendaciones de las guías K/DOQI sobre la ingesta de calcio (<1.500 mg de calcio suplementario). Sheikh et al.16 realizaron un estudio para evaluar la capacidad captora del acetato cálcico en la reducción diaria de fósforo fecal en voluntarios sanos (n =10) que ingerían una dieta con restricción de fósforo y a los que se administró una cantidad conocida de quelante con calcio o placebo.

El acetato de calcio impidió la absorción de 174 mg de fósforo tras la administración de una dosis diaria de 4,33 g; esto supone 40 mg de fósforo unido por gramo de acetato de calcio. El carbonato de calcio impidió la absorción de 112 mg de fósforo tras la administración de una dosis diaria de 2,52 g; es decir, que cada gramo de carbonato de calcio tiene una acción quelante de 44 mg de fósforo. La dosis de este quelante necesaria para obtener un balance diario neutro de fósforo (estimando un balance positivo diario de +375 mg de fósforo) se obtiene dividiendo el balance de fósforo por la capacidad de unión gramo-gramo). Se calcula de la forma siguiente: CaAc: 357 mg de P/40 mg/g = 8,925 g (lo que equivale a 13,4 comprimidos de acetato de calcio, 8,925 g . 0,667 g/comprimido = 13,4 comprimidos). CaCO3 : 357 mg de P/44 mg/g = 8,113 g (lo que equivale a 16,2 comprimidos de carbonato de calcio, 8,113 g . 0,5 g/comprimido = 16,2 comprimidos).

Como se puede apreciar, si hubiera que prescribir la cantidad estimada de acetato de calcio o carbonato de calcio necesaria para lograr un balance neto neutro de fósforo, se superaría  el  aporte  diario  máximo  recomendado  de  calcio (2.000 mg/día).

Clorhidrato de sevelamer

El uso de clorhidrato de sevelamer está asociado con las consideraciones clínicas comunes relativas a las resinas, debido a que la actividad captora es poco selectiva. El clorhidrato de sevelamer es una resina de  intercambio aniónico débilmente básica que libera iones cloruro a cambio de iones fosfato. Las ventajas de este captor es que no contiene aluminio  ni  calcio17.  Entre  los  inconvenientes  se  encuentran  la capacidad de unión del clorhidrato de sevelamer es dependiente del pH, con valores máximos a pH fisiológico de 718, la posible interferencia en la absorción de vitaminas liposolubles (D, E, K) y ácido fólico, la unión a ácidos biliares lo que hace que una porción del clorhidrato de sevelamer no estará disponible para unirse al fósforo17, el polímero puede expandir su peso en aproximadamente seis a ocho veces en medio acuoso, y por último, es necesario tomar hasta tres comprimidos por comida.

Para comparar los efectos de los distintos captores de fósforo, varios investigadores han utilizado en un modelo de insuficiencia renal crónica en ratas (nefrectomía parcial), la excreción urinaria de fósforo como marcador de la capacidad captora del fósforo de la dieta (reflejando la disminución de la  absorción intestinal de  fósforo). Es decir,  cuanta menor cantidad de fósforo urinario, menor absorción intestinal y mayor capacidad captora. Con este modelo se examinó el efecto captor del carbonato de calcio, del hidróxido de aluminio, del sevelamer y del carbonato de lantano19.

Tras la nefrectomía parcial, se realizó un seguimiento de las ratas durante un periodo de pretratamiento (de la semana -3 a la 0). A continuación, se inició el tratamiento durante 6 semanas  (de  la  semana 0  a  la 6)  con una dosis de 1.000 mg/kg/día19.

Durante el periodo de pretratamiento tras nefrectomía parcial (de la semana -3 a la 0), los niveles de fósforo urinario aumentaron, y esta tendencia continuó en las ratas tratadas con vehículo durante  las 6  semanas del periodo de  tratamiento. Tras el inicio del tratamiento con los distintos quelantes de fósforo y una dieta fija en fósforo, la capacidad de los distintos captores difirió de forma significativa. La capacidad quelante del fósforo fue muy superior tras la administración del carbonato de lantano en comparación con el carbonato de calcio o el sevelamer.

La capacidad captora de fósforo del sevelamer disminuye a medida que aumenta  la dosis  (estudios combinados en sujetos con función renal normal)20,21. Con una dosis diaria de 1.600 mg (con las comidas), se observó una reducción de 80 mg del fósforo en orina de 24 horas19; por lo tanto, puede estimarse que se unen 50 mg de fósforo por gramo de sevelamer o 40 mg por comprimido. Al aumentar las dosis de sevelamer, se incrementa la cantidad absoluta de fósforo unido; no obstante, se reduce la cantidad de fósforo unido por gramo y por comprimido20,21.

Carbonato de lantano (Fosrenol®)

El  lantano es un catión  trivalente con una elevada afinidad por el fósforo. El complejo lantano-fosfato presenta una solubilidad  acuosa muy  baja  (el  producto de  solubilidad  del complejo lantano-fosfato es 2,00 x 10-26)22.

FARMACOCINÉTICA DEL CARBONATO DE LANTANO

La cantidad de carbonato de lantano absorbido en el tracto intestinal es de aproximadamente el 0,001% de la dosis23. El citrato no aumenta el grado de absorción del lantano. El carbonato  de  lantano  se  une  en  gran  medida  a  las  proteínas plasmáticas (>99,7%) con deposición tisular limitada24. El carbonato de lantano no atraviesa  la barrera hematoencefálica. Altman P et al.25 demostraron en un ensayo clínico que el carbonato de lantano no produce ningún efecto negativo sobre la función cognitiva de pacientes en diálisis en comparación con el tratamiento. El carbonato de lantano no se metaboliza y no produce inhibición del sistema microsomal hepático humano P450. Por ello, teóricamente presenta un bajo potencial de interacciones farmacológicas sistémicas con otros fármacos de uso frecuente en la población con ERC (se llevaron a cabo estudios de interacción farmacológica con warfarina, digoxina y metoprolol). A diferencia del aluminio, el lantano no se excreta por vía renal. La fracción absorbida de lantano se excreta principalmente a través de la bilis (79%)26.

Un  factor  importante es que el carbonato de  lantano es un captor de fósforo no cálcico sin resinas y presenta importantes ventajas en la práctica clínica: es un captor muy eficaz debido a su elevada afinidad y capacidad de captación del fósforo, y es estable en presencia de otras moléculas como los ácidos biliares. Los datos  in  vitro de  carbonato de  lantano muestran una unión selectiva al fósforo que es independiente del pH27. Su administración requiere sólo un comprimido durante cada comida (en dosis elevadas puede requerir la administración de más de uno), reduciendo considerablemente el número de comprimidos en comparación con otros captores de fósforo cálcicos y no cálcicos.

Además, el carbonato de lantano es generalmente bien tolerado. Los efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea)  son  leves y  transitorios, y  se  reducen con el tiempo si se cumplen correctamente las indicaciones para su administración. El carbonato de lantano debe masticarse bien y tomarse durante las comidas o inmediatamente después de éstas.

CAPACIDAD DE CAPTACIÓN DEL FÓSFORO DEL CARBONATO DE LANTANO

En dos estudios se ha evaluado la capacidad de unión al fósforo del carbonato de  lantano y del clorhidrato de sevelamer21. Ambos  incluyeron  a  voluntarios sanos  que  fueron asignados a una dieta con 1.200 mg de fósforo y que recibieron 3 g de clorhidrato de sevelamer (n = 6) o carbonato de lantano (n = 109) con las comidas; se determinó la diferencia de fósforo en orina de 24 horas entre los individuos que recibieron un captor de fósforo y los que recibieron placebo. Al final del periodo de observación, se determinó que 3 g de sevelamer captaron 108 mg de fósforo, lo que equivale a 36 mg de fósforo por gramo de sevelamer. Por otro lado, 3 g de carbonato de lantano captaron 468 mg de fósforo, lo que equivale a 156 mg de fósforo por gramo. Resulta evidente que la capacidad estimada de unión al fósforo del carbonato de lantano es superior a la del sevelamer, aunque hay que tener en cuenta que estos datos obtenidos en voluntarios sanos podrían variar en pacientes con ERC en estadio 5.

PERFIL DE SEGURIDAD DEL CARBONATO DE LANTANO

El carbonato de lantano presenta un perfil de seguridad a largo plazo bien establecido. La seguridad del carbonato de lantano se ha evaluado en 80 estudios preclínicos (en animales urémicos y no urémicos) en dosis 17 veces superiores a las utilizadas en humanos durante 80 semanas. No se observaron cambios patológicos en ninguno de los 40 tipos de tejidos, lo que indica una ausencia aparente de toxicidad. En concreto, no se observó ninguna evidencia de toxicidad hepática, cerebral u ósea.

La administración intravenosa en animales dio lugar a niveles séricos de lantano 1.000 veces superiores a la dosis normal utilizada en humanos de 3 g/día sin que se observara toxicidad significativa28. Como ya se ha descrito, el carbonato de lantano no atraviesa la barrera hematoencefálica y no produce efectos negativos sobre la función cognitiva en comparación con el tratamiento convencional. No se han observado evidencias de toxicidad hematológica en 1.236 pacientes tratados con este captor.

EL ÍNDICE CAPTOR DE FÓSFORO Y EL NÚMERO DE COMPRIMIDOS DE LOS CAPTORES DE FÓSFORO

El  índice  de  unión  a  fosfato  o  índice  captor  de  fósforo (phosphate-binding  ratio, PBR)  es  una  estimación  de  la cantidad de  fósforo que puede unirse por  comprimido de captor. Puede utilizarse para calcular de manera cómoda la dosis diaria de quelante requerida para la captación de una cantidad conocida de fósforo. El valor PBR se obtiene a partir de la reducción diaria de fósforo urinario (lantano y sevelamer) o excreción de fósforo fecal (calcio) tras la administración de una dosis definida de captor. Mediante el uso de  la  reducción del  fósforo urinario como marcador de  la cantidad de fósforo unido en el intestino, es posible estimar la capacidad de unión gramo-gramo de los captores (reducción  del  fósforo  urinario  dividido  por  la  dosis  diaria). Si multiplicamos la cantidad de fósforo unido por 1 g de quelante por la dosis de captor por comprimido (1.000 mg para el lantano, 800 mg para el sevelamer y 667 mg para el carbonato de calcio), obtendremos el PBR, o cantidad de fósforo unido por comprimido.

Así, teniendo en cuenta los resultados con los diferentes captores, un comprimido de carbonato de  lantano es capaz de captar 156 mg de fósforo y un comprimido de acetato de calcio es capaz de captar 27 mg de fósforo. En el caso de sevelamer, en función de la dosis, el PBR oscila entre 40:1 en dosis bajas y 18:1 en dosis diarias elevadas. Por consiguiente, el elevado valor de PBR del lantano predice una capacidad de unión a fósforo mucho mayor en comparación con el sevelamer o el acetato de calcio.

El PBR puede utilizarse para calcular de manera cómoda  la dosis diaria de captor  requerida para  la captación de una cantidad conocida de  fósforo. Anteriormente, se ha mencionado el balance positivo de fósforo que puede existir en pacientes dializados. Al dividir el balance de fósforo por el PBR, puede calcularse el número de comprimidos necesarios para eliminar el balance positivo de fósforo de un paciente. Con un balance de fósforo de 357 mg al día,  la dosis estimada sería de 3 comprimidos de lantano al día, 13 comprimidos de sevelamer al día o 14 comprimidos de acetato de calcio al día para alcanzar un balance neto de  fósforo equivalente a cero. El elevado índice de unión al fósforo del carbonato de  lantano permite la administración de 3 comprimidos al día (1 durante cada comida) para alcanzar un balance neto neutro de fósforo.

CAMBIO A CARBONATO DE LANTANO EN PACIENTES PREVIAMENTE TRATADOS CON OTROS CAPTORES

Hutchison et al.29 han llevado a cabo un estudio clínico en el que han demostrado que el carbonato de lantano proporcionaba una mayor reducción de los niveles del fósforo sérico en pacientes a  los que se cambió el  tratamiento con otros captores de fósforo (carbonato de calcio, acetato de calcio, clorhidrato de sevelamer y/o aluminio). En la fase de cribado, el 57% de  los 274 pacientes  tomaban un solo captor de fósforo y el 41% recibían  tratamiento combinado (dos o más captores). Antes del estudio, el 60% de  los pacientes tomaban carbonato de calcio, el 56% clorhidrato de sevelamer, el 11% acetato de calcio y el 11% hidróxido de aluminio.

Después de un periodo de abstención terapéutica de 1 a 2 semanas, los pacientes iniciaron el tratamiento con carbonato de lantano durante 12 semanas en una dosis recomendada de 1.500 mg/día, a razón de un comprimido de 500 mg por cada comida. Los niveles medios de fósforo sérico a la semana 12 mostraron un descenso significativo en los pacientes que habían  recibido previamente monoterapia o  tratamiento combinado (6,14 frente a 5,67 y 6,11 frente a 5,8, respectivamente [p <0,05]). Además, un mayor número de pacientes  alcanzaron  el  objetivo  marcado  por  las  guías K/DOQI para el nivel de fósforo sérico tras cambiar a carbonato de lantano. A la semana 12, el 52% de los pacientes que tomaban carbonato de lantano lograron el nivel objetivo en comparación con el 36% de aquellos a los que originalmente se les había prescrito un único captor de fósforo. Asimismo, a la semana 12, una mayor proporción de pacientes que tomaban carbonato de lantano alcanzaron el objetivo en comparación con los pacientes que previamente habían  recibido  tratamiento  combinado  (44  frente  al 35%, respectivamente).

Como se ha descrito anteriormente, la carga de comprimidos para el clorhidrato de sevelamer y el acetato de calcio es mucho mayor que para el carbonato de lantano. Las dosis recomendadas en las respectivas fichas técnicas son de hasta 9-12 comprimidos de clorhidrato de sevelamer al día, de 9 a 12 cápsulas de gelatina de acetato de calcio al día o comprimidos de carbonato de lantano al día.

Mehrota et al.30 llevaron a cado un estudio de 24 semanas en el que se evaluó la preferencia de médicos y pacientes por el carbonato de lantano en comparación con el tratamiento previo con otros captores de fósforo. Tanto médicos como pacientes cumplimentaron cuestionarios de preferencia tras 4 semanas de tratamiento. Las respuestas posibles eran preferencia por «la medicación nueva», «la medicación previa» o «preferencia similar». La preferencia global por el carbonato de lantano, en comparación con la preferencia similar y la preferencia por el tratamiento previo con quelantes de fósforo, fue del 67,7% para los médicos y del 64,0% para los pacientes. Los motivos de la preferencia de los médicos por el carbonato de lantano incluyeron la eficacia clínica, el cumplimiento por parte del paciente y su forma farmacéutica. Las preferencias específicas de los pacientes por el carbonato de lantano fueron el número de comprimidos, el cumplimiento y la facilidad de administración.

CONCLUSIONES

Muchos pacientes con ERC presentan malnutrición y sus niveles de fosfato sérico no están controlados. Puesto que el aporte de proteínas está  ligado al aporte de  fósforo,  la disminución del  contenido de  fósforo  en  la  alimentación puede conllevar una reducción del aporte de proteínas; por lo tanto, mantener una dieta equilibrada y niveles de fósforo bajos es todo un reto. Las restricciones dietéticas por sí solas  no  son  capaces  de  eliminar  un  balance  positivo  de fósforo en los pacientes dializados. A partir del aporte de proteínas de un paciente, es posible calcular el aporte de fósforo, estimar el balance de fósforo que queda tras la diálisis, y de este modo elegir el quelante de fósforo adecuado para eliminar el balance positivo según el índice de unión a fósforo. El carbonato de lantano presenta el índice de unión a  fósforo más  elevado  en  comparación  con  los diferentes captores de fósforo, lo que permite la administración de un comprimido durante cada comida para alcanzar un balance neto neutro de fósforo.