INTRODUCCIÓN

La eritropoyetina es una hormona producida primariamente a nivel renal, que participa en la regulación de la eritropoyesis por medio de su interacción específica con un receptor presente en las células progenitoras eritroides de la médula ósea1. La producción de eritropoyetina endógena está afectada en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), y la causa primaria de su anemia es una deficiencia de esta hormona2.

Antes de la década de los ochenta, la única terapia disponible para tratar la anemia grave en la ERC era la transfusión de sangre, con los consiguientes riesgos de infecciones virales, sensibilización de los pacientes ante un eventual trasplante renal y sobrecarga de hierro. Esta situación cambió a raíz de la identificación del gen de la eritropoyetina humana en 1983 y la síntesis posterior de los diferentes agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). Los primeros AEE que aparecieron en la terapéutica fueron la epoetina alfa y la epoetina beta, dos formas de eritropoyetina humana recombinante (r-HuEPO), que se diferencian de la eritropoyetina endógena en la mayor proporción de ácido siálico en su molécula. A pesar de esta diferencia estructural, también presentan una semivida de eliminación corta. En el año 2002 se comercializa la darbepoetina alfa, con un grado aún mayor de glucosilación, proporcionándole una semivida más prolongada. Hasta el año 2007 no se incorpora al arsenal terapéutico la metoxi-polietilenglicol epoetina beta (CERA), que lleva unida covalentemente un polímero de metoxi-polietilenglicol (PEG) lineal, lo que le confiere una vida media mucho más prolongada3.

Varios son los usos actualmente autorizados de estos agentes, entre los que destacan la anemia renal, donde su introducción ha supuesto una auténtica revolución, y en el tratamiento de pacientes con anemia asociada a cáncer y quimioterapia.

Todos presentan perfiles similares de eficacia y seguridad, pero se diferencian en su frecuencia de administración. El principal efecto adverso de los AEE es el incremento de dosis dependiente de la presión sanguínea o el empeoramiento de control de una hipertensión arterial ya existente. 

CASO CLÍNICO

Antecedentes

Mujer de 69 años de edad, portadora de ERC estadio 4, secundaria a amiloidosis renal primaria. Amiloidosis AL con afectación renal y cardíaca en tratamiento con ciclofosfamida, dexametasona y bortezumib. Hipertensión arterial de largo tiempo de evolución en tratamiento con amlodipino y doxazocina. Insuficiencia cardíaca izquierda que requiere tratamiento crónico con diuréticos (furosemida). Diabetes mellitus tipo 2 controlada con dieta. Hipercolesterolemia en tratamiento farmacológico.

La paciente acude al servicio de Urgencias refiriendo un rash cutáneo generalizado de menos de 24 horas de evolución, sin otros síntomas acompañantes. Se le había introducido tratamiento con darbepoetina en el último mes para el manejo de la anemia. Sin otros datos clínicos relevantes.

Exploración física

Peso: 65 kg; presión arterial: 150/80 mmHg; frecuencia cardíaca: 82 lpm. Lesiones cutáneas puntiformes, eritematobullosas, generalizadas, fundamentalmente en extremidades inferiores. Cabeza y cuello: carótidas rítmicas y simétricas. Presión venosa yugular normal. Auscultación cardíaca: tonos rítmicos. No se oyen soplos. Auscultación  pulmonar: murmullo vesicular conservado. Abdomen: blando y depresible. No doloroso a la palpación. Extremidades inferiores: edemas con fóvea hasta ambas rodillas. Pulsos conservados.

Analítica

Hemograma: leucocitos 8,2 10^3/μl, neutrófilos 56,4%, linfocitos 18,7%, hematíes 2,97 10^6/μl, hemoglobina 9,0 g/dl, hematocritos 28,6%, volumen corpuscular medio 96,3 fl, hemoglobina corpuscular media (HCM) 30,3 pg, concentración de HCM 31,5 g/dl, plaquetas 232 10^3/μl.

Bioquímica en plasma: glucosa 117 mg/dl, creatinina 2,11 mg/dl, proteínas totales 4,9 g/dl, albúmina 2,7 g/dl, calcio 8,2 mg/dl, calcio corregido 9,3 mg/dl, fósforo 5,0 mg/dl, ácido úrico 3,9 mg/dl, triglicéridos 206 mg/dl, colesterol 324 mg/dl, GOT 16 U/GPT 12 U/l, gamma glutamil transpeptidasa 23 U/l, fosfatasa alcalina 53 U/l, lactato deshidrogenasa 596 U/l, bilirrubina total 0,35 mg/dl, hierro 15 μg/dl, sodio 139 mmol/l, potasio 5,5 mmol/l, ferritina 179 ng/ml, vitamina B-12 230 pg/ml, ácido fólico sérico > 20,0 ng/ml, transferrina 129 mg/dl, índice de saturación de transferrina 9%.

Orina de 24 h: diuresis 1250 ml/24 h, creatinina orina 68 mg/dl, eliminación de creatinina 851 mg/24 h, aclaramiento de creatinina 28 ml/min, proteinuria 10,100 mg/ 24 h, proteínas/creatinina 11,86.

Biopsia cutánea: cilindro cutáneo con cambio mínimo inflamatorio linfocitario superficial, acompañado de leve espongiosis de la epidermis supraadyacente que muestra en algunas áreas focos de paraqueratosis próximos a la pustulización intracorneal. Los hallazgos podrían corresponder, en función del contexto clínico, con una pustulosis exantemática generalizada aguda. No parecen probables otras causas distintas de una posible reacción medicamentosa, ya que la tinción de presión arterial sistólica ha resultado negativa para microorganismos fúngicos. La tinción de rojo congo también ha resultado negativa y existe preservación de la urdimbre elástica. En la inmunofluorescencia directa se observan depósitos lineales a lo largo de la membrana basal dermoepidérmica, a expensas exclusivamente de IgG, no detectándose depósitos de IgA, IgM ni C3.

Evolución

Se trata de una paciente de 69 años, diagnosticada de amiloidosis renal primaria con afectación renal y cardíaca, que inicia tratamiento con darbepoetina a dosis de 0,45 mcg/ kg/semana (s.c.) un mes antes de su ingreso. Después de la tercera administración, la paciente desarrolla un eritema pruriginoso generalizado, más grave en las extremidades inferiores, compatible con eritema multiforme (EM).

El estudio histológico de las lesiones era sugestivo de una reacción medicamentosa. Eso, junto a que el único dato relevante en la historia clínica de la paciente fue la reciente introducción de tratamiento con darbepoetina, hizo que la sospecha diagnóstica inicial fuera de un EM secundario al uso de darbepoetina. Con la retirada de la darbepoetina y precisando tratamiento inicialmente con corticoides en pauta descendente y antihistamínicos, la evolución fue favorable. Un mes después, el cuadro había remitido por completo, la paciente mantenía su tratamiento crónico sin cambios y, ante niveles bajos de hemoglobina, se planteó la necesidad de pautar de nuevo un AEE; en este caso fue la epoetina beta, con buena tolerancia y mejoría de los niveles de hemoglobina.

DISCUSIÓN

La aparición de los AEE significó un gran avance terapéutico en el manejo de la anemia de la ERC. El perfil de seguridad de esos agentes se considera excelente, siendo la hipertensión arterial y la trombosis los efectos adversos más importantes4.

El EM o eritema polimorfo es una enfermedad aguda de la piel o de las mucosas, de naturaleza inmunológica, que se caracteriza por presentar lesiones cutáneas eritematobullosas de varios tipos o lesiones mucosas pluriorificiales de tipo vesículo-ampollar. En cuanto a la clínica, clásicamente se distingue entre una forma menor y las formas mayores que incluyen el síndrome de Stevens- Johnson y el síndrome de Lyell o necrólisis epidérmica tóxica5. Referimos aquí el caso de una paciente que ha desarrollado una reacción de hipersensibilidad a la darbepoetina en forma de EM en su forma menor y de afectación exclusivamente cutánea (figura 1).

La etiología del EM es desconocida y, aunque en muchos casos aparece vinculada a factores predisponentes como infecciones por virus, el más frecuente es el herpes simple, pero también por hepatitis o mononucleosis infecciosa. Los fármacos se asocian sobre todo con las formas mayores (síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell), aunque también el EM menor puede estar desencadenado por fármacos. No hay evidencia objetiva de que la dosis del medicamento influya en el grado de intensidad del EM. El número de fármacos que pueden provocar el cuadro es muy amplio y continuamente se describen nuevos casos de EM relacionados con los mismos, por lo que es un listado siempre abierto a nuevas aportaciones6. En el caso de nuestra paciente, no hay evidencia de infección viral ninguna y lo único relevante en su historia clínica es la reciente introducción de la darbepoetina en su tratamiento.

En general, las reacciones cutáneas de la darbepoetina se pueden dar hasta en un 7% de los casos e incluyen prurito, ronchas en el lugar de administración, anafilaxis, eccema generalizado y angioedema orofacial7. En la mayoría de los casos se atribuyen al excipiente de la darbepoetina, el polisorbato 808. Los casos descritos en la literatura son bien pocos y en algunos la afectación cutánea debutó con la tercera dosis de darbepoetina, como ha sido nuestro caso, y el grado y tipo de afectación cutánea varía de un caso a otro9,10.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

CONCEPTOS CLAVES

• Las reacciones cutáneas debido al uso de darbepoetina son variopintas y en algunas ocasiones pueden llegar a ser graves, presentándose en forma de un EM.

• En caso de una reacción de hipersensibilidad a la darbepoetina, el uso de otro agente estimulante de la eritropoyesis podría resultar seguro.

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Figura 1. Típicas lesiones del eritema multiforme: lesiones circulares que pueden presentarse como anillos concéntricos (se las conoce como lesiones de tiro al blanco)