INTRODUCCIÓN

Existen formas hereditarias y familiares de enfermedades tumorales renales que son frecuentes en la práctica nefrourológica. Los últimos descubrimientos sobre biología genética y molecular han ayudado a desarrollar nuevas estrategias diagnósticas y de tratamiento.

Este artículo trata de familiarizar al lector con los últimos conocimientos sobre los síndromes neurocutáneos identificados más frecuentes, su biología y su abordaje terapéutico.

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) y la esclerosis tuberosa (ET) pertenecen a un grupo de síndromes neurocutáneos conocidos como facomatosos. Son hereditarios de componente autosómico dominante  y se caracterizan por la tendencia al desarrollo de lesiones hamartomatosas benignas y malignas en órganos de origen ectodérmico y vísceras abdominales1.

SÍNDROME DE VON HIPPEL-LINDAU

Su descubrimiento se debe a Eugen Von Hippel quien, en 1885, describió la angiomatosis retinal congénita; posteriormente, en 1926, Arvin Lindau enlazó los componentes retinal, cerebral y visceral en una sola entidad con alta morbimortalidad y una incidencia aproximada de 1 caso por cada cada 36.000 nacimientos.

Clínicamente, se caracteriza por la presencia de tumores vascularizados, generalmente benignos, en diferentes órganos (tabla 1). La lesión clínica más frecuente y precoz es la presencia de hemangioblastoma de retina y sistema nervioso central. La afectación del aparato genitourinario en la VHL se limita básicamente a los riñones, las glándulas suprarrenales y los epidídimos. Estas manifestaciones son, con frecuencia, precoces, multifocales y bilaterales2. 

Las lesiones renales (presentes en el 40% de los pacientes) pueden ser quistes, adenomas, angiomas y carcinomas de células renales. Los quistes renales son frecuentes y se observan en casi las dos terceras partes de los afectados por la enfermedad de VHL. Su apariencia abarca desde los quistes simples (Bosniak I) hasta los quistes complicados (Bosniak IV). El epitelio displásico y claramente maligno que a menudo reviste las paredes del quiste y su potencial maligno suele ser difícil de establecer mediante técnicas de imagen convencionales3. La aparición de quistes, además, puede preceder a los tumores en 5 años o más4. Estas características han llevado a algunos grupos a definir este tipo de quistes como lesiones precursoras de tumores renales sólidos en la VHL5. Las lesiones malignas son, en su mayoría, adenocarcinomas de células claras, que suelen ser multifocales y bilaterales hasta en el 75% de los casos y con una edad media de aparición cercana a los 40 años. De hecho, hasta el 50% de la mortalidad en la VHL se asocia con el carcinoma renal6. El feocromocitoma adrenal afecta al 10-20% de los pacientes, y las lesiones del epidídimo incluyen quistes simples y cistadenomas papilares.

La enfermedad de VHL se hereda en forma autosómica dominante con alta penetrancia y con expresividad clínica variable. Se han descrito cuatro fenotipos clásicos basados en el riesgo de feocromocitoma o carcinoma de células claras (tabla 2). El gen VHL actúa como gen «supresor de tumores» y su función primordial es suprimir la formación de tumores. La mutación del gen (localizada en el brazo corto del cromosoma 3p25-26) modifica la proteína codificada (pVHL), al inhibir el papel supresor tumoral y permitir la sobrexpresión del factor de crecimiento vascular endotelial, del factor hipoxia inducible (HIF1α e HIF2α), del factor de trasformación de crecimiento y de la eritropoyetina, alterando la matriz extracelular, la diferenciación y el control del ciclo celular y su consecuencia es la angiogénesis y la formación de tumores7.

El diagnóstico genético molecular, del que se dispone hoy en clínica, permite la confirmación en los enfermos de la mutación del gen VHL, el cribado de los portadores de la mutación entre sus familiares y la detección de portadores, aún sin tumor, para su vigilancia específica. Secundariamente, puede tener valor en el diagnóstico prenatal y en el consejo genético.

El tratamiento es multidisciplinario y orientado a la evaluación específica de cada órgano susceptible. Se recomienda realizar un examen oftalmológico precoz (5 años), un examen anual por imagen del sistema nervioso central (escáner, resonancia magnética [RM]), en el que se incluya la médula espinal; audiometría, RM y escáner si hay hipoacusia, y monitorización de presión arterial y determinación de metanefrinas si hay hipertensión. Los antecedentes clínicos familiares asociados con la información específica del genotipo pueden ser predictivos del riesgo de carcinoma renal de células claras y de feocromocitoma. El tratamiento del carcinoma renal requiere la extirpación completa de todas las lesiones sólidas y quísticas e intentar preservar el máximo posible de función renal debido al alto riesgo que presentan los pacientes de desarrollar tumores a lo largo de la vida. En casos seleccionados se utilizan técnicas mínimamente invasivas, como crioterapia o ablación por radiofrecuencia, si bien en algunos pacientes se requiere la extirpación quirúrgica de las lesiones e incluso llega a ser necesaria la realización de una nefrectomía bilateral8.

ESCLEROSIS TUBEROSA

La ET o enfermedad de Pringle-Bourneville es una enfermedad sistémica, de herencia autosómica dominante. Se trata de una enfermedad rara, con una prevalencia estimada en 1/6.0009. Está ocasionada por mutaciones en dos genes supresores de tumores que causan la aparición de tumores (angiolipomas renales, angiofibromas, astrocitomas, etc.), mediante la existencia de mutaciones somáticas. El gen TSC1, localizado en el cromosoma 9, codifica la proteína hamartina y el gen TSC2, localizado en el cromosoma 16, codifica la proteína tuberina. 

Clínicamente cursa con afectación dermatológica (angiofibromas faciales, manchas hipomelánicas, fibromas ungueales), renal (angiomiolipomas, quistes), neurológica (epilepsia, retraso mental, astrocitomas subependimarios, tuber corticales), pulmonar (linfangioleiomiomatosis) y cardíaca (rabdomiomas). Estas manifestaciones clínicas son muy variables, así como su grado de penetrancia. La presentación clínica oscila desde adultos con pocos rasgos de la enfermedad hasta niños con grave afectación neurológica.

Los angiomiolipomas renales (AML) son tumores benignos formados por vasos anómalos, tejido muscular liso inmaduro y adipocitos. Pueden detectarse por ecografía, tomografía computarizada (TC) o RM. En la mayoría de los pacientes son bilaterales y múltiples. La incidencia aproximada oscila entre el 55 y el 75%10, son causa de una elevada morbilidad y puden ocasionar hemorragias espontáneas y, más raramente, en casos de AML de gran tamaño, hipertensión arterial e insuficiencia renal.

La presencia de vasos anómalos hace que el sangrado sea una complicación frecuente de la enfermedad. Los AML de más de 3 cm son especialmente proclives a sangrar. La tasa de crecimiento de los AML varía entre sujetos y entre tumores. En general, se obvia su resección para evitar la pérdida de función renal. Hasta el momento, las principales opcionesn terapéuticas son la embolización de los AML, la cirugía electiva o la nefrectomía urgente en casos de hemorragia incoercible11. En los pacientes con ET, la afectación renal origina importantes comorbilidades y puede ser causa de muerte debido a la rotura espontánea de algún AML que origina una hemorragia retroperitoneal o síndrome de Wunderlich. Es, tras la afectación neurológica, la afección más importante. El riesgo de rotura y de hemorragia espontánea se relaciona generalmente con el tamaño del AML12 y es especialmente frecuente cuando éste supera los 3-4 cm. Las opciones terapéuticas para prevenir el riesgo de sangrado son limitadas. Se sugiere que los AML mayores de 4 cm deben reducirse o resecarse quirúrgicamente o mediante embolización. La alta tasa de complicaciones hemorrágicas que se presentan en estas situaciones determina que, en ocasiones, sea necesaria la realización de nefrectomía para la coerción del sangrado.

Además de AML renales, en los pacientes con ET se pueden hallar quistes, poliquistosis renal y carcinomas renales. La poliquistosis renal ocurre conjuntamente con la ET cuando se produce el síndrome de genes contiguos causado por la deleción de parte del gen PKD1 y del gen TSC2. Ambos genes se encuentran muy próximos en el cromosoma 16, por lo que pueden delecionarse a la vez. Clínicamente, los pacientes tienen ET y una forma grave de poliquistosis renal autosómica dominante.

Tuberina14 y hamartina13 se asocian en un complejo regulador para mTOR (mammalian target of rapamycin) a través de la proteína ribosomal S6 kinasa (S6K) y de los represores del factor de iniciación de la síntesis proteica eIF4EEl, el 4E binding protein (4EBP1). Mutaciones genéticas que ocasionan la ausencia o disfunción de tuberina o hamartina dan lugar a una inactivación constitutiva de S6K y 4E-BP1, así como a una pérdida del control proliferativo15. 

En cuanto al tratamiento hoy día se está empezando a emplear la rapamicina (Sirolimus, Rapamune®), que es un inmunosupresor que inhibe la capacidad de mTOR para fosforilar a S6Ks y a 4EBP1 y de este modo se controlan el crecimiento celular y la proliferación inadecuada que existe en los pacientes afectados de ET (figura 1). 

Se ha demostrado que la rapamicina revierte el defecto de tamaño celular en moscas con ET y disminuye el crecimiento neoplásico en ratas y ratones con ET16. El fármaco disminuye los niveles de VEGF, y teniendo en cuenta la gran vascularización de los tumores en la ET, causada por una up-regulation de VEGF, su acción anitangiogénica puede ser muy beneficiosa.

Existen datos clínicos preliminares que sugieren que rapamicina puede desempeñar un papel beneficioso en el tratamiento de la ET. La bibliografía de la que se dispone hasta el momento se limita a la publicación de casos aislados de disminución de tamaño de astrocitomas y angiomiolipomas en pacientes con ET con una buena tolerancia17-20 y los resultados de un ensayo clínico21,22. Actualmente, hay varios ensayos clínicos en marcha. Un ensayo clínico en fase II no controlado refirió una reducción del tamaño de los angiomiolipomas renales (49,92% ± 15,62%) y una mejoría de las pruebas funcionales respiratorias (volumen espirado máximo en el primer segundo de la espiración forzada [FEV1],capacidad vital y volumen residual) en 20 pacientes tratados durante 1 año; por desgracia, en la mayoría de pacientes los AML aumentaron de volumen tras la suspensión del tratamiento.

Los resultados prometedores han conllevado a la planificación de dos nuevos estudios americanos actualmente en marcha: el TSC Multicenter Clinical Trial, diseñado para evaluar la eficacia de rapamicina en el tratamiento de los angiomiolipomas, en el que se controlará la evolución de otras manifestaciones, y el estudio MILES, que evaluará en 240 pacientes el efecto del fármaco en linfangioleiomiomatosis (LAM) esporádica o asociada con ET. En Europa, el estudio TESTAL de rapamicina en ET, valorará el efecto del fármaco en el tamaño de angiomiolipomas. Este estudio llevado a cabo en Gran Bretaña ha incluido a 12 pacientes.

La identificación de los genes causantes de la ET y su participación en la señal celular indican que la inhibición de la actividad mTOR (mammalian target of rapamycin) puede ser un potencial terapéutico que cambiaría el tratamiento de los AML en pacientes afectados de ET, y es una alternativa de tratamiento médico menos agresiva que las actuales, que aportaría una reducción del tamaño y, en consecuencia, un menor riesgo de sangrado22.

CONCEPTOS CLAVE

1. Los principales síndromes neurocutáneos con afectación renal son el síndrome de Von Hippel-Lindau y la esclerosis tuberosa.

2. Son de herencia autosómica dominante y se caracterizan por desarrollar lesiones hamartomatosas benignas y malignas en diferentes órganos.

3. En el síndrome de Von Hippel-Lindau, las lesiones renales se presentan en el 40% de los pacientes. Pueden ser quistes, adenomas, angiomas y carcinoma de células renales.

4. La mutación se localiza en el brazo corto del cromosoma 3p25-26. Modifica la proteína pVHL y su consecuencia es la angiogénesis y la formación de tumores.

5. El diagnóstico genético molecular permite la confirmación diagnóstica y el cribado de los portadores asintomáticos para vigilancia específica.

6. La esclerosis tuberosa está ocasionada por mutaciones en dos genes (TSC1 y TSC2), que intervienen en el control proliferativo.

7. Los angiomiolipomas son la manifestación renal más frecuente. Originan elevada morbilidad por el alto riesgo de hemorragia espontánea.

8. La proliferación inadecuada y constante que existe en la esclerosis tuberosa puede ser bloqueada por inhibidores de la kinasa mTOR (mammalian target of rapamycin), como la rapamicina.

9. La vía de señalización de hamartina-tuberina de mTOR es una diana terapéutica válida y efectiva en pacientes con esclerosis tuberosa.

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Figura 1. Cascada mTOR (mammalian target of rapamycin)

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Tabla 1. Afectación clínica Síndrome Von Hippel- Lindau

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Tabla 2. Fenotipos clásicos Síndrome Von Hippel- Lindau