INTRODUCCIÓN

La nefronoptisis (NFP) y la enfermedad quística medular (EQM) son un grupo de nefritis túbulo-intersticiales que comparten características clínicas y anatomopatológicas1-3. Macroscópicamente, destacan los quistes en el borde córtico-medular (lo que las distingue de las poliquistosis renales, en las que los quistes se distribuyen por todo el órgano). Microscópicamente, se observa una atrofia celular, con infiltrado e inflamación túbulo-intersticial, y fibrosis intersticial4. Existen tres aspectos que diferencian a la NFP y la EQM. Por un lado, la enfermedad renal terminal (ERT) se presenta en las dos primeras décadas de la vida en la NFP y lo hace a la edad adulta en la EQM. Por otro lado, las manifestaciones extrarrenales más frecuentes son la degeneración retiniana en la NFP y la hiperuricemia en la EQM. Un tercer aspecto diferencial es el modo de herencia, recesiva en la primera enfermedad y dominante en la segunda.

Los recientes avances en el conocimiento de la biología de las enfermedades quísticas renales nos han permitido englobarlas dentro de las ciliopatías, enfermedades que tienen su origen en la disfunción del cilio renal. 

NEFRONOPTISIS

La NFP es una enfermedad autosómica recesiva y constituye la principal causa de pérdida de función renal de origen hereditario en la etapa de la infancia-adolescencia5. Su incidencia se ha estimado en 1/50.000, y representaría alrededor del 5% de los casos de ERT en la edad pediátrica. Los síntomas iniciales son la anemia, la poliuria, la polidipsia y la enuresis. En la ecografía se observarán riñones de tamaño normal con quistes córtico-medulares6. Histológicamente, pueden visualizarse, además de los quistes, una nefropatía intersticial y la desestructuración de la membrana basal7.

La enfermedad progresa hacia la ERT y, dependiendo de la edad a la que ésta tenga lugar, podemos hablar de NFP infantil (en los primeros 3 años de vida) y juvenil (en las primeras 3 décadas de vida).

Las manifestaciones extrarrenales se presentan en aproximadamente un 15% de los pacientes y pueden afectar a órganos tan diversos como los ojos, el corazón, el sistema nervioso central, el hígado o los pulmones, y definen síndromes como los de Senior-Locken (retinosis pigmentaria), Joubert (nistagmo, ataxia cerebelar-hipoplaxia del vermis, retraso mental), Cogan (apraxia oculomotora) y Meckel-Gruber (encefalocele occipital). El gen mutado en cada paciente es el principal determinante del tipo de NFP y sus manifestaciones extrarrenales8,9 (tabla 1).

A continuación, se resumen las características de la enfermedad asociadas a cada uno de los 10 genes ya identificados.

NPHP1

El gen NPHP1 fue identificado en 1997 a partir de varios afectados con NFP juvenil y padres consanguíneos10,11. Se halla en el cromosoma 2 (región 2q13) y tiene 22 exones que codifican la proteína nefroquistina. Numerosos pacientes son portadores de una deleción de aproximadamente 250 kb que elimina la mayor parte de la secuencia del gen, lo cual da como resultado la ausencia de nefroquistina en los pacientes homocigotos12,13. La determinación de la homocigosidad  para esta deleción mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es el primer paso en el estudio de los pacientes con un diagnóstico de NFP (figura 1). Dada su sencillez y su bajo coste, esta prueba puede realizarse antes de la biopsia renal y confirmaría el diagnóstico en caso de homocigosis. En una serie de 20 pacientes españoles estudiados en nuestro centro, seis (30%) eran homocigotos para la deleción en NPHP1, porcentaje similar al descrito en los pacientes con diagnóstico clínico-radiológico de NFP14. En los pacientes que muestren amplificación de esta región genómica, habría que buscar mutaciones puntuales mediante secuenciación del gen (alrededor del 10% de los pacientes son portadores de una copia del gen con la deleción y una mutación puntual en la otra).  

Los pacientes con mutaciones en NPHP1 suelen presentar los primeros síntomas hacia los 5 años de edad. Las primeras fases de la enfermedad se caracterizan por poliuria y polidipsia, con reducción de la concentración urinaria, que no revierte tras administrar desmopresina-acetato. El crecimiento retardado es frecuente, como consecuencia de la deshidratación crónica y de la pérdida progresiva de la función renal. La ERT suele producirse durante la adolescencia, aunque no son raros los casos a la edad adulta14,15. Aunque en las fases avanzadas se pueden visualizar los quistes en la médula, en las etapas iniciales en la ecografía pueden verse riñones sin alteraciones aparentes y de tamaño normal. Sin embargo, un examen radiológico más detallado suele mostrar alteraciones en el parénquima y la característica desestructuración del área córtico-medular16. 

Las manifestaciones extrarrenales no son frecuentes en los pacientes con mutaciones en este gen. Entre ellas destaca la retinosis pigmentaria, y se ha sugerido que la mayoría de los pacientes la presentarían de alcanzar la edad adulta. Otras manifestaciones clínicas halladas en algunos pacientes son los síndromes de Joubert (ataxia cerebelar) y Cogan (apraxia oculomotora)17-19.

NPHP2

El gen NPHP2 codifica la inversina, una proteína esencial para un correcto desarrollo embrionario. Los embriones de los ratones homocigotos para una mutación que inactiva este gen presentan una inversión en la asimetría corporal derecha-izquierda (situs inversus)20. Los casos de NFP por mutaciones en NPHP2 suponen menos del 1% del total, y se han hallado en pacientes con ERT antes de los 2 años21,22.

NPHP3

Este gen se encontraría mutado en menos del 1% de los pacientes con NFP. Inicialmente, se consideró como una forma adolescente de la enfermedad, aunque la ERT puede presentarse en algunos casos en edad infantil y en otros a la edad adulta (se ha descrito un paciente con ERT a los 37 años)23.  Algunos pacientes con mutaciones en NPHP3 pueden desarrollar fibrosis hepática y degeneración retiniana, y algunos que fallecieron tras su nacimiento presentaban situs inversus con riñones multiquísticos y malformaciones cardíacas y del sistema nervioso24.

NPHP4

Alrededor del 5% de los pacientes con NFP tienen mutaciones en el gen NPHP4, que codifica la nefrorretinina25,26. La ERT puede presentarse a una edad variable, y la retinosis pigmentaria o la apraxia oculomotora no son infrecuentes en estos casos.

NPHP5

Este gen estaría mutado en menos del 2% de los pacientes, aunque explicaría un porcentaje elevado de los casos con NFP infantil y ceguera precoz por degeneración retiniana grave27. Por esta razón, ha sido designado también como gen del síndrome de Senior-Locken.

NPHP6-10

Los genes NPHP6 a NPHP10 estarían mutados en menos del 2% de los pacientes (en algunos se han hallado en menos de 3 pacientes). El papel de alguno de esos genes en la NFP se descubrió tras secuenciar el homólogo humano de un gen murino, cuya manipulación resultaba en el desarrollo de riñones multiquísticos en el ratón. El gen NPHP6 estaría fundamentalmente implicado en formas infantiles con síndrome de Joubert, y algunos pacientes presentan también degeneración retiniana precoz28,29. Un hallazgo interesante es la presencia de una mutación intrónica (c.2991 +1655 A>G) en NPHP6 en un porcentaje elevado de casos con amaurosis congénita de Leber, una forma hereditaria de ceguera sin afectación renal30. Esta mutación da lugar a un ARN mensajero con una secuencia anómala, que se traduce en una proteína anormal. Sin embargo, el defecto no actúa sobre todas las copias de ARN, ya que algunas pueden ser normales y se traducirán en proteína funcionalmente activa. Por tanto, estaríamos ante un gen en el que el tipo de mutación condicionaría el desarrollo de enfermedad ocular pura o combinada con la afectación renal (en estos casos, mutaciones graves que reducen por completo la función de la proteína).

Las mutaciones en NPHP7 se identificaron en una familia con 3 pacientes que desarrollaron ERT hacia los 8 años de edad, pero en un análisis posterior de 450 pacientes con NFP no se halló ninguna mutación en este gen31.

El gen NPHP8 se ha relacionado con el síndrome de Joubert, y las mutaciones se han encontrado también en fetos con un fenotipo característico de la enfermedad de Meckel-Gruber (malformaciones hepáticas y del sistema nervioso central, además de la renal)32,33. El tipo de mutación parece condicionar el desarrollo de una u otra forma.

En un estudio de 588 pacientes con NFP se hallaron algunos con mutaciones en el gen NPHP9, todos ellos con NFP pura34. El último gen relacionado con la NFP ha sido NPHP10. Las mutaciones en este gen se encontraron tras secuenciar 828 genes candidatos en pacientes de varias familias endogámicas35.

Otros genes NPHP

Los estudios de frecuencias mutacionales de los 10 genes descubiertos se han realizado sobre unas 1.000 familias con pacientes afectados de NFP. Alrededor del 20% tenían mutaciones en NPHP1, pero el conjunto de los otros 9 genes sólo explicaría el 10% de los casos. Por tanto, alrededor del 70% de los pacientes con NFP tendrían mutaciones en genes aún no caracterizados. La causa genética de estas formas de NFP se descubrirá en los próximos años.

ENFERMEDAD QUÍSTICA MEDULAR

Al igual que la NFP, la EQM se caracteriza por la presencia de múltiples quistes córtico-medulares. En la EQM, la ERT se presenta en la mayoría de los casos en la edad adulta (a partir de la quinta década de la vida), y el modo de herencia es dominante. Se trata de una enfermedad con una frecuencia muy baja: menos del 1% de los casos de ERT en la edad adulta. La presencia de hiperuricemia y gota precoz en los afectados de algunas familias fue inicialmente considerada una evidencia de que la EQM y la hiperuricemia juvenil familiar (HJF) podrían compartir la misma base genética36,37. Esta hipótesis se confirmaría tras el descubrimiento de las mutaciones en el gen UMOD (región cromosómica 16p2)38. Este gen (MCKD2) codifica la uromodulina, una proteína expresada por las células del asa de Henle y los túbulos contorneados distales. En algunas familias con EQM, la enfermedad se transmite con el cromosoma 1 (regiones 1q21 y 1q41), aunque los genes (MCKD1 y MCKD3) no han sido aún identificados.

Pese a ser la proteína más abundante en la orina, la función de la uromodulina no ha sido totalmente aclarada, aunque se ha relacionado con la impermeabilización del túbulo distal y con una actividad proinflamatoria. La pérdida de estas funciones podría explicar algunas características de la EQM/HJF, como la reducción de la capacidad de concentrar la orina y la fibrosis túbulo-intersticial. La mayoría de las mutaciones en UMOD resultarían en un plegamiento anormal de la uromodulina y su acumulación dentro de las células del epitelio tubular39. Esto explicaría la reducción de la concentración de uromodulina en la orina de los pacientes con EQM/HJF.

Estudios recientes han demostrado la localización de la uromodulina en los cilios primarios renales, y una reducción de sus niveles en los cilios de los pacientes con mutaciones en UMOD. Si esta proteína desempeñase un papel relevante en la fisiología de las células ciliadas renales podríamos ampliar a la EQM/HJF el mecanismo de la quistogénesis descrito para la NFP y las poliquistosis renales dominante y recesiva40.

El estudio genético en pacientes con síntomas de EQM (independientemente de la existencia de hiperuricemia en el paciente o en sus familiares) se basa en la secuenciación del gen UMOD en busca de mutaciones. Antes de proceder al estudio genético, es fundamental excluir que el paciente presente una poliquistosis renal dominante o del adulto, o alguna otra forma de enfermedad túbulo-intersticial hereditaria. La mayoría de las mutaciones se localizan en el exón 4 del gen, por lo que esta región es la que se estudia en primer lugar en el caso índice. En caso de hallarse una mutación, se puede determinar su presencia en el resto de los afectados de la familia o en familiares sanos, pero con riesgo de haberla heredado (diagnóstico presintomático). 

EL CILIO RENAL Y LAS ENFERMEDADES QUÍSTICAS RENALES

Uno de los mayores avances en el ámbito de las enfermedades quísticas renales ha sido el desarrollo de una teoría unificadora, según la cual todas estas enfermedades tienen su origen en una disfunción del cilio renal41. El cilio es una protuberancia filiforme de la célula hacia el espacio extracelular, y entre sus varias funciones, destaca la detección de múltiples señales externas que son transferidas a la célula. El papel fotosensor de los cilios en la visión (a través de la rodopsina en las células retinianas) y en la olfación (mediante proteínas receptoras en la superficie de los cilios de las células olfatorias) son ejemplos clásicos de cómo desempeñan su función. En el caso de las células renales, los cilios actuarían como receptores mecánicos detectando cambios en los movimientos del fluido a través de los túbulos renales (figura 2).

Todas las proteínas relacionadas con el desarrollo de los quistes renales (quistoproteínas) se localizan en el cilio renal, o forman parte de la maquinaria molecular que transmite al interior de la célula la señal captada por el cilio42. De esta forma, gracias a varias evidencias experimentales sobre la localización y la función de las poliquistinas (poliquistosis renales hereditarias del adulto o dominante), la fibroquistina (poliquistosis renal infantil o recesiva), y las nefroquistinas, se ha acuñado el término ciliopatías para referirse a estas enfermedades43-45. Un estudio reciente que ha localizado la uromodulina en los cilios renales sugiere que estas estructuras celulares podrían desempeñar también un papel relevante en la patogenia de la EQM/HJF40.

El papel de todas esas quistoproteínas en la función del cilio explicaría también por qué sus mutaciones dan como resultado manifestaciones clínicas multiorgánicas, al afectar a otros órganos con células ciliadas (como la retina en el caso del síndrome de Senior-Locken). 

POSIBLES TERAPIAS PARA TRATAR LA NEFRONOPTISIS

No existen tratamientos eficaces para las enfermedades quísticas renales hereditarias (NFP, EQM, poliquistosis renales hereditarias). Una vez se presenta el fallo renal, los pacientes reciben diálisis hasta ser sometidos al trasplante. Actualmente se están ensayando varios fármacos para ralentizar la progresión de la enfermedad renal en pacientes con poliquistosis del adulto. En particular, los antagonistas del receptor de la vasopresina son opciones prometedoras para tratar esta enfermedad, ya que podrían retardar el crecimiento de los quistes retrasando la edad a la que se presenta el fallo renal46. En el caso de la NFP, algunos estudios han demostrado un papel protector de los antagonistas del receptor V2 de la vasopresina en el ratón con mutaciones en el gen pcy, equivalente al NPHP3 humano. Estos hallazgos impulsarán los ensayos clínicos para investigar la eficacia de algunos fármacos en el tratamiento de la NFP.

CONCEPTOS CLAVE

1. La nefronoptisis y la enfermedad quística medular son dos nefropatias túbulo-intersticiales hereditarias que comparten características clínicas y anatomopatológicas. Ambas se caracterizan por la posible presencia de quistes en ambos riñones en el borde córtico-medular, sin un aumento significativo del tamaño del órgano.

2. La principal diferencia entre las dos enfermedades es su modo de herencia: recesiva en la nefronoptisis y dominante en la enfermedad quística medular. Por otro lado, el diagnóstico y la pérdida de la función renal tienen lugar en la edad infantil/juvenil en la nefronoptisis, y en la edad adulta en la mayoría de los pacientes con enfermedad quística medular.

3. Se trata de enfermedades genéticamente complejas. Hasta ahora se han hallado 10 genes para la nefronoptisis (NPHP1-10), y hay al menos tres para la enfermedad quística medular (entre los que sólo se ha identificado uno, UMOD, que codifica la uromodulina). La mayoría de los casos con NFP (20-40%) son portadores de una deleción en el gen NPHP1. La determinación de esta deleción y de otras mutaciones en NPHP1 es el primer paso en el estudio genético en pacientes con NFP.

4. Las manifestaciones extrarrenales son frecuentes en la NFP. Éstas dependerían del gen mutado, y entre ellas destacan la retinosis pigmentaria, la ataxia cerebelar, la apraxia oculomotora o la fibrosis hepática.

5. La enfermedad quística medular por mutaciones en el gen UMOD comparte base genética con la hiperuricemia familiar juvenil. La secuenciación de UMOD en pacientes con enfermedad quística medular/hiperuricemia familiar juveniles el primer paso en el estudio genético de estos pacientes.

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Tabla 1. Características de las 10 formas de nefronoptisis caracterizadas hasta la fecha

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Figura 1. Situación del gen NPHP1 dentro de la región delecionada en el cromosoma 2q, y de los cebadores empleados para amplificar (PCR) un fragmento de este gen.

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Figura 2. Distribución de las cistoproteínas en la célula epitelial renal.