Presentamos el caso de un paciente en tratamiento con baclofeno que sufrió una encefalopatía grave coincidiendo con el empeoramiento de la función renal. En tratamiento con hemodiálisis periódicas, presentó un nuevo episodio coincidiendo con la reintroducción del baclofeno. Revisamos los 29 casos publicados de encefalopatía por baclofeno en pacientes con insuficiencia renal. La administración de baclofeno debe evitarse en estos pacientes.
INTRODUCCIÓN
El baclofeno (ácido 4-beta clorofenilo-gamma-aminobutírico) es un relajante muscular agonista del ácido gamma-aminobutírico que se utiliza, entre otras indicaciones, como antiespástico en lesiones de primera motoneurona, siendo ejemplos frecuentes los traumatismos medulares o la esclerosis múltiple1.
Desde su introducción en la clínica a finales de los años sesenta, además de su eficacia terapéutica se vio su potencial papel neurotóxico2. La disminución del filtrado glomerular es un factor predisponente de intoxicación por su eliminación preferentemente renal3. Por otra parte, en pacientes con insuficiencia renal se observan cuadros de encefalopatía secundarios a alteraciones hidroelectrolíticas, a la propia uremia, secundarios al tratamiento dialítico y por toxicidad medicamentosa; por lo que la encefalopatía por fármacos en pacientes con insuficiencia renal plantea un reto diagnóstico4.
La determinación de niveles plasmáticos de baclofeno solamente se lleva a cabo en determinados centros, por lo que, además de la sospecha clínica, el estudio electrofisiológico puede servir como apoyo diagnóstico y también en casos de encefalopatía con niveles no tóxicos del fármaco5. Presentamos un paciente con insuficiencia renal crónica que sufrió un cuadro de intoxicación aguda recurrente por baclofeno, en el que se analizan sus características clínicas, electroencefalográficas, y su manejo.
CASO CLÍNICO
Varón de 41 años parapléjico desde los 7 años de edad por accidente de tráfico, con enfermedad renal poliquística autosómica dominante. Requería autosondaje vesical por vejiga neurógena, lo que le había condicionado infecciones urinarias de repetición con episodios de pielonefritis e infección de quistes renales. Ingresó para nefrectomía izquierda por quistes complicados; en ese momento su creatinina plasmática (Crs) era de 2,9 mg/dl, con un aclaramiento de creatinina (Ccr) de 36 ml/min; seguía en tratamiento con baclofeno 50 mg/día por espasticidad en miembros inferiores.
En el posoperatorio presentó sangrado del lecho quirúrgico y septicemia por Escherichia coli, que se trató con meropenem (500 mg/día). Se objetivó un empeoramiento de la función renal (Crs 5,6 mg/dl, Ccr de 5 ml/min y disminución de la diuresis a 500 ml/día), por lo que se inició tratamiento con hemodiálisis (HD). Una semana más tarde presentó de forma brusca cuadro de agitación, disminución del nivel de conciencia, pérdida de fuerza en miembros superiores y movimientos estereotipados. En la tomografía axial computarizada craneal y en la resonancia magnética no se evidenciaron alteraciones estructurales. El electroencefalograma (EEG) presentaba un trazado constituido por una actividad de fondo lenta, donde se intercalaban ondas agudas trifásicas y bifásicas con alguna punta entremezclada, apareciendo de forma periódica o semiperiódica con una distribución generalizada, lo que sugería en el contexto del paciente la posibilidad de un origen comicial sobre un registro de encefalopatía (figura 1).
Se inició tratamiento con fenitoína, y posteriormente con levetiracetam por vía endovenosa, y se suspendió el tratamiento oral que venía recibiendo ante la sospecha de estatus no convulsivo asociado a encefalopatía de causa tóxico-metabólica. A las 48 horas el paciente persistía con el cuadro confusional, pero sin los episodios estereotipados. Se intensificó el tratamiento con HD diaria y, en el plazo de dos semanas, se normalizó progresivamente su situación clínica y electroencefalográfica (episodio 1).
A las seis semanas del cuadro referido, estando aún en tratamiento con fenitoína y levetiracetam, se reintrodujo su tratamiento habitual con baclofeno a una dosis de 45 mg/día, y a las 36 horas presentó un nuevo cuadro de agitación, movimientos estereotipados y disminución del nivel de conciencia; el EEG era superponible al del primer episodio. Se intensificó la HD y a los dos días vuelve a mejorar de su estado general, recuperándose completamente a las 72 horas (episodio 2).
DISCUSIÓN
No se conoce con exactitud el mecanismo de acción del baclofeno, aunque se cree que el fármaco actúa a nivel de la médula espinal como agonista gabaérgico tipo B, inhibiendo la transmisión de impulsos nerviosos al aumentar la actividad de interneuronas inhibitorias. Como el baclofeno en dosis elevadas ocasiona una depresión del sistema nervioso central, se ha postulado que el fármaco también actúa a nivel supraespinal6.
En pacientes sanos, la dosis habitual de baclofeno es de entre 15 y 80 mg/día; el rango terapéutico se sitúa en niveles plasmáticos entre 80 y 400 ng/ml, y la vida media es de 4,5-6,8 horas. Su peso molecular es de 213 Da, con un volumen de distribución de 0,83-2,4 l/kg, es moderadamente lipofílico y el 30 % se une a proteínas plasmáticas. Se absorbe rápidamente, excretándose entre el 69-85 % sin cambios por orina y el 15 % se metaboliza a nivel hepático7.
La intoxicación aguda asociada a baclofeno se manifiesta como encefalopatía, depresión respiratoria, hipotonía muscular e hiporreflexia generalizada. Puede asimismo asociar clínica comicial3,5.
Nuestro paciente seguía tratamiento crónico con dosis no ajustadas a su función renal, que había sido bien tolerado. Tras la pérdida de función renal secundaria a la nefrectomía, desarrolló un cuadro de encefalopatía grave, cuyo origen inicial se postuló como multifactorial al coexistir varias circunstancias como anemia, infección, uremia y tratamiento antibiótico (con potencial capacidad de disminuir el umbral convulsivo al tratarse de un carbapenem) y que los hallazgos del EEG podrían orientar a una encefalopatía difusa con un elemento de comicialidad añadido. Se cubrieron ambas posibilidades al instaurar tratamiento con HD y antiepilépticos, recuperando a los 15 días del inicio del cuadro la situación premórbida, con la normalización del EEG.
El segundo episodio acontece (estando el paciente en tratamiento antiepiléptico y con HD periódicas) a las 36 horas de reiniciar tratamiento con 45 mg/día de baclofeno y con un patrón en el EEG idéntico al registrado durante la fase aguda del cuadro previo; en esta situación se instauró HD de forma precoz y diaria, pero la normalización del nivel de conciencia tardó dos días. Aquí se estableció definitivamente una probable relación causal del fármaco con los episodios, al haber eliminado el factor metabólico coexistente y reaparecer las alteraciones clínicas y electroencefalográficas, por lo que se procedió a retirar el fármaco del tratamiento con resolución del cuadro.
En la literatura revisada (PubMed), encontramos 29 casos bien documentados de neurotoxicidad por baclofeno en pacientes con insuficiencia renal3,8-21, 8 en situación prediálisis o tratamiento conservador, 16 en HD y 4 en diálisis peritoneal ambulatoria (tabla 1). Aunque la dosis total recibida hasta la aparición de síntomas varió de 5 mg hasta los 5400 mg, en los pacientes con insuficiencia renal fue significativamente más elevada que en los que estaban en tratamiento sustitutivo (952 ± 1937 vs. 39,2 ± 29,5 mg; p = 0,05).
En la encefalopatía por baclofeno la HD es eficaz; tras 4 horas se elimina más del 79 % del baclofeno plasmático, y la vida media se acorta de 15,5 a 2,06 horas16. Por este motivo, el tiempo de recuperación del nivel de conciencia tras la supresión del fármaco fue menor en los casos tratados con intensificación de la diálisis (52,8 ± 39 vs. 95,4 ± 55 horas, p = 0,038) que en los que solamente recibieron medidas de soporte3,11-16,19-22.
Aunque en todos los casos analizados estaba clara la asociación de la neurotoxicidad con el baclofeno, solamente en algunos casos se determinaron niveles plasmáticos. Otro aspecto importante a la hora de establecer el papel etiológico del baclofeno es el trazado electroencefalográfico. Este podría encuadrarse en lo que se ha denominado en la literatura anglosajona como PSIDDS (descargas periódicas generalizadas de intervalo corto, en su acrónimo en inglés), que son generalmente complejos de ondas agudas, puntas y polipuntas, que se repiten cada 0,5 a 4 segundos. Dicha actividad periódica puede encontrarse en una serie de trastornos con afectación difusa del encéfalo de diversa índole (estatus no convulsivo, encefalopatía hepática, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), relacionándose también con determinadas intoxicaciones por fármacos y en especial con el baclofeno3,17,22-24.
En conclusión, la administración de baclofeno en pacientes con insuficiencia renal puede desencadenar un cuadro de neurotoxicidad con un patrón típico de EEG, lo que lo diferencia de otros cuadros de encefalopatía. Su uso debe evitarse por el riesgo de intoxicación aun con dosis bajas. Aunque la recuperación del nivel de conciencia es más tardía que la normalización de los niveles plasmáticos, el tratamiento con HD acorta significativamente el período de recuperación.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
Figura 1. Encefalograma
11521_16025_30883_es_11521_tabla1_copy1.doc
Tabla 1. Características clínicas de los pacientes con insuficiencia renal y encefalopatía por baclofeno
