I.- INTRODUCCIÓN:

La cuestión sin duda más importante en  el tratamiento sustitutivo renal con diálisis es la supervivencia de los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERCA)1. Sus resultados en Diálisis Peritoneal (DP) y hemodiálisis (HD) han sido objeto de múltiples estudios en los últimos años. Las conclusiones de estos estudios han sido heterogéneas: en algunos de estos trabajos se ha observado una ligera diferencia, a favor de una u otra técnica, mientras que en otros no se han mostrado diferencias significativas. Estas diferencias pueden obedecer a múltiples causas, como por ejemplo, diseños distintos, poblaciones de un único centro, multicéntricos o incluso registros nacionales, diferentes tiempos de seguimiento, población incidente o prevalente,etc. Pero sin duda, el factor más importante que condiciona el pronóstico de los pacientes en tratamiento renal sustitutivo (TRS) es la comorbilidad previa al inicio de la diálisis, por tanto, el correcto ajuste en los análisis estadísticos es de gran relevancia en el resultado obtenido. Esta es la conclusión del único meta-análisis reciente sobre el pronóstico comparativo de las diferentes técnicas de diálisis2.

Por otra parte, el tipo de análisis estadístico empleado en el estudio puede influir en los resultados obtenidos, haciéndose necesaria la aplicación de una metodología similar que pudieran hacer desaparecer estas diferencias3.

Actualmente a pesar de las considerables diferencias técnicas entre estos tratamientos,  la HD y la DP tienen resultados similares en la mayoría de  pacientes, pudiendo resultar alguna diferencia a favor o en contra de una de las técnicas en solo determinados subgrupos de pacientes.

El objetivo del presente análisis crítico es estudiar con más profundidad todos estos aspectos comentados, que pueden tener influencia en los resultados en los estudios de pronóstico y de supervivencia comparativa entre las dos técnicas de diálisis.

II.- CONSIDERACIONES ACERCA DE LOS ANÁLISIS ESTADÍSTICOS DE SUPERVIVENCIA EN DIÁLISIS.

Los diseños de un estudio, la población a estudiar, el tamaño de la muestra, la calidad en la recogida de datos y su disponibilidad, el método estadístico empleado, la estratificación o no de la muestra, y el ajuste por comorbilidad, probablemente explican en parte las diferencias en los resultados publicados. Existen diferentes aspectos en los estudios a tener en cuenta para su análisis:

a)  Población prevalente versus incidente:

Cuando se analiza la supervivencia entre dos técnicas usando la población prevalente en el momento del corte, se están excluyendo aquellos pacientes que fallecieron precozmente y por tanto no están incluidos en la población a estudiar, favoreciendo este análisis al tratamiento con mayor mortalidad precoz, obteniéndose unos resultados peores para  la DP, como ocurrió en el trabajo  publicado a mediados de los años 90 por  Bloembergen4 basándose en los datos del registro de pacientes prevalentes  en diálisis en Estados Unidos. Sin embargo el reanálisis de esta misma población con solo pacientes incidentes por Vonesh5 mostraron unos resultados con la DP al menos tan buenos como con la HD en términos de supervivencia.

Por tanto, los análisis comparativos  de supervivencia entre HD y DP deben realizarse sobre pacientes incidentes.

b)  Diferencias poblacionales:

Los resultados de estudios realizados en poblaciones con diferencias en localización geográfica, tamaños muestrales, experiencias de los centros en los distintos tratamientos, aspectos raciales o de diferentes sistemas de financiación de la sanidad, no son fácilmente extrapolables entre unos y otros.

El estudio CANUSA6 demostró una supervivencia  superior en los pacientes tratados en DP en Canadá con respecto a los de EEUU, a pesar de tratarse de un estudio prospectivo con poblaciones similares. Este es un ejemplo clásico de cómo factores relacionados con la geografía, raciales o de sistemas de sanidad distintos, pueden interferir en los resultados.

c)  El método estadístico en los análisis de supervivencia:

Los análisis de supervivencia requieren métodos estadísticos específicos debido fundamentalmente a que en muchos casos no se dispone de la información completa, unas veces por pérdida de seguimientos, en los que no se dispone de más información después de un momento dado, y en otras porque el evento final de estudio (fallecimiento) no se ha presentado en todos los pacientes al final del estudio, denominándose ¿datos censurados¿.  Por esto, técnicas estadísticas como el análisis de Kaplan-Meier y la Regresión de Cox han sido desarrolladas para este tipo de análisis con información censurada7. Esta última permite realizar correcciones según la frecuente comorbilidad que presentan los pacientes con ERCA. También para este mismo análisis multivariante podría ser usada la regresión de Poisson, con la que se alcanza resultados similares en los estudios de supervivencia comparativa DP-HD8

d)  Estratificación y ajustes por edad y comorbilidad.

La edad junto con múltiples factores de comorbilidad previos a la entrada en el TRS influyen en la supervivencia y pronóstico de los pacientes con ERCA en técnicas de diálisis. Entre estos factores, los más reconocidos por todos los autores son la edad avanzada, la diabetes mellitus y la enfermedad cardiovascular9.

La relación entre la muerte  y la técnica de diálisis puede estar condicionada por la presencia de una tercera variable (comorbilidad), siendo necesario para estos casos la estratificación de la muestra. Este análisis estratificado permite estudiar separadamente en cada uno de los grupos de comorbilidad la relación entre la técnica de diálisis y el pronóstico del paciente. Esto sucede para la comparación de supervivencia DP-HD con los distintos de grupos de edad y la presencia o no de diabetes, entre otros10.

Por otra parte, la clara influencia de otros factores  en el resultado final del tratamiento obliga a realizar cuantos  ajustes de condiciones de comorbilidad sean posibles según los datos recogidos, incluso incluyendo aspectos como son la dosis de diálisis recibida y la función renal residual al inicio del tratamiento11. Los modelos de regresión múltiple (entre los que se incluye el Modelo de Riesgo proporcional de Cox) son excelentes herramientas para controlar el efecto de estas terceras variables12.

En el siguiente apartado analizaremos el peso de cada una de estas principales condiciones en los análisis de supervivencia comparativa HD-DP.

e)  Diseño del estudio.

Sólo existe un estudio aleatorizado que compare pronóstico en HD vs DP. Este estudio, englobado dentro de las iniciativas del The Netherlands Cooperative Study on the Adequacy  (NECOSAD Study Group), tuvo  un muy bajo reclutamiento, con la inclusión de sólo 38 pacientes (HD:18 y DP:20)  de 773 posibles. Aunque los resultados favorecieron a los pacientes incluidos en la técnica de DP (Hazard ratio ajustada para la mortalidad de 3,6 para la HD vs la DP), parece poco extrapolable debido a la pobre muestra incluida13.

Los estudios de cohorte prospectivos son en principio el mejor diseño para poder estudiar la relación entre dos variables  (tipo de tratamiento y pronóstico) a lo largo del tiempo. Sin embargo son escasos los estudio de este tipo publicados para el análisis de supervivencia comparativa HD-DP. Las razones fundamentales que lo explican son las  siguientes: Por una parte, un diseño prospectivo  obliga a que no existan ni  transferencias en el tratamiento ni innovaciones tecnológicas que puedan confundir el pronóstico  final. Por otra, este tipo de estudios precisa de una muestra elevada para conseguir una adecuada estratificación y ajuste de la población, que obliga a un diseño multicéntrico. Por último, el seguimiento prolongado en una población que presenta frecuentes pérdidas por transferencia o por trasplante, es una dificultad sobreañadida.

Por todo ello, la mayoría de los estudios que comparan supervivencia entre HD-DP son estudios observacionales sin este tipo de diseño. Así, Vonesh en 2006 ha realizado un análisis de los más importantes estudios  observacionales3 (Estados Unidos [US Medicare] Canadá, Dinamarca y Holanda),  comparándolos con los principales estudios prospectivos: NECOSAD14,  el estudio canadiense de Murphy15 y el CHOICE16.  El NECOSAD y el estudio de Murphy no presentan diferencias importantes con los registros holandeses y canadienses como veremos luego, y el CHOICE presenta  unos resultados muy discordantes con respecto al pronóstico de los mismos subgrupos de pacientes del US Medicare. Esto puede ser explicado por el bajo poder estadístico de este estudio (n=1041) con respecto a los casi 400.000 pacientes  del Registro Americano y a serios sesgos en la selección de centros participantes en el estudio (el 90 % reclutados por un proveedor y sólo 37 de los 81  centros ofertaban como opciones de tratamiento a sus pacientes HD y DP,  y el 31 % de los pacientes en DP procedían del mismo centro). Por último, decir que en la comparación de Vonesh referida, los resultados, cuando las diferencias entre las diferentes poblaciones son ajustadas, son muy similares entre todos estos estudios. En conclusión, los estudios observacionales de grandes registros son los más útiles en el análisis comparativo de los resultados entre las diferentes técnicas de diálisis.

III.- FACTORES QUE EJERCEN INFLUENCIA SOBRE LA MORTALIDAD EN DIÁLISIS. DIFERENCIAS ENTRE SUBGRUPOS ESTRATIFICADOS DE PACIENTES SEGÚN EDAD Y DIABETES Y TIEMPO DE PERMANENCIA EN DIÁLISIS.

Se han identificado muchos factores que ejercen influencia sobre la mortalidad en las técnicas de diálisis17. La experiencia del Centro en cada tratamiento18, algunas condiciones del paciente como la edad,  presencia de diabetes, el cumplimiento terapéutico, el inicio programado o urgente de la diálisis, la comorbilidad asociada, las complicaciones del acceso de diálisis, etc, pueden influenciar en los resultados (Figura 1). Los  factores que determinan una más corta supervivencia, tanto para los pacientes en DP como para la HD, parecen bien definidos y son similares para ambos tratamientos. La edad avanzada, la diabetes mellitus y las complicaciones derivadas de la arteriosclerosis parecen definitivas19. Las causas más habituales de muerte tienen, en general, más relación con estos factores  asociados que con la propia técnica20.

En la investigación de la supervivencia comparativa entre las modalidades de diálisis, es necesario apoyarse en los estudios donde se hayan ajustado la mayor cantidad de variables que tengan un efecto conocido sobre el pronóstico, y se haya realizado una estratificación que permita estudiar separadamente en cada uno de los grupos de comorbilidad la relación entre la técnica de diálisis y el pronóstico del paciente. Esto es fundamental para la comparación de supervivencia DP-HD por distintos de grupos de edad y presencia o no de diabetes, con ajustes para el resto de la comorbilidad, como se muestra en el estudio de Vonesh y cols. en 200410, donde se observa que el riesgo relativo (RR) de muerte DP/HD no es estable en el tiempo, siendo menor para la DP al inicio y conservándose este efecto protector hasta el tercer año en los grupos de pacientes más jóvenes no diabéticos y de menor comorbilidad, y perdiéndose a partir del primer año en los diabéticos a partir de 45 años de edad y con comorbilidad asociada (Figura 2).

En este mismo sentido, la ventaja en la supervivencia de la DP comparada con la HD disminuye con el tiempo de permanencia en el tratamiento, con la edad más avanzada y con la presencia de diabetes en las recientes publicaciones del Registro Holandés21 y del Registro ANZDATA22 (Registro de Australia y Nueva Zelanda), manteniéndose en este último la ventaja para la DP y para todos los pacientes diabéticos y no diabéticos y de cualquier edad, sólo en el primer año.

Esta variación del RR entre técnicas tiempo-dependiente, pero manteniéndose la ventaja inicial para la DP durante más  tiempo,  e incluso no existiendo diferencias estadísticamente significativas a favor de la HD ni siquiera al final del seguimiento,se muestra en algunos estudios como en el Registro danés23 o en el canadiense publicado por Fenton en 199724,y posteriormente por Yeates en 200825 (Figura 3).

Por último, en la publicación  del Registro de la EDTA26 con datos del Reino Unido, Austria, España, Italia y Noruega, ajustada para comorbilidad (edad, enfermedad renal primaria, sexo y país) no existen diferencias significativas entre las dos modalidades de tratamiento.

IV.- INFLUENCIA EN LA SUPERVIVENCA DE LA SECUENCIA EN LA UTILIZACIÓN DE DISTINTAS MODALIDADES DE DIÁLISIS.

Es necesario comentar con respecto a la supervivencia de los pacientes el estudio de Van Biesen et al.27 referido a la experiencia de  un único centro Belga, donde se observa que la supervivencia de los pacientes que  comenzaron en DP y fueron transferidos a HD fue la mejor opción,  presentando una mayor supervivencia que aquellos que se mantuvieron en HD como único tratamiento. Es este un argumento muy sólido para utilizar un "planteamiento integrado" de la terapia dialítica mediante la utilización de DP como primera línea de tratamiento, convirtiendo a estos dos tratamientos como complementarios más que como alternativas competitivas (Figura 4).

V.- CONCLUSIONES.

Considerando las limitaciones inherentes a las publicaciones existentes y a pesar de las actuales diferencias técnicas entre estos tratamientos,  la HD y la DP tienen resultados similares en la mayoría de  pacientes. Podemos resaltar alguna diferencia a favor o en contra de una de las técnicas en determinados subgrupos de pacientes estratificados por edad y diabetes y con un correcto ajuste por comorbilidad inicial. La DP tiene una mejor supervivencia que la HD en el primer y segundo año, sobre todo en los pacientes más jóvenes, no diabéticos y con menor comorbilidad. Esta ventaja puede desaparecer o incluso invertirse con el paso del tiempo con el paso del tiempo, y fundamentalmente para los pacientes diabéticos, de más edad y más comorbilidad. También este pronóstico depende de la secuencia entre las  modalidades. La  DP como primer tratamiento seguido de la transferencia a HD cuando sea necesario, es la combinación que se ha mostrado como más óptima, lo que constituye una auténtica demostración a favor del tratamiento integrado de la ERCA, resultando técnicas complementarias y no competitivas (Tabla 1).

Tabla 1. CONCLUSIONES

Figura 1.

Figura 2. Estratificación por edad y diabetes mellitus

Figura 3. El riesgo relativo ajustado DP/HD es tiempo dependiente

Figura 4. Análisis de Log rank: Supervivencia de pacientes "intención de tratar"