INTRODUCCIÓN  

Aunque el trasplante renal constituye el tratamiento de elección en la insuficiencia renal crónica avanzada, estos enfermos presentan una elevada morbimortalidad cardiovascular con respecto a la población general, especialmente en pacientes con edades comprendidas entre 25 y 50 años1. Probablemente esta situación se deba a la confluencia de múltiples factores de riesgo vascular, entre los que la diabetes mellitus de novo posterior al trasplante (DMPT) y otras alteraciones del metabolismo de la glucosa (AMG) desempeñan un papel decisivo para el desarrollo de ateromatosis prematura en el marco del tratamiento inmunosupresor. En efecto, las alteraciones macrovasculares y microvasculares asociadas con la hiperglucemia crónica condicionan que hasta un 50% de los enfermos con DMPT desarrollen algún tipo de complicación metadiabética durante los primeros 3 años de seguimiento, cifra significativamente superior a lo que ocurre en población general (10-17%)2. De ahí la importancia de profundizar en el diagnóstico precoz y en el adecuado tratamiento de estas complicaciones.

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS Y MAGNITUD DEL PROBLEMA

Durante años, la incidencia comunicada de DMPT ha variado ampliamente (2-53%) debido a la incorrecta definición e identificación de esta alteración y a la ausencia de estudios de cohortes de largo seguimiento. Bajo esta perspectiva, en una reunión de consenso internacional se acordó aplicar los criterios de la American Diabetes Association (ADA) para el diagnóstico de DMPT3, de manera que una glucemia en ayunas superior a 126 mg/dl o una glucemia casual superior a 200 mg/dl repetidas en dos ocasiones reflejarían la existencia de una DMPT. Sin embargo, en dicho consenso no se acordó implementar sistemáticamente el test de tolerancia a la glucosa (TTOG) como cribado para el diagnóstico de DMPT, lo que pudiera hacer que existiera una infraestimación en la incidencia de otras AMG, como los trastornos prediabéticos. Con todo, no se sabe con certeza cuál es la verdadera incidencia de DMPT en el seno de la moderna inmunosupresión. Estudios observacionales de cohortes han referido que el riesgo de desarrollar DMPT se incrementa con el tiempo, pudiendo llegar a cifras del 24% en los primeros 3 años posteriores al trasplante4,5. Algo similar ocurre en la población pediátrica6. No obstante, en estos estudios de población americana se incluyeron numerosos enfermos con mayor predisposición a presentar DMPT (obesos, raza negra y presencia de virus C), que pudieran no reflejar con exactitud lo que ocurre en otras comunidades como la europea. Dos estudios españoles de corte transversal comunicaron una prevalencia de DMPT que osciló entre el 10 y el 25% en pacientes con más de un año se seguimiento posterior al trasplante7,8, pero no se identificaron trastornos prediabéticos, lo que pudiera justificar estas diferencias epidemiológicas. En esta línea, un estudio multicéntrico español, realizado en pacientes estables sin diabetes antes o después del trasplante, demostró que el 30% presentaba alguna AMG, principalmente un TTOG alterado (TTOGA) tras realizar un TTOG convencional9. Por tanto, las AMG son muy frecuentes tras los primeros años del trasplante (30%), cuando se aplican las medidas diagnósticas apropiadas para detectar estas alteraciones (nivel de evidencia B).

IMPACTO DE LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA SOBRE LA SUPERVIVENCIA Y LA FUNCIÓN RENAL

Clásicamente, la diabetes mellitus ha sido considerada un factor de riesgo de primera magnitud para la supervivencia dados sus efectos deletéreos sobre las estructuras cardíacas y vasculares. Los pacientes sometidos a un trasplante no podían constituir una excepción. Estudios de cohortes de largo seguimiento realizados en población europea y americana han demostrado que los enfermos con diabetes antes y después del trasplante presentan una mayor morbimortalidad cardiovascular y pérdida de injertos que los sujetos no diabéticos, en quienes la diabetes constituyó un factor de riesgo independiente para el desarrollo de dichas complicaciones10,11. Es muy posible que esto se deba a un peor perfil metabólico y vascular de los enfermos con DMPT, reflejado por un mayor grado de dislipemia e hipertensión arterial, como se ha objetivado en estudios observacionales12. Al mismo tiempo, la recidiva de la nefropatía diabética en el injerto es un fenómeno frecuente que puede contribuir a la pérdida precoz de los injertos4. En el terreno subclínico, la diabetes mellitus confiere una alteración de la relajación miocárdica y disfunción diastólica, que se hacen más evidentes en enfermos con un cierto grado de disfunción renal, como ocurre en el trasplante renal, conduciendo a disfunción ventricular. De hecho, se ha observado una correlación directa entre los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y parámetros ecocardiográficos de disfunción diastólica13. Asimismo, alteraciones prediabéticas en pacientes estables con trasplante se asocian con ateromatosis subclínica evaluada por un mayor engrosamento ecográfico íntima-media carotídea14. Esto podría explicar, al menos en parte, la mayor mortalidad de origen cardiovascular de los enfermos con DMPT. En esta línea, pacientes con trasplante sin diabetes presentan una asociación entre los niveles de HbA1c y la proteína C reactiva, parámetro relacionado con la ateromatosis subclínica15. A la luz de estos hechos, la DMPT posee un impacto negativo sobre la supervivencia del paciente y del injerto renal, por condicionar un peor perfil cardiovascular y un mayor riesgo de recidiva de la enfermedad (nivel de evidencia B).

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE DIABETES MELLITUS DE NOVO POSTERIOR AL TRASPLANTE

En cierta medida, la historia natural de la DMPT comparte muchas de las características clínicas de la diabetes mellitus tipo 2. El desarrollo de DMPT se ha asociado con múltiples factores de riesgo no modificables (edad >45 años, raza negra o factores genéticos) y modificables (inmunosupresión, infecciones víricas, síndrome metabólico, etc.) que, por el hecho de que puede intervenirse sobre ellos, han suscitado más interés en los últimos años. Existen múltiples evidencias de la asociación entre virus de la hepatitis C (VHC) y las AMG en pacientes con trasplante que reciben fármacos inmunosupresores diabetógenos16. Aunque los mecanismos no están totalmente aclarados, el efecto predominante de este virus puede deberse a la generación de resistencia a la insulina y, posiblemente, a una acción citopática directa sobre las células beta pancreáticas17,18. Asimismo, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico son muy comunes en esta población y pueden contribuir a la morbimortalidad y al deterioro de la función del injerto renal. Un estudio longitudinal de cohortes en pacientes estables con trasplante demostró que la presencia de síndrome metabólico al año de seguimiento se asociaba con un mayor riesgo de muerte y de pérdida de los injertos durante el seguimiento19. La hiperinsulinemia persistente tras el trasplante renal constituye un factor de riesgo independiente de hiperfiltración del injerto renal20. El incremento en el filtrado glomerular puede generar proteinuria, la cual ha sido considerada un marcador precoz de DMPT y un factor de riesgo de pérdida de los injertos21, cerrando un círculo muy pernicioso. Paralelamente, la obesidad en los enfermos con trasplante se asocia con valores plasmáticos bajos de adiponectina, sustancia que supone un factor de riesgo para el desarrollo de DMPT22. Finalmente, niveles reducidos previos al trasplante renal de lectina fijadora de manosa o valores bajos de magnesio posteriores al trasplante se han asociado con el desarrollo de DMPT mediante una menor sensibilidad a la insulina23,24, pero es necesaria la realización de estudios más amplios que confirmen estos interesantes hallazgos. Por tanto, y de acuerdo con un nivel de evidencia intermedio, algunos factores de riesgo modificables predisponen al desarrollo de DMPT (nivel de evidencia B).

Pero, ¿qué ocurre con la inmunosupresión? La DMPT representa un modelo de diabetes mellitus tipo 2 acelerado por el concurso secuencial de la inmunosupresión. En un primer momento, los esteroides generarían resistencia a la insulina de manera dosis-dependiente, en especial en presencia de otros factores de riesgo metabólicos. Posteriormente, se añadiría un defecto de secreción de la insulina tras la administración de fármacos inhibidores de la calcineurina, principalmente tacrolimus. Datos del registro americano refieren que la administración conjunta de dosis elevadas de estos fármacos en el período precoz posterior al trasplante incrementa el riesgo de desarrollar DMPT25. Tacrolimus es un fármaco más diabetógeno que la ciclosporina (CsA), principalmente en presencia de otros factores de riesgo como la obesidad, raza negra o el VHC, aun cuando se administren dosis bajas del mismo26,27. Un estudio aleatorizado en el que se compararon dosis bajas de tacrolimus y de CsA frente a dosis convencionales de CsA evidenció que tacrolimus fue más diabetógeno (27%) que el resto de las combinaciones farmacológicas28. En esta misma línea, el estudio Symphony también demostró posteriormente que dosis bajas de tacrolimus se asociaban con un incremento significativo de DMPT frente a dosis convencionales y bajas de CsA o dosis bajas de sirolimus29. Por el contrario, estudios de conversión tardía de CsA a tacrolimus no han demostrado diferencias ostensibles en la incidencia de DMPT entre ambos inhibidores de la calcineurina30. Ante esta controversia, es posible que este efecto diabetógeno se deba a una interacción entre el tipo de fármaco anticalcineurínico y algún componente del síndrome metabólico, como los triglicéridos plasmáticos. En otras palabras, tacrolimus puede conferir más riesgo de desarrollar DMPT sólo en pacientes con concentraciones elevadas de triglicéridos previas al trasplante renal (>200 mg/dl), como se observó en un estudio de cohortes en pacientes no diabéticos sometidos a trasplante31. Futuros estudios controlados con diferentes pautas inmunosupresoras en pacientes con riesgo de desarrollar DMPT aclararán estos aspectos. La proteína m-TOR regula la proliferación de las células beta e interviene en la cadena de señalización intracelular de la insulina. Por tanto, los inhibidores de la m-TOR pudieran generar resistencia a la insulina y DMPT32. Un estudio observacional reciente del registro americano demostró que el riesgo de DMPT era significativamente mayor en todas aquellas combinaciones farmacológicas que incluyeron sirolimus frente a otras asociaciones terapéuticas de fármacos anti-mTOR33. En esta línea, la administración de rapamicina en modelos animales disminuye la sensibilidad a la insulina y reduce hasta un 50% la masa de células beta pancreáticas por una mayor apoptosis de éstas, especialmente en animales con sobrepeso34. De acuerdo con el nivel de evidencia, los esteroides y el tacrolimus son fármacos más diabetógenos que la CsA, y es posible que los fármacos sin anti-mTOR, en especial en presencia de los inhibidores de la calcineurina, contribuyan a la aparición de las AMG posteriores al trasplante renal (nivel de evidencia B).

DETECCIÓN DE LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA POSTERIORES AL TRASPLANTE RENAL

Independientemente de la glucemia basal en ayunas, existen pocas dudas sobre la utilidad del TTOG para identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar DMPT, dada la historia natural de esta entidad. Una glucemia de ≥140-200 mg/dl a las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa se define como TTOGA anómalo (TTOGA), mientras que una glucemia >200 mg/dl sería indicativa de DMPT. Este hecho se ha confirmado tanto en pacientes tratados con CsA como en tratados con tacrolimus durante el primer año posterior al trasplante renal35,36. Un estudio prospectivo multicéntrico español demostró que el TTOG realizado a los 3 y 12 meses posteriores al trasplante era capaz de revelar un importante número de alteraciones prediabéticas, así como de DMPT, hecho éste que ayudará, sin duda, a estudiar posibles intervenciones dirigidas a minimizar esta complicación37. Actualmente, los valores de HbA1c forman parte de los criterios establecidos para el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 (HbA1c>6,5%), por lo que esta determinación puede ser una medida simple y de bajo coste económico para la detección de esta entidad, a la vez que pudiera tener más sensibilidad que los valores basales de glucemia en el cribado de la diabetes mellitus tipo 238. Finalmente, el HOMA (Fasting Insulin and Homeostasis Model Assessment) y el QUICKI (Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index) son métodos sencillos que han sido validados para la determinación de la sensibilidad a la insulina a partir de transformaciones matemáticas de los niveles de glucemia e insulinemia en ayunas39. Estas determinaciones pudieran representar herramientas clínicas muy útiles para detectar alteraciones prediabéticas y establecer estrategias terapéuticas dirigidas para prevenir estos trastornos en estos enfermos. En repetidas ocasiones el comienzo de DMPT es incierto y asintomático, como ocurre con la diabetes mellitus tipo 2. De ahí que sea crucial estimar la probabilidad de desarrollar DMPT durante el seguimiento. Se han elaborado varios marcadores de riesgo para estimar la probabilidad de desarrollar diabetes en la población general que tienen una importante variabilidad en su precisión debido a la exclusión de importantes factores de riesgo para el desarrollo de esta alteración40-42. Recientemente, un estudio de cohortes europeo ha desarrollado una puntuación de riesgo para estimar la probabilidad de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en un período de 5 años a partir del peso estadístico (coeficiente beta) de variables antropométricas y factores dietéticos que en el análisis multivariante se asociaron con la aparición de diabetes mellitus tipo 243. A título de ejemplo, para una puntuación de 300, la probabilidad de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 es del 0,3%, mientras que en el otro extremo, para una puntuación de 750 la probabilidad sería del 23%. Este índice también pudiera constituir una buena herramienta clínica para identificar a individuos en riesgo de presentar DMPT. Con un nivel de evidencia intermedio, la glucemia basal en ayunas y el TTOG son métodos útiles para la detección de AMG después de un trasplante renal. Extrapolando los resultados de la población general, los marcadores de riesgo que estiman la probabilidad de riesgo de desarrollar diabetes pudieran ser muy útiles en la práctica clínica diaria dada su fácil aplicación en pacientes portadores de un trasplante renal.

ABORDAJE TERAPÉUTICO Y PREVENCIÓN DE LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA TRAS EL TRASPLANTE RENAL

Desde una visión global, el tratamiento de las AMG después de un trasplante renal debe ser multifactorial, multidisciplinar y escalonado. Concretamente, la evaluación adecuada del riesgo previo al trasplante renal, la individualización de la inmunosupresión y la monitorización estrecha del tratamiento y las complicaciones metadiabéticas pudieran ser las medidas secuenciales más oportunas para evitar la morbimortalidad de estos trastornos. Esteroides y tacrolimus son fármacos diabetógenos. Por tanto, la retirada de los esteroides se ha asociado no sólo con una menor incidencia de DMPT, sino también con una reducción significativa del incremento de peso posterior al trasplante44. Tras esta medida, la reducción de, al menos, un 30% en los niveles de tacrolimus mejora la sensibilidad de la insulina e incrementa la secreción de ésta45, lo cual demuestra la potencial reversibilidad de estas alteraciones tras la modificación de la inmunosupresión. Especial atención debería prestarse también a la administración de fármacos anti-mTOR (sirolimus y everolimus) en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de DMPT. De manera similar a lo que sucede en la población general, cambios en el estilo de vida y modificaciones en la dieta pueden mejorar o prevenir las AMG en los pacientes sometidos a trasplantes, especialmente cuando presentan síndrome metabólico46. Los fármacos que incrementan la sensibilidad la insulina o los que disminuyen el apetito mejorando el perfil antropométrico pueden contribuir a retrasar o a prevenir la aparición de dichas complicaciones47. Recientemente se ha demostrado que los inhibidores de la 4-dipeptidil peptidasa, como la sitagliptina, pudieran desempeñar un papel crucial en la prevención y tratamiento de la DMPT por sus acciones sobre la homeostasis de la glucosa y la inhibición de la apoptosis de las células beta, principalmente cuando se asocian con metformina48. No obstante, se requieren estudios controlados en población sometida a trasplante para confirmar sus beneficios en el marco del tratamiento inmunosupresor. En pacientes con DMPT ya establecida, deben administrarse fármacos hipoglucemiantes de acuerdo por lo establecido por la ADA para la población general. Este tratamiento será escalonado, comenzando con hipoglucemiantes orales (aislados o combinados) y utilizando la terapia insulínica cuando la situación lo requiera3. En todo momento, el objetivo debe ser mantener valores de HbA1c inferiores al 7%, evitando las crisis hipoglucémicas. Asimismo, otras medidas, como el control de la presión arterial, la administración de estatinas, evitar el abuso de alcohol y el hábito tabáquico, así como el bloqueo del sistema renina-angiotensina, pueden contribuir a reducir los riesgos de la DMPT. Un metaanálisis de 11 estudios controlados demostró que el uso de los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina o de fármacos que bloquean el receptor AT1 de la angiotensina II, prevenía o retrasaba el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, independientemente de su indicación clínica49. Estas potenciales acciones beneficiosas sobre las AMG pueden deberse a una mejoría en la resistencia a la insulina mediante un incremento del PPAR-gamma (peroxisome proliferator- activated receptor gamma) y de los valores de adiponectina50. Si a estos efectos se les añaden las acciones cardioprotectoras y renoprotectoras, estos fármacos pueden ser de primera línea en el abordaje terapéutico de las AMG tras el trasplante. En resumen, las AMG, incluida la DMPT, son frecuentes tras el trasplante renal (30%) (nivel de evidencia B). Estas alteraciones poseen un impacto negativo sobre la supervivencia del paciente y del injerto renal (nivel de evidencia B). El síndrome metabólico, el VHC y la inmunosupresión, entre otros, son factores de riesgo que predisponen al desarrollo de AMG tras el trasplante (nivel de evidencia B). La glucemia basal en ayunas, el TTOG y la HbA1c son los métodos validados más sencillos y útiles para la detección de AMG después del trasplante renal (nivel de evidencia B). Un abordaje terapéutico adecuado de estos trastornos, más la individualización de la inmunosupresión y modificaciones dietéticas y en el estilo de vida, pueden redundar en una disminución de la morbimortalidad asociada con las AMG en esta población (nivel de evidencia B).

 CONCEPTOS CLAVE

1. La diabetes mellitus y otros trastornos prediabéticos son frecuentes (30%) en los primeros años posteriores al trasplante renal y tienen un impacto negativo sobre la supervivencia del paciente y del injerto renal.

2. Factores de riesgo no modificables y modificables pueden desempeñar un importante papel en la patogenia de estas alteraciones.

3. La inmunosupresión, principalmente esteroides, tacrolimus y los anti-mTOR, predisponen al desarrollo de alteraciones del metabolismo de la glucemia mediante una mayor resistencia a la insulina y/o una disminución de ésta.

4. La glucemia basal en ayunas, el test de tolerancia a la glucosa y la HbA1c constituyen las determinaciones validadas más sencillas para descartar estos trastornos.

5. En los pacientes en riesgo deberían tomarse medidas profilácticas y, posiblemente, la individualización de la inmunosupresión para disminuir la aparición de estos trastornos tras el trasplante renal.

Agradecimientos Este trabajo ha sido financiado en parte por el Ministerio de Educación y Ciencia de España (SAF2007-60314), el Instituto de Salud Carlos III (FIS 04/0988 y FIS 07/0732) y las Redes Temáticas de Trasplantes (RTIC, C03/03).