NEFROLOGIA. Vol. XVI. Núm. 5. 1996 Tubulopatía proximal compleja hipouricémica no acidótica: a propósito de 2 casos R. Areses, M. Arriola, C. García y M. A. Urbieta Sección de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Nuestra Señora. de Aránzazu. San Sebastián. RESUMEN Presentamos una niña de 4 años (caso núm. 1) y un varón de 3 meses (caso núm. 2) en quienes detectamos una tubulopatía proximal no familiar, que se caracterizaba en ambos casos por la presencia de hipouricemia renal, hipercalciuria, glucosuria, hipermagnesuria, aminoaciduria generalizada, proteinuria tubular, hipercitraturia e hiperoxaluria. No se detectaron trastornos en el metabolismo electrolítico ni presentaban acidosis metabólica. Ninguno de los dos casos mostraba signos clínicos, analíticos o radiológicos de raquitismo. Aunque ambas tubulopatías parecían idénticas, al estudiar el manejo renal del ácido úrico mediante el test de supresión de pirazinamida y la prueba del probenecid se comprobó que en el caso núm. 1 la hipouricemia renal parecía secundaria a una hipersecreción de ácido úrico, mientras en el caso núm. 2 se debía probablemente a un defecto en la reabsorción presecretora. Por otro lado, la tubulopatía presente en nuestros pacientes guardaba una gran similitud con la descrita en la enfermedad de Dent, por lo que en nuestra opinión estos casos deben ser incluidos dentro de esta enfermedad. Será la evolución a largo plazo quien nos confirme este hecho. Palabras clave: Hipouricemia renal. Hipercalciuria. Proteinuria tubular. Hipercitraturia. Hiperoxaluria. Enfermedad de Dent. Recibido: 26-II-96. En versión definitiva: 8-VII-96. Aceptado: 15-VII-96. Correspondencia: Dr. D. Areses. Sección de Nefrología Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Nuestra Señora de Aránzazu. Avda. Dr. Beguiristain, s/n. 20014 San Sebastián. 452 TUBULOPATIA PROXIMAL HYPOURICEMIC PROXIMAL TUBULAR DISEASE WITHOUT ACIDOSIS SUMMARY Two cases of non familial proximal tubular disease have been detected, a 4 year old female and a 3 months old male. Both are symptomless and have a normal clinical examination. In the two patients we find: renal hypouricemia, hypercalciuria, glycosuria, hypermagnesuria, heary aminoaciduria, hypercitraturia, tubular proteinuria and hyperoxaluria. Neither electrolyte changes nor metabolic acidosis were detected. None had clinical signs of biochemical or radiological features of rickets. They were not related. Initially, the two patients seemed identical, but after studying renal handling of uric acid with a Pyrazinamide supression test and with a Probenecid test, we found renal hypouricemia secondary to uric acid hypersecretion in case nº 1 and a presecretory reabsorption defect in case nº 2. However the tubulopathy of these patients is very similar as in Dent's disease, therefore they ought to be included in it. Their long term evolution will confirm this concept. Key words: Renal hypouricemia. Hypercalciuria. Tubular proteinuria. Hypercitraturia. Hyperoxaluria. Probenecid test. Dent's disease. INTRODUCCION Las tubulopatías proximales complejas se caracterizan por una afectación múltiple de los mecanismos de reabsorción localizados a nivel del túbulo proximal. Dentro de las tubulopatías con defecto múltiple, el síndrome de Fanconi se considera como la más compleja 1, aunque se han descrito otras distintas al síndrome de Fanconi, como la que aparece en la enfermedad de Dent 2. El motivo de este trabajo es describir a dos pacientes, no relacionados entre sí, que presentaban un defecto tubular proximal múltiple, cuyas características eran similares a las descritas en la enfermedad de Dent. El estudio del manejo renal del ácido úrico en estos dos pacientes nos ha permitido definir con mayor exactitud las características de estas dos tubulopatías. CASOS CLINICOS Caso nº 1 Se trataba de una niña de 4 años de edad que nos fue remitida para estudio porque, estando totalmente asintomática, en un control rutinario de orina se detectó una glucosuria. El único antecedente de interés que refería era haber presentado una infección urinaria a los 18 meses de edad. En la exploración inicial no había ningún dato relevante. Su peso era de 16,200 kg (P25-50) y su talla de 98 cm (P10-25). La TA era de 90/60 mmHg. El recuento y fórmula, el hematócrito (Hto), la hemoglobina (Hb) y las plaquetas eran normales. La bioquímica sanguínea (incluyendo electrólitros, gasometría, calcio, magnesio, urea, creatinina, glucemia y osmolaridad) se encontraba también dentro de lo normal. La Pur era de 1,32 mg/dl (VN > 2) y la fosforemia era de 4,03 mg/dl (VN = 4,49 ± 0,35). La PTHi era de 20,30 ng/ml (VN = <67 y la 1 25 oh-dihidroxivitamina d de 45 pg ml vn <75 entre otros datos analíticos normales en sangre se incluían: proteinograma cupremia ceruloplasmina 25 oh-hidroxivitamina d ampc nefrogénico y ácido láctico el estudio rutinario de orina la proteinuria cetonuria hematuria eran negativas presentando una glucosuria 4 cruces sedimento urinario urocultivo negativos ecografía renal apreciaba un aumento ligero ecogenicidad global sin signos nefrocalcinosis cistografía miccional cums rx muñeca no detectaron hallazgos patológicos captación del tc99m-dmsa era normal oftalmológico bajo lámpara hendidura tampoco demostró capacidad concentración valorada por 453 r areses cols sobrecarga osmótica con manitol vasopresina i v="Volumen" rante esta prueba estimó secreción tubular urato tsu según fórmula: mcg ml gfr="filtrado" basal máximo descenso uur="concentración" inducido pirazinamida donde: úrico mg dl mit 1 73 m2 glomerular calculado aclaramiento creatinina ccr ambos pacientes realizó también test probenecid midiendo cur antes después administración droga como ha descrito previamente4 grf c cr las pruebas realizaron forma ambulatoria a primera hora mañana régimen dietético libre ayuno toda noche realización ambas hubo intervalo mínimo semana recibiendo medicación alguna desde mes durante recogida micción espontánea fin conseguir buena diuresis cada período los hidratados vía oral obtuvo consentimiento familiar para realizar determinado método enzimático uricasa reacción jaffé caso nº 2 trataba lactante varón 3 meses edad que nos fue remitido porque estando totalmente asintomático control detectó refería único antecedente interés haber sido diagnosticado prenatalmente ectasia pielocalicial izquierda pero radiológico vías urinarias realizado al nacimiento existir radiológicos exploración inicial había ningún signo relevante su peso 6 kg p25-50 talla 60 5 cm p50 ta 80 40 mmhg recuento fórmula hto hb plaquetas bioquímica sanguínea incluyendo electrólitros gasometría calcio magnesio urea glucemia osmolaridad encontraban dentro lo pur 0 87 vn 2) y la fosforemia de 6,13 mg/dl (VN = 6,1 ± 0,3). La PTHi era de 7,5 ng/ml (VN = < 67) y la 1,25 OH-dihidroxivitamina D de 32 pg/ml (VN <75 entre otros datos analíticos normales en sangre se incluían: proteinograma cupremia ceruloplasmina ampc nefrogénico y ácido láctico el estudio rutinario de orina la proteinuria cetonuria hematuria eran negativas detectándose una glucosuria 4 cruces sedimento urinario urocultivo negativos captación renal del tc99m-dmsa era normal rx muñeca no existían signos raquitismo este paciente valoró capacidad contración metodos los 2 pacientes realizamos un función 24 horas determinando excreción urinaria urato calcio fosfato creatinina urea glucosa electrólitros magnesio oxalato citrato aminoácidos microalbuminuria ß2 microglobulina ß2m familiares directos padres hermanos cada practicó también mismo ambos realizó test supresión con pirazinamida valorando distintos parámetros manejo úrico según método descrito previamente por steele riesenbach 3 du454 resultados dos pur estaba muy disminuida pero mientras caso núm 1 existía hiperuricosuria aunque cur elevado alrededor 40 ml min 73 m2 tabla i además hipercalciuria severa fosfaturia 032 501 h para respectivamente hipermagnesuria moderada algo más acusada había importante glucemia citraturia elevada hiperoxaluria que mayor intensidad ausente cuando cuantificaba métodos habituales tenían fraccionada efß2m elevadas presentaban aminoaciduria generalizada tubulopatia proximal anomalías bioquímicas basales nº edad sexo mg dl uur mit g kg calciuria magnesuria oxaluria efß2 mcgl ver valores ii años hembra 32 975 00 45 90 13 50 02 37 60 28 78 presente meses varón 0 87 438 42 04 17 5 39 68 niños <800> <17 12 negativo <4 32 <3 8 <17 72 <45 15 <23> <0 40 de referencia lactantes 2 <976> <25 42 negativo <5 5 <3 9 <17 72 <37 63 <15> <0 40 tabla ii el ccr y la excreción de electrólitos era normal en los dos pacientes aclaramientos aminoácidos ml mit 1 73 m2 aminoácido caso nº 34 85 6 06 4 27 83 10 3 05 0 72 2 26 02 32 24 69 44 13 52 111 35 93 95 20 12 09 7 39 16 78 28 84 22 30 81 5 valores referencia días-4 meses x sd 8 9 2-13 años estudio función renal orina horas familiares tanto como pur sangre eran normales urinaria urato calcio fosfato glucosa magnesio oxalato citrato también se encontraban dentro lo ac aspártico glutámico serina histidina glicina treonina arginina alanina tirosina metionina valina triptófano fenilalanina isoleucina leucina ortinina lisina cistina test supresión con pirazinamida núm administración oral descendió basales extremadamente altos cur a prácticamente indicando que fracción del ácido úrico filtrado escapaba reabsorción tubular encontraba iii estimación secreción por gfr tsu 89 mcg equivale decir 91 07 excretado procedía secretado este valor marcadamente elevado cuando relacionaba las correspondientes concentraciones pur3 efecto sobre muy elevados fue bastante menor mostrando una respuesta atenuada dicha droga ts u 55 42 19 455 < 67 mg/24 h * Aminoácidos con aclaramiento elevado en ambos pacientes. ** La cistina solamente se ha determinado en orina, por lo que los valores referidos en la tabla se refieren a la cistinuria y no al aclaramiento. *** Los valores de referencia han sido extraídos de Brodehl. R. ARESES y cols. Tabla III. Efecto de la pirazinamida en la excreción urinaria de ácido útico en nuestros 2 pacientes. Período Caso núm. 1 * Valores medios de los períodos de control * PZA (3 g/1,73 m2) * Período de respuesta máxima Caso núm. 2 * Valores medios de los períodos de control * PZA (3 g/1,73 m2) * Período de respuesta máxima ............................... ... ............................... ... Ccr ml/mit/1,73 m2 Pu r mg/dl Cur ml/mit/1,73 m2 Cur/Ccr % UurV/Ccr mcg/ml 115,75 1,50 33,68 28,77 4,50 88 1,25 4,30 4,87 0,61 149,56 1,70 43,84 32,70 5,58 146,36 3,04 24,21 16,54 5,03 Ccr = Aclaramiento de creatinina. Pur = Concentración sérica de ácido úrico. Cur = Aclaramiento de ácido úrico. Cur/Ccr % = Excreción fraccionada de ácido úrico. UurV/Ccr = Excreción de ácido úrico por ml de GFR. secretado. Este valor de TSu era normal cuando se relacionaba a las correspondientes concentraciones de Pur3. Test del probenecid En el caso núm. 1, la administración oral de probenecid produjo una elevación del Cur y del Cur/Ccr% tres veces por encima de sus valores basales (tabla IV), y este aumento fue tan importante que el Cur llegó a ser mayor que el Ccr. Deducimos, por tanto, que este paciente presentaba una respuesta normal al probenecid 4. En el caso núm. 2, la respuesta al probenecid fue mucho menor que en el caso núm. 1 (tabla IV), interpretándose que este paciente presentaba una respuesta atenuada a dicha droga 4. Tabla IV. Efecto del probenecid en la excreción urinaria de ácido úrico en nuestros 2 pacientes. Período Caso núm. 1 * Valores medios de los períodos de control * PBD oral (2 g/1,73 m2) * Período de respuesta máxima Caso núm. 2 * Valores medios de los períodos de control * PBD oral (2 g/1,73 m2) * Período de respuesta máxima ............................... ... ............................... ... Ccr ml/mit/1,73 m2 Pu r mg/dl Cur ml/mit/1,73 m2 Cur/Ccr % Cur/ccr % 119,99 1 55,03 40,12 98,03 0,40 125,42 130,16 224,43 181,73 2,13 77,67 42,96 82,02 1,65 52,72 62,68 46,19 Ccr = Aclaramiento de creatinina. Pur = Concentración sérica de ácido úrico. Cur = Aclaramiento de ácido úrico. Cur/Ccr % = Excreción fraccionada de ácido úrico. CurV/Ccr = Incremento de la excreción fraccionada de ácido úrico en el período de máximo efecto del PBD. 456 R. ARESES y cols. DISCUSION Describimos dos pacientes que, sin estar emparentados entre sí, presentaban una disfunción tubular proximal múltiple cuyas características parecían idénticas. En los dos casos la tubulopatía era primaria, dado que se descartaron las causas más frecuentes que podrían producirlas (síndrome de Fanconi, enfermedad de Wilson, enfermedad de Hartnup, enfermedades malignas, etc). Las dos tubulopatías eran extremadamente complejas, como lo demuestra el gran número de alteraciones detectadas en la orina: hipouricemia renal, hipercalciuria, glucosuria, hipermagnesuria, aminoaciduria generalizada, proteinuria tubular, hipercitraturia e hiperoxaluria (tabla I). En contraste, eran incompletas y distintas al síndrome de Fanconi, dado que en ninguno de los dos casos se detectó hipofosfatemia renal, alteraciones electrolíticas ni acidosis metabólica. En ninguno de los dos pacientes se pudo demostrar una incidencia familiar de la tubulopatía. Dentro de las anomalías detectadas destaca, entre otras, la hipouricemia renal, y con el fin de ver como se producía el manejo renal del ácido úrico en nuestros pacientes practicamos en ellos la prueba de pirazinamida y del probenecid. Aunque en el momento actual el manejo renal del ácido úrico no está completamente aclarado 5, 6, se acepta que es regulado por un sistema formado por 4 componentes que incluye: 1) filtración del ácido úrico por el glomérulo; 2) reabsorción casi completa (98%) del urato filtrado en el túbulo proximal (reabsorción presecretora) 7, 8; 3) secreción tubular masiva 9, 10; 4) reabsorción del 80-90% del urato secretado (reabsorción postsecretora) 5, 6, 11-16. Las hipouricemias renales han sido clasificadas en 4 grupos o tipos diferentes de acuerdo a los efectos farmacológicos de la pirazinamida y probenecid sobre la excreción urinaria de ácido úrico: 1) defecto de la reabsorción presecretora, cuando se observa un defecto atenuado a cada una de las drogas mencionadas 17-20; 2) defecto de la reabsorción postsecretora, cuando la pirazinamida suprime la excreción aumentada de ácido úrico y el probenecid no la modifica 21, 22; 3) defecto de la reabsorción global, cuando el Cur basal excede al GFR y ello es suprimido por la pirazinamida 23, 24; 4) hipersecreción de ácido úrico, cuando la pirazinamida suprime la excreción aumentada de ácido úrico y el probenecid produce un aumento marcado de su excreción 4, 25-29. Recientemente, Shichiri ha propuesto un quinto tipo que se caracteriza por una hiposecreción de urato, asociada a un defecto de la reabsorción subtotal, el cual debe sospecharse si el Cur basal no excede al GFR y no hay respuesta alguna a la pirazinamida y al probenecid 30, 31. 458 El problema más importante a la hora de interpretar los resultados de las pruebas en las que se estudia el manejo tubular del ácido úrico radica en que no se han realizado estudios amplios sobre los valores normales en niños y menos en lactantes. A pesar de ello es evidente (tablas III y IV) que el comportamiento de nuestros pacientes ante estas drogas era bien diferente. El caso núm. 1 presentaba una respuesta prácticamente normal a la pirazinamida con un TSu claramente elevado (calculado en el momento de máxima supresión por la droga) y la administración del probenecid produjo un marcado aumento del Cur, lo que en principio excluye un defecto en el lugar donde se produce la absorción postsecretora. Aunque con estos datos no se puede descartar completamente un defecto en la reabsorción presecretora y a pesar de que el TSu se valora más exactamente durante la prueba del probenecid, es razonable pensar que este paciente presentaba probablemente una hipersecreción más o menos intensa de ácido úrico. El caso núm. 2 mostraba una respuesta atenuada a ambas drogas con un TSu normal. Aunque los datos de este segundo caso son más difíciles de interpretar, debemos pensar que este paciente presentaba un defecto de la reabsorción presecretora. Podemos decir, por tanto, que aunque nuestros pacientes presentaban una tubulopatía con características similares, la hipouricemia renal detectada en ambos tenía un origen diferente. Otra de las anomalías tubulares que llaman la atención en nuestros casos es la microproteinuria tubular presente en ambos (microalbuminuria y EFß2M elevadas) (tabla I) y que podría reflejar que la disfunción tubular proximal estuviese en relación con un defecto de transporte transmembranoso. En contra de este defecto de transporte iría el hecho de que en nuestros pacientes la captación de Tc92m-DMSA por las células tubulares fuese normal, ya que se ha descrito que el DMSA utiliza el mismo mecanismo de transporte que las proteínas tubulares y que existe una captación disminuida del mismo en este tipo de tubulopatías. Por último, es importante comentar que las anomalías de la tubulopatía presente en nuestros casos, aunque con algunas diferencias, guarda una gran similitud con la descrita en la enfermedad de Dent. Esta enfermedad fue descrita por primera vez en Inglaterra en 1964 2, 32, 33 y se caracteriza por una disfunción tubular proximal múltiple distinta del síndrome de Fanconi, donde aparece un raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria, en ocasiones con nefrocalcinosis y/o nefrolitiasis, asociado a una glucosuria, aminoaciduria y a una proteinuria tubular, en ausencia de acidosis metabólica. La enfermedad se describe como familiar y progresiva, apareciendo TUBULOPATIA PROXIMAL en el 35% de los casos una lesión glomerular con insuficiencia renal 34. Dos años antes, Gentil y cols. 35 publicaron casos similares a los descritos por Dent, y en 1985 dos grupos de forma independiente, uno en Japón y otro en Inglaterra 36, 37, describieron por primera vez otra tubulopatía proximal compleja denominada «proteinuria idiopática de bajo peso molecular», cuyas características son similares a las de los pacientes descritos por Dent 36-39, y que algunos consideran como entidades clínicas idénticas 34, 39. Recientemente, Vezzoli 40 ha publicado 3 nuevos casos (un niño de 3 años y dos adultos) de tubulopatía proximal con disfunción múltiple con alteraciones muy parecidas a las dos anteriores. Aunque nuestros pacientes no tenían historia familiar ni raquitismo hipofosfatémico, creemos que deben ser englobados dentro de esta enfermedad. No obstante, será su evolución a largo plazo la que nos confirme definitivamente este hecho. En conclusión, nuestros pacientes presentaban una tubulopatía proximal compleja hipouricémica no acidótica con características similares a la descrita en la enfermedad de Dent. Bibliografía 1. Brodehl J: The Fanconi Syndrome. In Edelman CM (ed): Pediatric kidney disease. Little Brown, pp. 955-987. Boston. MA, 1978. 2. Dent CE, Friedman M: Hypercalciuric rickets associated with renal tubular damage. Arch Dis Child 39: 240-249, 1964. 3. Steele TH, Rieselbach RE: The renal mechanism of urate homeostasis in normal man. Am J Med 43: 868-875, 1967. 4. Shichiri M, Matsuda O, Shiigai T, Takenchi J, Kanayama M: Hypouricemia due to an increment in renal tubular urate secretion. Arch Intern Med 142: 1855-1857, 1982. 5. Diamond HS: Interpretation of pharmacologic manipulation of urate transport in man. Nephron 51: 1-5, 1989. 6. Steele TH, Riesselbach RE: Renal urato excretion in normal man. Nephron 14: 21-32, 1975. 7. 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