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EXPRESIÓN DE ADAM17 Y NIVELES DE PTH SÉRICA EN PACIENTES CON Y SIN DIABETES EN DIÁLISIS: POSIBLES IMPLICACIONES EN LA CALCIFICACIÓN VASCULAR
EXPRESSION OF ADAM17 AND SERUM PTH LEVELS IN DIALYSIS PATIENTS WITH AND WITHOUT DIABETES: POTENTIAL IMPLICATIONS FOR VASCULAR CALCIFICATION
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Beatriz Martín-Carroa,b,&, Sara Panizoa,b,c,&, Raúl García-Castrod, Sara Fernández-Villabrillea,b,c, Nerea González-Garcíaa,b,c, Minerva Rodríguez-Garcíaa,c,e, Natalia Menéndez Garcíae, Jesús M. Fernández-Gómezc,f, Miguel A. Hévia-Suárezc,f, Elias Delgadoc,g, Emilio Sánchez-Alvareza,c,e, Juan F. Navarro-Gonzálezh, Manuel Naves-Díaza,b,c,#,
Autor para correspondencia
mnaves.huca@gmail.com

Autores para correspondencia: Unidad de Gestión Clínica de Metabolismo Óseo, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA). Av. de Roma s/n, 33011 Oviedo, Asturias, España
, Natalia Carrillo-Lópeza,b,c,#, José L. Fernández-Martína,b,c,£, Cristina Alonso-Montesa,b,c,£
a Metabolismo Óseo, Vascular y Enfermedades Inflamatorias Crónicas, Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), Oviedo, Asturias, España. RICORS2040-RENAL (RD24/0004/006), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
b Unidad de Gestión Clínica de Metabolismo Óseo, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Oviedo, Asturias, España
c Departamento de Medicina, Universidad de Oviedo, Oviedo, España
d Subdirección de Transformación, Innovación y Salud Digital, Servicio de Salud de las Islas Baleares (Ib-Salut), Ponent, Palma de Mallorca, España
e Unidad de Gestión Clínica de Nefrología, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Oviedo, Asturias, España
f Unidad de Gestión Clínica de Urología, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Oviedo, Asturias, España
g Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Oviedo, Asturias, España. Endocrinología, nutrición, diabetes y obesidad, Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), Oviedo, Asturias, España. Centro de Investigación Biomédica en Red, Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
h Servicio de Nefrología y Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife. RICORS2040-RENAL (RD24/0004/0022), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España. Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Fernando Pessoa Canarias, Las Palmas de Gran Canaria, España
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RESUMEN

Antecedentes y objetivo: El estudio europeo COSMOS, que incluye 6797 pacientes en hemodiálisis procedentes de 20 países, mostró que los niveles elevados de PTH se asociaban con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes diabéticos comparados con no diabéticos. Los niveles de PTH elevados se han asociado a procesos inflamatorios. El objetivo de este estudio fue analizar en arterias epigástricas de pacientes en diálisis, si la diabetes y los niveles elevados de PTH podrían actuar sinérgicamente modulando la expresión de marcadores inflamatorios y de calcificación vascular (CV) a través de ADAM17 y/o su inhibidor, TIMP3.

Material y métodos: Se examinaron muestras de arterias epigástricas de 62 pacientes con enfermedad renal crónica, 31 no diabéticos y 31 diabéticos con características similares, obtenidas durante el trasplante renal. Se evaluó la expresión génica de ADAM17, TIMP3, marcadores inflamatorios (TNFα, VCAM e ICAM), α-actina, DKK1 y RUNX2, la expresión proteica de RUNX2 y la calcificación vascular. Los análisis se realizaron en función de la presencia/ausencia de diabetes y de los niveles de PTH sérica (utilizando el valor de la mediana como punto de corte). Las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante las pruebas estadísticas Chi-cuadrado en el caso de variables cualitativas o Wilcoxon en variables cuantitativas.

Resultados: En las arterias epigástricas de pacientes diabéticos se observó menor expresión génica de TIMP3 (1,0 (0,8) U.R. vs 0,6 (0,5) U.R.; p= 0,028) y α-actina (1,0 (0,6) U.R. vs 0,7 (0,5) U.R.; p= 0,006), mayor expresión génica de VCAM (1,0 (0,9) U.R. vs 2,1 (2,8) U.R.; p= 0,011), TNFα (1,0 (1,1) U.R. vs 2,0 (1,9) U.R.; p= 0,008) y RUNX2 (1,0 (0,8) U.R. vs 2,4 (2,8) U.R.; p= 0,009) y mayor porcentaje de núcleos positivos para RUNX2 (14.9 (15.8) vs 31.1 (27.1); p= 0,038) en comparación con los no diabéticos. Las arterias de pacientes con PTH por encima de la mediana mostraron mayor expresión génica de ADAM17 (1,0 (0,6) U.R. vs 1,8 (1,6) U.R.; p= 0,026). El aumento en la expresión de ADAM17 se mantuvo cuando se analizaron solo los pacientes diabéticos (1,0 (0,5) U.R. vs 2,9 (2,9) U.R.; p= 0,038), pero no en los pacientes no diabéticos. La combinación de ambas circunstancias, PTH elevada y diabetes, se asoció con mayor expresión génica de RUNX2 (1,0 (0,8) U.R. vs 2,7 (3,3) U.R.; p= 0,019), mayor porcentaje de núcleos positivos para RUNX2 (13.3 (17.0) vs 32.9 (27.2); p=0,039) y mayor índice de Kauppila (3,9 (5,0) vs 9,7 (7,3); p= 0,045).

Conclusiones: Aunque se observaron cambios en la expresión génica de ADAM17 y TIMP3 en pacientes diabéticos que podrían relacionarse con un aumento en la síntesis y/o liberación de factores proinflamatorios, estos no parecen explicar la diferencia en la mortalidad asociada a niveles elevados de PTH entre pacientes diabéticos y no diabéticos que se observó en el estudio COSMOS. Sin embargo, el aumento de la mortalidad en pacientes diabéticos con PTH elevada podría estar relacionado con una mayor progresión de la CV mediado por RUNX2.

Palabras clave:
(6) ADAM17
PTH
Chronic kidney Disease
vascular calcification
epigastric arteries
inflammation
ABSTRACT

Background and Objective: The European COSMOS study, which included 6,797 haemodialysis patients from 20 countries, demonstrated that elevated PTH levels were associated with a higher risk of mortality in diabetic patients compared to non-diabetic ones. Elevated PTH levels have been linked to inflammatory processes. This study aimed to analyse, in epigastric arteries of dialysis patients, whether diabetes and elevated PTH levels might synergistically modulate the expression of inflammatory and vascular calcification (VC) markers through ADAM17 and/or its inhibitor, TIMP3.

Materials and Methods: Epigastric artery samples were examined from 62 chronic kidney disease patients, 31 non-diabetic and 31 diabetic with similar characteristics, obtained during kidney transplantation. The gene expression of ADAM17, TIMP3, inflammatory markers (TNFα, VCAM, and ICAM), α-actin, DKK1, and RUNX2, as well as protein expression of RUNX2 and vascular calcification, were evaluated. Analyses were performed based on the presence/absence of diabetes and serum PTH levels (using the median value as the cut-off). Differences between groups were assessed using Chi-squared tests for qualitative variables or Wilcoxon tests for quantitative variables.

Results: In the epigastric arteries of diabetic patients, there was lower gene expression of TIMP3 (1.0 (0.8) U.R. vs 0.6 (0.5) U.R.; p=0.028) and α-actin (1.0 (0.6) U.R. vs 0.7 (0.5) U.R.; p=0.006), higher gene expression of VCAM (1.0 (0.9) U.R. vs 2.1 (2.8) U.R.; p=0.011), TNFα (1.0 (1.1) U.R. vs 2.0 (1.9) U.R.; p=0.008), and RUNX2 (1.0 (0.8) U.R. vs 2.4 (2.8) U.R.; p=0.009), and a higher percentage of RUNX2-positive nuclei (14.9 (15.8) vs 31.1 (27.1); p=0.038) compared to non-diabetic patients. Arteries from patients with PTH levels above the median exhibited higher gene expression of ADAM17 (1.0 (0.6) U.R. vs 1.8 (1.6) U.R.; p=0.026). The increase in ADAM17 expression persisted when only diabetic patients were analysed (1.0 (0.5) U.R. vs 2.9 (2.9) U.R.; p=0.038), but not in non-diabetic patients. The combination of elevated PTH and diabetes was associated with higher gene expression of RUNX2 (1.0 (0.8) U.R. vs 2.7 (3.3) U.R.; p=0.019), a higher percentage of RUNX2-positive nuclei (13.3 (17.0) vs 32.9 (27.2); p=0.039), and a higher Kauppila index (3.9 (5.0) vs 9.7 (7.3); p=0.045).

Conclusions: Although changes in ADAM17 and TIMP3 gene expression were observed in diabetic patients, potentially related to increased synthesis and/or release of pro-inflammatory factors, these do not appear to explain the difference in mortality associated with elevated PTH levels between diabetic and non-diabetic patients observed in the COSMOS study. However, the increased mortality in diabetic patients with elevated PTH may be linked to greater VC progression mediated by RUNX2.

Keywords:
ADAM17
PTH
chronic kidney disease
vascular calcification
epigastric arteries
inflammation
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