Inmunosupresores y alteraciones de los lípidos
Frederic Cofana, Ángel Alonso-Melgarb, Cristina Canalc, Marta Crespod, Pedro Errastie, Julia Fijof, Álex Gutiérrez-Dalmaug, Luisa Jimenoh, María López-Olivai, Eduardo Melillij, Natalia Polancok, Elena Románl, Rafael Romerom, Rosa Sánchez-Hernándezn
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b Servicio de Nefrología, Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid, , ,
c Servicio de Nefrología, Fundació Puigvert, Barcelona, , ,
d Servicio de Nefrología, Hospital del Mar, Barcelona, , ,
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f Servicio de Nefrología, Hospital Infantil Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, , ,
g Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, , ,
h Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, , ,
i Servicio de Nefrología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, , ,
j Servicio de Nefrología, Hospital Universitari de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, ,
k Servicio de Nefrología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, , ,
l Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Universitario La Fe, Valencia, , ,
m Servicio de Nefrología, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela, , ,
n Servicio de Nefrología, Hospital General, Segovia, , ,
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La frecuencia, las características y la gravedad de la dislipemia en el TR son muy variables y dependen en gran medida del tipo de tratamiento inmunosupresor, del momento evolutivo del TR, la función renal, la edad, factores genéticos o la presencia de otras comorbilidades (diabetes, obesidad, etc.)<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. Históricamente la frecuencia era superior al 80 %, aunque en el momento actual, con los modernos esquemas de minimización del tratamiento inmunosupresor, es menor. La dislipemia representa un importante factor de riesgo cardiovascular y además se ha implicado como un factor favorecedor de la progresión de la disfunción crónica del injerto renal<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La etiología de la dislipemia pos-TR es multifactorial y diferente para cada paciente en función de factores individuales, de la situación funcional del trasplante y especialmente del tipo de tratamiento inmunosupresor utilizado. La contribución de diferentes factores incidirá en la prevalencia de la dislipemia en el TR. Los factores etiopatogénicos implicados en la dislipemia pos-TR son: 1) factores individuales: edad, sexo, factores genéticos, nutrición, ejercicio; 2) factores del TR: insuficiencia renal, inmunosupresión, síndrome nefrótico; 3) comorbilidades: diabetes, obesidad, hipotiroidismo, enfermedad hepática, alcohol, fármacos<span class="elsevierStyleSup">1,3,4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La expresión de la dislipemia pos-TR es variable y diferente de la observada en los pacientes con insuficiencia renal (tabla 1). El perfil lipídico de los pacientes en diálisis habitualmente consiste en una elevación de los triglicéridos, descenso del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) y niveles de colesterol normal (aunque en diálisis peritoneal suele estar aumentado). La dislipemia típica en el TR estable en tratamiento con anticalcineurínicos y dosis bajas de esteroides consiste en una elevación del colesterol total y el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), triglicéridos normales o algo elevados y c-HDL normal. Los triglicéridos pueden ser elevados en la fase inicial de TR con dosis altas de esteroides, en presencia de insuficiencia renal o en tratamiento con inhibidores de mTOR. El c-HDL puede ser variable en función de la dosis de esteroides y la función renal<span class="elsevierStyleSup">1-4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INMUNOSUPRESIÓN Y DISLIPEMIA</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento inmunosupresor influye de manera muy significativa en la frecuencia y severidad de la dislipemia del paciente trasplantado renal. Las diferentes combinaciones de fármacos y sus dosis condicionarán la prevalencia y las características de la dislipemia. Los esteroides, los inhibidores de mTOR y la ciclosporina (CyA) son los fármacos que inducen más dislipemia. Por el contrario, micofenolato, azatioprina, belatacept y los anticuerpos antilinfocitarios (policlonales y monoclonales) no producen dislipemia. En la tabla 2 se representa de forma comparativa el efecto dislipémico de cada inmunosupresor<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTEROIDES</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dislipemia</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los esteroides son fármacos con un efecto dislipémico ampliamente conocido. Producen una elevación del colesterol total, del c-LDL, de los triglicéridos y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y un descenso de HDL. El efecto es claramente dependiente de la dosis, siendo especialmente importante en las fases iniciales del TR. Los diferentes estudios de retirada de esteroides han demostrado de forma constante una reducción del colesterol total y una disminución del tratamiento hipolipemiante. CyA y esteroides ejercen un efecto aditivo en la elevación del colesterol, ya que la retirada de esteroides mejora parcialmente los niveles de colesterol. La estrategia de retirada de esteroides y el momento de realizarla viene condicionada por el riesgo inmunológico del paciente y la situación funcional del injerto renal<span class="elsevierStyleSup">7-11</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismo patogénico</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los esteroides ejercen múltiples efectos perjudiciales en el metabolismo del colesterol. En general, incrementan la actividad dependiente de la dosis de las enzimas responsables de la síntesis del colesterol<span class="elsevierStyleSup">1,2,6</span>:</p><p class="elsevierStylePara">a)    Aumento de la síntesis hepática de partículas VLDL debido a una resistencia a la insulina y por el aumento de captación hepática de ácidos grasos libres.</p><p class="elsevierStylePara">b)    Incremento en la actividad acetil-coenzima A carboxilasa y de la sintetasa de ácidos grasos.</p><p class="elsevierStylePara">c)     <span class="elsevierStyleItalic">Down-regulation</span> en la actividad del receptor de LDL (R-LDL).</p><p class="elsevierStylePara">d)    Disminución en la actividad de lipoproteinlipasa (LPL), con lo que se produce un descenso en el aclaramiento de partículas ricas en colesterol.</p><p class="elsevierStylePara">e)    Interferencia de la proteína transferidora de ésteres de colesterol.</p><p class="elsevierStylePara">f)     Aumento en la actividad de la HMG-CoA reductasa.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CICLOSPORINA Y TACROLIMUS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dislipemia</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de la calcineurina (ICN), CyA y tacrolimus (FK) producen una elevación del colesterol total y c-LDL, y en menor medida de los triglicéridos<span class="elsevierStyleSup">3,12</span>. Su capacidad dislipémica es menor en comparación con los esteroides y los inhibidores de mTOR (sirolimus o everolimus). El efecto dislipémico depende de la dosis, de modo que está demostrado que la minimización de CyA o FK induce menos dislipemia en comparación con dosis convencionales de ICN. FK induce menos dislipemia que CyA<span class="elsevierStyleSup">12-14</span>. Se ha demostrado en un gran número de estudios que la conversión de CyA a FK se ha asociado a una reducción de las concentraciones de lípidos y una menor necesidad de tratamiento hipolipemiante<span class="elsevierStyleSup">12-15</span>. El régimen inmunosupresor con dosis bajas de FK asociado a micofenolato es el esquema que produce una menor dislipemia en comparación con esquemas que emplean dosis estándar de ICN o esquemas con inhibidores de mTOR<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismo patogénico</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La fisiopatología de la dislipemia de los ICN no se conoce con exactitud. Se han implicado los siguientes mecanismos etiopatogénicos<span class="elsevierStyleSup">16-19</span>:</p><p class="elsevierStylePara">a)    Disminución de la conversión metabólica de colesterol a ácidos biliares y su transporte al intestino debido a una inhibición de la enzima 26-hidroxilasa.</p><p class="elsevierStylePara">b)    Menor expresión del R-LDL. Estos dos mecanismos se han asociado a una inhibición de CYP2A7A1 con reducción del 25-hidroxicolesterol y el aumento de la actividad de la HMG CoA reductasa.</p><p class="elsevierStylePara">c)     Interferencia directa con el R-LDL: la CyA por su lipofilia es transportada por las lipoproteínas. Al unirse al R-LDL se produce una alteración en la conformación y se modifica su actividad, con el consiguiente descenso en el aclaramiento de LDL.</p><p class="elsevierStylePara">d)    Menor actividad de LPL: el aumento de triglicéridos se debe a una disminución en la biosíntesis de LPL.</p><p class="elsevierStylePara">e)    Disminución del eflujo de colesterol dependiente del transportador de membrana ABCA1.</p><p class="elsevierStylePara">f)     Oxidación de las partículas LDL.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SIROLIMUS Y EVEROLIMUS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dislipemia</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La dislipemia es una complicación metabólica muy frecuente en los pacientes que reciben inhibidores de mTOR (sirolimus y everolimus). Son los fármacos inmunosupresores con un mayor potencial dislipémico. Los inhibidores de mTOR (sirolimus y everolimus) producen elevación del colesterol total, c-LDL, colesterol no-HDL y especialmente de triglicéridos y VLDL<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. Su efecto dislipémico depende de la dosis y mejora tras disminuir la dosis o reducir los niveles. Ambos inhibidores de mTOR (sirolimus y everolimus) son fármacos dislipémicos, aunque no hay estudios que hayan comparado entre sí el efecto dislipémico de ambos. Los inhibidores de mTOR inducen dislipemia de forma diferente dependiendo de si se emplean de forma aislada o en combinación con esteroides y/o CyA.</p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos clínicos de conversión de CyA/FK a un inhibidor de mTOR o la retirada de CyA/FK en protocolos que utilizan inhibidores de mTOR han demostrado de forma consistente unos mayores niveles de colesterol y triglicéridos en comparación con los protocolos clásicos con CyA/FK en combinación con micofenolato incluso con esteroides<span class="elsevierStyleSup">21,22</span>. La utilización combinada de  CyA/FK con inhibidores de mTOR a lo largo de los diferentes períodos históricos tiene una gran influencia en la frecuencia y la severidad de la dislipemia. Se pueden establecer dos consideraciones: a) los estudios iniciales con exposición estándar de CyA/FK y dosis elevadas de inhibidores de mTOR mostraron una elevada frecuencia y severidad de la dislipemia; b) los esquemas actuales de utilización combinada de inhibidores de mTOR minimizados con exposición reducida a FK reducen la frecuencia de dislipemia<span class="elsevierStyleSup">20-24</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismo patogénico</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La vía mTOR está involucrada en múltiples mecanismos celulares. El mecanismo dislipémico de los inhibidores de mTOR no se conoce con precisión. Básicamente se debe a una disminución en el catabolismo de las lipoproteínas y un aumento en la producción de VLDL y triglicéridos. Se han involucrado diferentes mecanismos<span class="elsevierStyleSup">25-30</span>:</p><p class="elsevierStylePara">a)    Aumento en la síntesis hepática de colesterol asociado con la inhibición de mTORC1.</p><p class="elsevierStylePara">b)    Disminución en la captación de LDL a través de su receptor debido a una disminución en la expresión del R-LDL y una menor expresión de proteínas SREBPs (<span class="elsevierStyleItalic">sterol regulatory element binding proteins</span>) y SCAP (<span class="elsevierStyleItalic">SREBP-cleavage activating protein</span>).</p><p class="elsevierStylePara">c)     Inhibición en la síntesis de 27-hidroxicolesterol debido a la inhibición de la enzima encargada de su síntesis que da lugar a una ausencia de regulación de la HMG CoA reductasa que incrementará su expresión.</p><p class="elsevierStylePara">d)    Inhibición en la actividad de LPL debido a un aumento en la apolipoproteína (apo) CIII y un descenso de la apo CII.</p><p class="elsevierStylePara">e)    Factores genéticos: el polimorfismo de la apo E puede influir en el grado de hiperlipemia asociado a inhibidores de mTOR.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MICOFENOLATO MOFETILO Y MICOFENOLATO DE SODIO</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Micofenolato mofetilo y micofenolato de sodio no inducen dislipemia.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AZATIOPRINA</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">No induce dislipemia.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANTICUERPOS ANTILINFOCITARIOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los anticuerpos antilinfocitarios policlonales (timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales utilizados en TR (anti-CD25, rituximab) no modifican los niveles lipídicos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BELATACEPT</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Belatacept es un fármaco de reciente introducción que bloquea la señal de coestimulación, con lo que se inhibe selectivamente la activación de la célula T. Belatacept no modifica los niveles de lípidos.</p><p class="elsevierStylePara">Belatacept en protocolos de inmunosupresión sin anticalcineurínicos tiene un perfil lipídico más favorable en comparación con el tratamiento convencional con CyA. En los estudios de registro (BENEFIT y BENEFIT-EXT) se demuestra que el grupo de pacientes con belatacept-micofenolato mofetilo-esteroides tiene menores niveles de colesterol total, de colesterol no-HDL y de triglicéridos en comparación con el grupo de CyA-micofenolato mofetilo-esteroides<span class="elsevierStyleSup">31,32</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12341_19115_52522_es_12341_tabla1_copy1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12341_19115_52522_es_12341_tabla1_copy1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Perfil lipídico en el trasplante renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12341_19115_52523_es_12341_tabla2.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12341_19115_52523_es_12341_tabla2.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Efecto dislipémico de los diferentes fármacos inmunosupresores</p>" "pdfFichero" => "P5-E566-S4542-A12341.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "mmc1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "12341_19115_52522_es_12341_tabla1_copy1.doc" "ficheroTamanyo" => 27136 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Perfil lipídico en el trasplante renal" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "mmc2" "etiqueta" => "Tab. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "12341_19115_52523_es_12341_tabla2.doc" "ficheroTamanyo" => 27648 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Efecto dislipémico de los diferentes fármacos inmunosupresores" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:32 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Riella LV, Gabardi S, Chandraker A. 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| 2024 Septiembre | 445 | 41 | 486 |
| 2024 Agosto | 327 | 71 | 398 |
| 2024 Julio | 356 | 43 | 399 |
| 2024 Junio | 375 | 61 | 436 |
| 2024 Mayo | 556 | 58 | 614 |
| 2024 Abril | 384 | 51 | 435 |
| 2024 Marzo | 413 | 36 | 449 |
| 2024 Febrero | 418 | 40 | 458 |
| 2024 Enero | 401 | 38 | 439 |
| 2023 Diciembre | 423 | 31 | 454 |
| 2023 Noviembre | 523 | 43 | 566 |
| 2023 Octubre | 540 | 51 | 591 |
| 2023 Septiembre | 554 | 60 | 614 |
| 2023 Agosto | 402 | 36 | 438 |
| 2023 Julio | 390 | 64 | 454 |
| 2023 Junio | 508 | 40 | 548 |
| 2023 Mayo | 569 | 47 | 616 |
| 2023 Abril | 300 | 19 | 319 |
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