Prevención de la infección por el virus de la hepatitis B en el trasplante hepático y renal

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Este, cuando infecta al hepatocito, se integra en su núcleo en una forma muy resistente de ADN-VHB, denominada ADN circular covalentemente cerrado (ADN-VHB ccc), que puede persistir indefinidamente en el hígado del individuo que ha tenido contacto con el virus, con independencia de que la infección persista y cronifique (HBsAg positivo) o se cure (HBsAg negativo), y presente marcadores de infección pasada (anti-HBc o anti-HBs positivo). El ADN-VHB ccc sirve de reservorio y de molde a partir del cual el VHB puede reactivarse en condiciones de inmunosupresión. Por ello, los pacientes trasplantados, que van a recibir tratamiento inmunosupresor de por vida, han de ser valorados como potenciales individuos en riesgo de sufrir una reactivación del VHB y deben recibir tratamiento profiláctico1.La reactivación de la infección por el VHB sigue tres fases: una primera fase replicativa, coincidente con la inmunosupresión, en la que el virus se multiplica y se detecta elevación en los niveles de ADN-VHB en el suero; una segunda fase que ocurre semanas o meses después, en la que se produce la respuesta inmune del huésped, provocando, por un lado, la reducción en los niveles de ADN-VHB y, por otro lado, la muerte de hepatocitos, puesta de manifiesto por la elevación de transaminasas en la sangre (fase de hepatitis), de gravedad variable (desde asintomática a fallo hepático fulminante y muerte); finalmente, una tercera fase de recuperación, en la que la evolución de la infección puede ser hacia la curación, hacia la cronicidad (es lo habitual en los trasplantados) o hacia la muerte si la hepatitis fue lo suficientemente grave. Es importante, por tanto, intentar siempre detectar la reactivación en la fase inicial, para poder iniciar tratamiento precoz que evite las consecuencias clínicas2. PROFILAXIS DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO  El VHB ha pasado en los últimos veinte años de ser una mala indicación de TH, con tasas de recurrencia de > 80 % y de mortalidad o necesidad de retrasplante del 50-70 % a los cinco años, a ser una excelente indicación de TH con tasas de supervivencia del 70-80 % a los cinco años, iguales o superiores a otras indicaciones. Con las actuales pautas de profilaxis y tratamiento del VHB en el TH, la recurrencia del VHB pos-TH es < 10 % y la mortalidad o la pérdida del injerto por recurrencia del VHB se sitúa en torno al 1 %. Un reciente estudio analiza los resultados de casi 6000 pacientes trasplantados por cirrosis o hepatocarcinoma por VHB, recogidos en el Registro Europeo de Trasplante Hepático, y muestra cómo la mortalidad o pérdida del injerto por recurrencia del VHB pasó del período de tiempo 1988-1995 a 2006-2010 del 21,5 % al 1,1 % (TH por cirrosis) y del 18,7 % al 3,6 % (TH por hepatocarcinoma)3.Desde el trabajo inicial de Samuel et al.4, en el que se mostró el beneficio de la inmunoglobulina antihepatitis B (HBIG) en la prevención de la recurrencia del VHB post-TH, varios estudios han puesto de manifiesto que el factor fundamental que condiciona mayor riesgo de recurrencia es la carga viral, o marcadores relacionados con ella con el HBeAg (+), en el momento del TH5. La causa que motiva el TH también influye en la mayor o menor recurrencia del VHB tras el TH; así, los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis D o trasplantados por fallo hepático fulminante se asocian a menores tasas de recurrencia que los trasplantados por cirrosis. También el hepatocarcinoma aumenta el riesgo de recurrencia del VHB, posiblemente en relación con la replicación viral en las células tumorales5.Las pautas de profilaxis han ido cambiando con el tiempo, desde la HBIG en dosis altas por vía intravenosa en monoterapia4 o de lamivudina en monoterapia6, a pautas de tratamiento combinado (HBIG + lamivudina), con dosis más bajas de HBIG y por vía intramuscular7, a la retirada de la HBIG tras un tiempo de tratamiento combinado con análogos de los nucleós(t)idos (AN), continuando solo con AN8, al uso de los nuevos antivirales en combinación con HBIG9,10 o en monoterapia11, o a intentos incluso de retirada de toda profilaxis en los pacientes de bajo riesgo12. El objetivo ha sido optimizar el tratamiento profiláctico, intentando aumentar la eficacia y reducir los altos costes derivados del uso mantenido de HBIG, yendo a un tratamiento individualizado en función del mayor o menor riesgo de recurrencia5,13. 1. Inmunoglobulina antihepatitis B  El primer estudio de Samuel et al., utilizando un protocolo de HBIG intravenosa en altas dosis (10 000 UI/día durante la primera semana, seguido de 10 000 UI a demanda para mantener títulos de anti-HBs > 100 UI/ml), redujo la tasa de recurrencia del VHB del 75 % al 36 % y ello se tradujo en una mejoría de la supervivencia del injerto y del paciente4. Otros estudios con pautas variables de HBIG han obtenido resultados similares. En general, se han seguido dos esquemas de dosificación de la HBIG: uno, utilizando dosis fijas, y otro, utilizando dosis a demanda para obtener unos niveles de anti-HBs considerados «protectores», que también han sido variables, en general > 100 UI/ml. El fracaso del tratamiento en el 20-30 % es debido a la obtención de títulos insuficientes de anti-HBs o bien, más frecuentemente, al desarrollo de mutaciones en la región pre-S/S que condicionan falta de protección al anti-HBs administrado u obtenido mediante vacunación antes del TH5. 2. Lamivudina en monoterapia/adefovir en resistencias a lamivudina  Aunque con buenos resultados iniciales, la lamivudina en monoterapia se asocia al desarrollo de altas tasas de resistencia con el paso del tiempo, que llevan a una elevada tasa de recurrencia del VHB. Se ha comunicado recurrencia entre el 15 y el 41 % tras una mediana de seguimiento de entre 16 y 60 meses13.El adefovir ha mostrado buenos resultados en el tratamiento de los pacientes resistentes a lamivudina antes y después del trasplante, con tasas de recurrencia del 9 % y sin desarrollo de resistencias13. 3. Tratamiento combinado con inmunoglobulina antihepatitis B intravenosa en dosis altas y lamivudina  Se han publicado numerosos estudios utilizando diferentes pautas de HBIG en dosis altas asociada a lamivudina, con muestras muy heterogéneas en cuanto a las características de los pacientes a su llegada al TH y los tiempos de seguimiento pos-TH, con tasas muy variables de recurrencia, entre el 0 y el 20 %14. 4. Tratamiento combinado con inmunoglobulina antihepatitis B intramuscular en dosis bajas y lamivudina  En un intento de reducir costos y hacer más cómoda la administración de la HBIG, se han utilizado protocolos de HBIG por vía intramuscular y en dosis mucho más bajas, en combinación con lamivudina, con resultados excelentes. Así, el estudio multicéntrico de Australia-Nueva Zelanda en un trabajo publicado inicialmente en el año 2000, y posteriormente, con mayor número de pacientes y seguimiento más largo, en el año 2007, mostró en una cohorte de 147 pacientes, utilizando dosis de 800 UI/día por vía intramuscular en la primera semana, seguido de 400-800 UI/mes, tras una mediana de seguimiento de 61 meses, una probabilidad actuarial de recurrencia del VHB del 1 % al año y del 4 % a los cinco años7. Otros estudios han mostrado tasas de recurrencia entre el 3,6 y el 14 %14. 5. Metaanálisis de estudios de profilaxis con inmunoglobulina antihepatitis B en monoterapia, análogos de los nucleós(t)idos en monoterapia o profilaxis combinada con inmunoglobulina antihepatitis B y análogos de los nucleós(t)idos  Dado el gran número de estudios publicados, muy heterogéneos entre sí, con cohortes muy variables en cuanto al número y las características, y con pautas de profilaxis muy diferentes, resulta útil la información obtenida de metaanálisis que agrupen a un número importante de pacientes. En este sentido, se ha publicado recientemente un amplio metaanálisis que incluye 46 estudios (entre 1998 y 2010) y 2162 pacientes que recibieron profilaxis con HBIG en monoterapia, AN (lamivudina o adefovir) o combinación de HBIG y AN, con diferentes regímenes de tratamiento15. La recurrencia, definida como reaparición de HBsAg o del ADN-VHB, tras una media de seguimiento de 21 meses6-8, fue del 5,6 % en el total de los estudios. Los resultados más destacables del estudio fueron:a) La profilaxis combinada con HBIG + AN consiguió menor tasa de recurrencias que la profilaxis con HBIG en monoterapia (6,6 % frente a 26,2 %; p < 0,001) o con AN solo (6,6 % frente a 19 %; p < 0,001).b) En la profilaxis combinada con lamivudina, solo el uso de altas dosis de HBIG (≥ 10 000 U/día) durante la primera semana se asoció a menor tasa de recurrencias (3,2 % frente a 6,5 %; p < 0,001), sin que influyera la pauta de HBIG cuando se combinaba con adefovir.c) La profilaxis combinada de HBIG con adefovir (± lamivudina) consigue menor tasa de recurrencia que la combinación con lamivudina (2 % frente a 6,1 %; p = 0,035).d) En los pocos estudios incluidos, la profilaxis en monoterapia con adefovir no mostró recurrencias (0 %), frente al 25,4 % con lamivudina en monoterapia (p < 0,001).e) La recurrencia fue menos frecuente cuando el paciente llegaba al TH con ADN-VHB negativo (4,1 % frente a 9,4 %; p = 0,001). 6. Sustitución de inmunoglobulina antihepatitis B por vacunación frente al virus de la hepatitis B  Otro intento por ahorrar los inconvenientes de la HBIG ha sido procurar obtener títulos protectores de anti-HBs mediante vacunación, suspendiendo la HBIG. Aunque los resultados iniciales parecían prometedores con tasas de seroconversión a anti-HBs > 10 UI/ml en el 75-80 %, la proporción de pacientes que obtenían títulos > 100 UI/ml estaba en torno al 20 %, y en otros estudios, incluso por debajo. Además, los títulos tienden a descender rápidamente. Por ello, aunque se han comunicado resultados de vacunas de tercera generación con tasas altas de respuesta, con los datos disponibles en la actualidad no es posible recomendar su uso generalizado, al menos como estrategia aislada de profilaxis de la infección por VHB en el pos-TH13. 7. Tratamiento combinado (inmunoglobulina antihepatitis B y análogos de los nucleós[t]idos) seguido de retirada de la HBIG y continuación con análogos de los nucleós(t)idos  Basado en el hecho conocido de que la recurrencia del VHB es muy poco frecuente a partir del segundo año pos-TH, se ha investigado la retirada de la HBIG tras períodos muy variables, entre un mes y cinco años, de tratamiento combinado de HBIG y AN tras el TH, continuando con AN bien con lamivudina o con combinación de un análogo de nucleósido (generalmente lamivudina o emtricitabina, y ocasionalmente entecavir) y un análogo de núcleotido (generalmente adefovir y ocasionalmente tenofovir). Los estudios han mostrado en general aceptables resultados con tasas de recurrencia con el paso a lamivudina en monoterapia entre el 5 y el 17 %, si bien con cierta tendencia, en los ensayos controlados, a una menor tasa de recurrencia en el grupo que continuaba con la combinación5,9. Un estudio multicéntrico realizado en nuestro país en 29 pacientes, que se aleatorizaban al mes del TH a continuar con el tratamiento combinado HBIG + lamivudina o a lamivudina en monoterapia, tras una mediana de seguimiento de 83 meses, no encontró diferencias significativas entre el grupo de tratamiento combinado y el que continuaba solo con lamivudina (11 % frente a 15 %)16. Los resultados de la continuación con la combinación de lamivudina y adefovir han mostrado mejores resultados que con lamivudina en monoterapia, con tasas entre el 0 y el 6 %5,17. También la combinación, incluyendo análogos de última generación (entecavir y tenofovir), parece ofrecer mejores resultados que la monoterapia con lamivudina, con tasas de recurrencia entre el 0 y el 6,3 %5,8,15. Por tanto, esta estrategia de tratamiento combinado con HBIG + AN durante un período de tiempo pos-TH seguida de retirada de HBIG y continuación con una combinación de un análogo de nucleósido y un análogo de nucleótido parece una buena estrategia, al menos en los pacientes con bajo riesgo de recurrencia. Es posible que con los nuevos antivirales (entecavir, tenofovir) pueda ser suficiente el mantenimiento en monoterapia, pero ello necesita ser probado. 8. Nuevos antivirales  El entecavir y el tenofovir son los antivirales de primera línea en el tratamiento de la hepatitis B por su mayor potencia y alta barrera genética1 y esto hace que muy probablemente su utilización se generalice en la profilaxis de la recurrencia del VHB tras TH. Sin embargo, la información disponible hasta el momento es muy limitada8,15. Se han comunicado resultados del uso de entecavir combinado con HBIG y en monoterapia. En el primer estudio se compara el tratamiento combinado de HBIG en dosis bajas y entecavir con HBIG y lamivudina, mostrando la superioridad del grupo de entecavir (0 % de recurrencia del VHB) sobre la lamivudina (11 %) (p = 0,04)10.En el segundo estudio se investigó la persistencia o recurrencia del HBsAg (+) en una cohorte de 80 pacientes (74 % con ADN-VHB positivo en el momento del TH) que recibieron entecavir en monoterapia; tras una mediana de seguimiento de 26 meses (5-40), 28 (22,5 %) presentaron HBsAg (+), en 8 persistía el HBsAg y en 10 recurrió. El 94 % (17/18) tenían ADN-VHB (-) y solo 1 paciente tenía ADN-VHB (+).La persistencia/recurrencia del HBsAg (+) pos-TH no se asoció a los niveles de ADN-VHB en el momento del TH y sí a la concentración de HBsAg en el momento del TH, que fue mayor en los HBsAg (+). Esto podría indicar que la determinación de la concentración de HBsAg en el momento del TH podría ser de utilidad para estimar el riesgo de recurrencia del VHB tras el TH. Asimismo, este estudio plantea la cuestión de cuál es la significación a largo plazo del HBsAg (+) con ADN-VHB (-). 9. Retirada completa de la profilaxis  Se ha investigado la retirada completa de la profilaxis en una cohorte de 30 pacientes con bajo riesgo de recurrencia del VHB, todos HBeAg (-) y ADN-VHB (-) en el momento del TH, que habían recibido durante al menos tres años profilaxis combinada con HBIG y lamivudina (± adefovir) tras el TH. A todos ellos se les retiró de forma secuencial la HBIG, y después la lamivudina, tras comprobar en biopsias hepáticas la negatividad del ADN-VHB total y del ADN-VHB ccc. Tras una mediana de seguimiento de 28,7 meses (22-42), se observó recurrencia del HBsAg en 5 (16,6 %), de los cuales solo 1 tuvo ADN-VHB (+) y elevación de transaminasas, con buena respuesta al tratamiento con tenofovir, en 1 se negativizó el HBsAg tras restituir el tratamiento con HBIG y en los otros 3 se produjo el aclaramiento espontáneo del HBsAg con seroconversión a anti-HBs. En el tejido hepático, los 5 pacientes con recurrencia mostraban ADN-VHB total (+), pero solo 1 tenía ADN-VHC ccc (+), que correspondía al paciente con ADN-VHB (+) en suero. De los 25 pacientes sin recurrencia, 23 tenían el ADN-VHB total y el ADN-VHB ccc (-) en tejido hepático y 2 mostraron ADN-VHB total (+) con ADN-VHB ccc (-)12. Estos resultados abren la posibilidad teórica de poder utilizar la determinación del ADN-VHB en tejido hepático como herramienta para decidir en qué pacientes se podría retirar la profilaxis; sin embargo, no parece práctica, desde el punto de vista clínico, la realización seriada de biopsias hepáticas. Por otra parte, se necesitaría mejorar la fiabilidad y estandarización de estas técnicas que han mostrado resultados muy variables5,13. ¿Debe cambiarse la definición de recurrencia del virus de la hepatitis B tras el trasplante hepático?  La recurrencia del VHB se define como la reaparición del HBsAg (+) tras el TH. Sin embargo, la observación de persistencia de ADN-VHB en el tejido hepático o en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) en una proporción importante de pacientes sin evidencia de recurrencia del HBsAg hasta diez años después del TH plantea la cuestión de si no debe incluirse en la definición de recurrencia del VHB no solo el HBsAg (+), sino también la detección de ADN-VHB en suero, tejido hepático o en CMSP, debiendo tener en cuenta también la cifra de alanina aminotransferasa (ALT) y el daño histológico al considerar la enfermedad recurrente por VHB. La persistencia de la infección del VHB pone también en cuestión la retirada de la profilaxis del VHB tras el TH5,13. PROFILAXIS EN LOS RECEPTORES HBsAg NEGATIVO DE INJERTOS HEPÁTICOS DE DONANTES ANTI-HBc POSITIVO  El uso de donantes anti-HBc (+) en el TH conlleva un riesgo de desarrollo de infección por VHB de novo pos-TH del 25 al 95 % en función de la serología del VHB del receptor. Los receptores sin contacto previo con el VHB (anti-HBc negativo/anti-HBs negativo) presentan alto riesgo, los receptores anti-HBc (+) aislado o anti-HBs (+) aislado presentan un riesgo intermedio, mientras que los receptores anti-HBc (+)/anti-HBs (-) tienen un riesgo muy escaso18. En un metaanálisis de 21 estudios que incluían 788 pacientes trasplantados hepáticos HBsAg (-) que recibieron un injerto de donante anti-HBc (+), la tasa de infección de novo por VHB pos-TH fue del 48 % en los naive para VHB, del 13,1 % en los anti-HBc (+) aislado, del 9,7 % en los anti-HBs (+) aislado y del 1,4 % en los anti-HBc (+)/anti-HBs (+)19. La observación de casos de hepatitis por VHB pos-TH en receptores anti-HBs (+) aislado que pueden haber sido obtenidos tras vacunación antes del TH indica que la respuesta a esta no excluye el riesgo de desarrollar infección de novo tras el TH, por lo que estos pacientes deben recibir profilaxis o al menos ser monitorizados estrechamente en el seguimiento pos-TH. Teniendo en cuenta que la prevalencia de anti-HBc (+) en los donantes de nuestro país se sitúa en torno al 12 % y alcanza el 27 % en los > 65 años, que constituyen hoy en día una proporción significativa de la población donante en España, resulta claro que no es posible prescindir de estos y hace necesaria la profilaxis antihepatitis B en los que vayan a recibir injertos hepáticos de donantes anti-HBc (+)20. En el metaanálisis citado anteriormente, se señala que la profilaxis con lamivudina, HBIG o la combinación de ambas reduce la tasa de infección por VHB pos-TH de forma significativa en todas las situaciones serológicas del receptor y, asimismo, se muestra que la lamivudina ofrece una eficacia similar a la combinación de lamivudina + HBIG, con tasas de infección por VHB del 0 % en los anti-HBc (+)/anti-HBs (+) y en los anti-HBs (+) aislado, del 3,4 % y 4 % en los anti-HBc (-)/anti-HBs (-) y del 4 % en los anti-HBc (+) aislado19. Otro metaanálisis en el que se incluyeron 13 estudios con 183 pacientes receptores de injerto de donante anti-HBc (+) y que reciben profilaxis con lamivudina en monoterapia o combinada con HBIG no encontró diferencias significativas en la tasa de infección por VHB tras el TH entre una y otra estrategia (2,7 % frente a 3,6 %; p = ns), tras una mediana de seguimiento de 25 y 31 meses, respectivamente18. Por tanto, la lamivudina parece una buena estrategia coste-efectiva de profilaxis en los pacientes que reciben un injerto hepático de donante anti-HBc (+) y debe ser administrada a los receptores con serología para el VHB negativa, con anti-HBc (+) aislado o anti-HBs (+) aislado, no siendo necesaria en los que tienen ambos (anti-HBc y anti-HBs) positivos, pero deben ser monitorizados cada tres meses1,18,19. PROFILAXIS DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B EN LOS RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL HBsAg POSITIVO  La prevención y el control de la infección por el VHB en el paciente trasplantado renal va a tener un impacto favorable: evitando la progresión de la enfermedad hepática producida por el VHB y sus complicaciones (cirrosis y hepatocarcinoma), reduciendo la pérdida del injerto y disminuyendo la mortalidad global del paciente21. Un metaanálisis de estudios publicados en 2005 concluyó que la infección por VHB aumenta la mortalidad en el TR (riesgo relativo [RR], 2,49) y el riesgo de pérdida del injerto (RR, 1,4)22. Por ello, en todos los pacientes candidatos a TR ha de evaluarse el estado serológico del VHB y también habrá que tenerlo en cuenta en el donante en el momento del trasplante23.La prevalencia de HBsAg (+) en las unidades de diálisis de los países desarrollados va desde < 1 % al 7 %21. Sin profilaxis, en más del 80 % de los casos va a progresar la enfermedad hepática asociada al VHB, con desarrollo de cirrosis en un 28 % tras una mediana de seguimiento de 66 meses24.La indicación de tratamiento de la infección por VHB en el paciente en hemodiálisis ha de ser la misma que en otras situaciones, valorando la ALT, niveles de ADN-VHB y la lesión histológica. Los fármacos de elección son el entecavir y el tenofovir con los ajustes de dosis correspondientes a la función renal1, si bien la mayor parte de la experiencia comunicada ha sido con lamivudina. En el momento del TR, si el paciente no está en tratamiento antiviral, ha de comenzar profilaxis que deberá mantener de forma indefinida tras el TR1,23,25. La lamivudina ha sido el fármaco más utilizado y ha mostrado su beneficio, reduciendo la tasa de reactivación del VHB, los casos de reactivación clínica y la mortalidad secundaria al VHB25,26; sin embargo, al igual que ocurre en otras situaciones, se asocia a alta tasa de resistencias (62 % a los cuatro años en TR)26. Por este motivo, se recomienda la utilización de entecavir o tenofovir también en la profilaxis de la infección por VHB tras el TR1,23. Se ha referido una mayor incidencia de disfunción tubular en relación con el uso prolongado de tenofovir, lo que haría al entecavir el fármaco de elección en los pacientes con disfunción renal, aunque no se dispone de información en el contexto del TR. En pacientes resistentes a la lamivudina, el tratamiento ha de ser el tenofovir, y los que presentan resistencia a ambos fármacos deben ser tratados con combinación de tenofovir y un análogo de nucleósido (lamivudina, emtricitabina o entecavir)1. PROFILAXIS DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B EN LOS RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL HBsAg NEGATIVO/ANTI-HBc POSITIVO  Los pacientes HBsAg (-)/anti-HBc (+) tienen un bajo riesgo de desarrollar una reactivación del VHB tras el TR. Se han comunicado tasas de reactivación entre el 0 y el 8,7 %, que en conjunto se sitúan en < 3 %27. En estos pacientes se recomienda determinar el ADN-VHB y, en caso de ser detectable, realizar profilaxis igual que si fuera HBsAg (+); si el ADN-VHB es negativo, se recomienda una monitorización de ALT, ADN-VHB y HBsAg cada 1-3 meses para detectar precozmente la reactivación de presentarse; si no fuera posible asegurar un seguimiento estrecho, se recomienda la profilaxis indefinida con lamivudina1,28.  PROFILAXIS DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B EN EL RECEPTOR DE UN INJERTO RENAL DE DONANTE ANTI-HBc POSITIVO  El riesgo de desarrollar infección por VHB de novo tras recibir un injerto de un donante anti-HBc (+) es muy bajo. Una revisión sistemática de 9 estudios, que incluían 1385 pacientes, mostró que 45 (3,24 %) desarrollaron algún marcador del VHB tras el TR y solo 4 (0,28 %) fueron HBsAg (+)29. Por ello, no está indicada la profilaxis sistemática, pero sí la monitorización de ALT, ADN-VHB y HBsAg cada tres meses28. Conflictos de interés El autor declara que no tiene conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.<a href="12082_19115_45527_es_12082_tabla1_copy1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12082_19115_45527_es_12082_tabla1_copy1.doc</a>Tabla 1. Puntos clave de la profilaxis de la infección por VHB en el trasplante hepático<a href="12082_19115_45528_es_12082_tabla2.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12082_19115_45528_es_12082_tabla2.doc</a>Tabla 2. Puntos claves en la profilaxis de la infección por VHB en el trasplante renal" "pdfFichero" => "P5-E556-S4287-A12082.pdf" "tienePdf" => true "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Los pacientes que van a recibir un trasplante hepático o renal, que conlleva un tratamiento inmunosupresor en el postrasplante, deben ser investigados en cuanto al estado serológico del virus de la hepatitis B (VHB), por el riesgo de reactivación del VHB que puede producirse. En el momento del trasplante, debe conocerse también la serología del VHB del donante, pues ello puede implicar también la necesidad de estrategias de prevención. Los niveles de ADN-VHB en el momento del trasplante condicionan el mayor o menor riesgo de reactivación, siendo deseable que los pacientes lleguen al trasplante con carga viral indetectable. En el caso del trasplante hepático por cirrosis o hepatocarcinoma por VHB, la profilaxis estándar es la combinación de inmunoglobulina antihepatitis B (HBIG) y análogo(s) de nucleós(t)ido(s) de forma indefinida. El uso de los análogos de última generación (entecavir, tenofovir) puede reducir los requerimientos de HBIG, especialmente en los pacientes con bajo riesgo de recurrencia. Los receptores de un injerto hepático de donante anti-HBc positivo deben recibir profilaxis indefinida con lamivudina. Los receptores de trasplante renal HBsAg (+) han de recibir profilaxis indefinida con análogos de última generación (entecavir, tenofovir), que se recomienda también en los receptores de un injerto renal de donante anti-HBc (+) que presente ADN-VHB en suero detectable. 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Juan M. Pascasio-Acevedoa

a Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, , ,

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El ADN-VHB ccc sirve de reservorio y de molde a partir del cual el VHB puede reactivarse en condiciones de inmunosupresi&#243;n&#46; Por ello&#44; los pacientes trasplantados&#44; que van a recibir tratamiento inmunosupresor de por vida&#44; han de ser valorados como potenciales individuos en riesgo de sufrir una reactivaci&#243;n del VHB y deben recibir tratamiento profil&#225;ctico<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reactivaci&#243;n de la infecci&#243;n por el VHB sigue tres fases&#58; una primera fase replicativa&#44; coincidente con la inmunosupresi&#243;n&#44; en la que el virus se multiplica y se detecta elevaci&#243;n en los niveles de ADN-VHB en el suero&#59; una segunda fase que ocurre semanas o meses despu&#233;s&#44; en la que se produce la respuesta inmune del hu&#233;sped&#44; provocando&#44; por un lado&#44; la reducci&#243;n en los niveles de ADN-VHB y&#44; por otro lado&#44; la muerte de hepatocitos&#44; puesta de manifiesto por la elevaci&#243;n de transaminasas en la sangre &#40;fase de hepatitis&#41;&#44; de gravedad variable &#40;desde asintom&#225;tica a fallo hep&#225;tico fulminante y muerte&#41;&#59; finalmente&#44; una tercera fase de recuperaci&#243;n&#44; en la que la evoluci&#243;n de la infecci&#243;n puede ser hacia la curaci&#243;n&#44; hacia la cronicidad &#40;es lo habitual en los trasplantados&#41; o hacia la muerte si la hepatitis fue lo suficientemente grave&#46; Es importante&#44; por tanto&#44; intentar siempre detectar la reactivaci&#243;n en la fase inicial&#44; para poder iniciar tratamiento precoz que evite las consecuencias cl&#237;nicas<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROFILAXIS DE LA INFECCI&#211;N POR VIRUS DE LA HEPATITIS B EN EL TRASPLANTE HEP&#193;TICO</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El VHB ha pasado en los &#250;ltimos veinte a&#241;os de ser una mala indicaci&#243;n de TH&#44; con tasas de recurrencia de &#62; 80&#160;&#37; y de mortalidad o necesidad de retrasplante del 50-70&#160;&#37; a los cinco a&#241;os&#44; a ser una excelente indicaci&#243;n de TH con tasas de supervivencia del 70-80&#160;&#37; a los cinco a&#241;os&#44; iguales o superiores a otras indicaciones&#46; Con las actuales pautas de profilaxis y tratamiento del VHB en el TH&#44; la recurrencia del VHB pos-TH es &#60; 10&#160;&#37; y la mortalidad o la p&#233;rdida del injerto por recurrencia del VHB se sit&#250;a en torno al 1&#160;&#37;&#46; Un reciente estudio analiza los resultados de casi 6000 pacientes trasplantados por cirrosis o hepatocarcinoma por VHB&#44; recogidos en el Registro Europeo de Trasplante Hep&#225;tico&#44; y muestra c&#243;mo la mortalidad o p&#233;rdida del injerto por recurrencia del VHB pas&#243; del per&#237;odo de tiempo 1988-1995 a 2006-2010 del 21&#44;5&#160;&#37; al 1&#44;1&#160;&#37; &#40;TH por cirrosis&#41; y del 18&#44;7&#160;&#37; al 3&#44;6&#160;&#37; &#40;TH por hepatocarcinoma&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el trabajo inicial de Samuel et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; en el que se mostr&#243; el beneficio de la inmunoglobulina antihepatitis B &#40;HBIG&#41; en la prevenci&#243;n de la recurrencia del VHB post-TH&#44; varios estudios han puesto de manifiesto que el factor fundamental que condiciona mayor riesgo de recurrencia es la carga viral&#44; o marcadores relacionados con ella con el HBeAg &#40;&#43;&#41;&#44; en el momento del TH<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La causa que motiva el TH tambi&#233;n influye en la mayor o menor recurrencia del VHB tras el TH&#59; as&#237;&#44; los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis D o trasplantados por fallo hep&#225;tico fulminante se asocian a menores tasas de recurrencia que los trasplantados por cirrosis&#46; Tambi&#233;n el hepatocarcinoma aumenta el riesgo de recurrencia del VHB&#44; posiblemente en relaci&#243;n con la replicaci&#243;n viral en las c&#233;lulas tumorales<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las pautas de profilaxis han ido cambiando con el tiempo&#44; desde la HBIG en dosis altas por v&#237;a intravenosa en monoterapia<span class="elsevierStyleSup">4</span> o de lamivudina en monoterapia<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; a pautas de tratamiento combinado &#40;HBIG &#43; lamivudina&#41;&#44; con dosis m&#225;s bajas de HBIG y por v&#237;a intramuscular<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; a la retirada de la HBIG tras un tiempo de tratamiento combinado con an&#225;logos de los nucle&#243;s&#40;t&#41;idos &#40;AN&#41;&#44; continuando solo con AN<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; al uso de los nuevos antivirales en combinaci&#243;n con HBIG<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span> o en monoterapia<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; o a intentos incluso de retirada de toda profilaxis en los pacientes de bajo riesgo<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El objetivo ha sido optimizar el tratamiento profil&#225;ctico&#44; intentando aumentar la eficacia y reducir los altos costes derivados del uso mantenido de HBIG&#44; yendo a un tratamiento individualizado en funci&#243;n del mayor o menor riesgo de recurrencia<span class="elsevierStyleSup">5&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1&#46; Inmunoglobulina antihepatitis B</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El primer estudio de Samuel et al&#46;&#44; utilizando un protocolo de HBIG intravenosa en altas dosis &#40;10&#160;000 UI&#47;d&#237;a durante la primera semana&#44; seguido de 10&#160;000 UI a demanda para mantener t&#237;tulos de anti-HBs &#62; 100 UI&#47;ml&#41;&#44; redujo la tasa de recurrencia del VHB del 75&#160;&#37; al 36&#160;&#37; y ello se tradujo en una mejor&#237;a de la supervivencia del injerto y del paciente<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Otros estudios con pautas variables de HBIG han obtenido resultados similares&#46; En general&#44; se han seguido dos esquemas de dosificaci&#243;n de la HBIG&#58; uno&#44; utilizando dosis fijas&#44; y otro&#44; utilizando dosis a demanda para obtener unos niveles de anti-HBs considerados &#171;protectores&#187;&#44; que tambi&#233;n han sido variables&#44; en general &#62; 100 UI&#47;ml&#46; El fracaso del tratamiento en el 20-30&#160;&#37; es debido a la obtenci&#243;n de t&#237;tulos insuficientes de anti-HBs o bien&#44; m&#225;s frecuentemente&#44; al desarrollo de mutaciones en la regi&#243;n pre-S&#47;S que condicionan falta de protecci&#243;n al anti-HBs administrado u obtenido mediante vacunaci&#243;n antes del TH<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; Lamivudina en monoterapia&#47;adefovir en resistencias a lamivudina</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque con buenos resultados iniciales&#44; la lamivudina en monoterapia se asocia al desarrollo de altas tasas de resistencia con el paso del tiempo&#44; que llevan a una elevada tasa de recurrencia del VHB&#46; Se ha comunicado recurrencia entre el 15 y el 41&#160;&#37; tras una mediana de seguimiento de entre 16 y 60 meses<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El adefovir ha mostrado buenos resultados en el tratamiento de los pacientes resistentes a lamivudina antes y despu&#233;s del trasplante&#44; con tasas de recurrencia del 9&#160;&#37; y sin desarrollo de resistencias<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46; Tratamiento combinado con </span><span class="elsevierStyleBold">inmunoglobulina antihepatitis B</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">intravenosa en dosis altas y lamivudina</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado numerosos estudios utilizando diferentes pautas de HBIG en dosis altas asociada a lamivudina&#44; con muestras muy heterog&#233;neas en cuanto a las caracter&#237;sticas de los pacientes a su llegada al TH y los tiempos de seguimiento pos-TH&#44; con tasas muy variables de recurrencia&#44; entre el 0 y el 20&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46; Tratamiento combinado con </span><span class="elsevierStyleBold">inmunoglobulina antihepatitis B</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">intramuscular en dosis bajas y lamivudina</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En un intento de reducir costos y hacer m&#225;s c&#243;moda la administraci&#243;n de la HBIG&#44; se han utilizado protocolos de HBIG por v&#237;a intramuscular y en dosis mucho m&#225;s bajas&#44; en combinaci&#243;n con lamivudina&#44; con resultados excelentes&#46; As&#237;&#44; el estudio multic&#233;ntrico de Australia-Nueva Zelanda en un trabajo publicado inicialmente en el a&#241;o 2000&#44; y posteriormente&#44; con mayor n&#250;mero de pacientes y seguimiento m&#225;s largo&#44; en el a&#241;o 2007&#44; mostr&#243; en una cohorte de 147 pacientes&#44; utilizando dosis de 800 UI&#47;d&#237;a por v&#237;a intramuscular en la primera semana&#44; seguido de 400-800 UI&#47;mes&#44; tras una mediana de seguimiento de 61 meses&#44; una probabilidad actuarial de recurrencia del VHB del 1&#160;&#37; al a&#241;o y del 4&#160;&#37; a los cinco a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Otros estudios han mostrado tasas de recurrencia entre el 3&#44;6 y el 14&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">5&#46; Metaan&#225;lisis de estudios de profilaxis con </span><span class="elsevierStyleBold">inmunoglobulina antihepatitis B</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">en monoterapia&#44; an&#225;logos de los nucle&#243;s&#40;t&#41;idos en monoterapia o profilaxis combinada con </span><span class="elsevierStyleBold">inmunoglobulina antihepatitis B</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">y an&#225;logos de los nucle&#243;s&#40;t&#41;idos</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Dado el gran n&#250;mero de estudios publicados&#44; muy heterog&#233;neos entre s&#237;&#44; con cohortes muy variables en cuanto al n&#250;mero y las caracter&#237;sticas&#44; y con pautas de profilaxis muy diferentes&#44; resulta &#250;til la informaci&#243;n obtenida de metaan&#225;lisis que agrupen a un n&#250;mero importante de pacientes&#46; En este sentido&#44; se ha publicado recientemente un amplio metaan&#225;lisis que incluye 46 estudios &#40;entre 1998 y 2010&#41; y 2162 pacientes que recibieron profilaxis con HBIG en monoterapia&#44; AN &#40;lamivudina o adefovir&#41; o combinaci&#243;n de HBIG y AN&#44; con diferentes reg&#237;menes de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; La recurrencia&#44; definida como reaparici&#243;n de HBsAg o del ADN-VHB&#44; tras una media de seguimiento de 21 meses<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#44; fue del 5&#44;6&#160;&#37; en el total de los estudios&#46; Los resultados m&#225;s destacables del estudio fueron&#58;</p><p class="elsevierStylePara">a&#41; La profilaxis combinada con HBIG &#43; AN consigui&#243; menor tasa de recurrencias que la profilaxis con HBIG en monoterapia &#40;6&#44;6&#160;&#37; frente a 26&#44;2&#160;&#37;&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; o con AN solo &#40;6&#44;6&#160;&#37; frente a 19&#160;&#37;&#59; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">b&#41; En la profilaxis combinada con lamivudina&#44; solo el uso de altas dosis de HBIG &#40;&#8805; 10&#160;000 U&#47;d&#237;a&#41; durante la primera semana se asoci&#243; a menor tasa de recurrencias &#40;3&#44;2&#160;&#37; frente a 6&#44;5&#160;&#37;&#59; p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; sin que influyera la pauta de HBIG cuando se combinaba con adefovir&#46;</p><p class="elsevierStylePara">c&#41; La profilaxis combinada de HBIG con adefovir &#40;&#177; lamivudina&#41; consigue menor tasa de recurrencia que la combinaci&#243;n con lamivudina &#40;2&#160;&#37; frente a 6&#44;1&#160;&#37;&#59; p &#61; 0&#44;035&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">d&#41; En los pocos estudios incluidos&#44; la profilaxis en monoterapia con adefovir no mostr&#243; recurrencias &#40;0&#160;&#37;&#41;&#44; frente al 25&#44;4&#160;&#37; con lamivudina en monoterapia &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">e&#41; La recurrencia fue menos frecuente cuando el paciente llegaba al TH con ADN-VHB negativo &#40;4&#44;1&#160;&#37; frente a 9&#44;4&#160;&#37;&#59; p &#61; 0&#44;001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">6&#46; Sustituci&#243;n de </span><span class="elsevierStyleBold">inmunoglobulina antihepatitis B</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">por vacunaci&#243;n frente al virus de la hepatitis B</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro intento por ahorrar los inconvenientes de la HBIG ha sido procurar obtener t&#237;tulos protectores de anti-HBs mediante vacunaci&#243;n&#44; suspendiendo la HBIG&#46; Aunque los resultados iniciales parec&#237;an prometedores con tasas de seroconversi&#243;n a anti-HBs &#62; 10 UI&#47;ml en el 75-80&#160;&#37;&#44; la proporci&#243;n de pacientes que obten&#237;an t&#237;tulos &#62; 100 UI&#47;ml estaba en torno al 20&#160;&#37;&#44; y en otros estudios&#44; incluso por debajo&#46; Adem&#225;s&#44; los t&#237;tulos tienden a descender r&#225;pidamente&#46; Por ello&#44; aunque se han comunicado resultados de vacunas de tercera generaci&#243;n con tasas altas de respuesta&#44; con los datos disponibles en la actualidad no es posible recomendar su uso generalizado&#44; al menos como estrategia aislada de profilaxis de la infecci&#243;n por VHB en el pos-TH<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">7&#46; Tratamiento combinado &#40;</span><span class="elsevierStyleBold">inmunoglobulina antihepatitis B</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">y an&#225;logos de los nucle&#243;s&#91;t&#93;idos&#41; seguido de retirada de la HBIG y continuaci&#243;n con an&#225;logos de los nucle&#243;s&#40;t&#41;idos</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Basado en el hecho conocido de que la recurrencia del VHB es muy poco frecuente a partir del segundo a&#241;o pos-TH&#44; se ha investigado la retirada de la HBIG tras per&#237;odos muy variables&#44; entre un mes y cinco a&#241;os&#44; de tratamiento combinado de HBIG y AN tras el TH&#44; continuando con AN bien con lamivudina o con combinaci&#243;n de un an&#225;logo de nucle&#243;sido &#40;generalmente lamivudina o emtricitabina&#44; y ocasionalmente entecavir&#41; y un an&#225;logo de n&#250;cleotido &#40;generalmente adefovir y ocasionalmente tenofovir&#41;&#46; Los estudios han mostrado en general aceptables resultados con tasas de recurrencia con el paso a lamivudina en monoterapia entre el 5 y el 17&#160;&#37;&#44; si bien con cierta tendencia&#44; en los ensayos controlados&#44; a una menor tasa de recurrencia en el grupo que continuaba con la combinaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5&#44;9</span>&#46; Un estudio multic&#233;ntrico realizado en nuestro pa&#237;s en 29 pacientes&#44; que se aleatorizaban al mes del TH a continuar con el tratamiento combinado HBIG &#43; lamivudina o a lamivudina en monoterapia&#44; tras una mediana de seguimiento de 83 meses&#44; no encontr&#243; diferencias significativas entre el grupo de tratamiento combinado y el que continuaba solo con lamivudina &#40;11&#160;&#37; frente a 15&#160;&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Los resultados de la continuaci&#243;n con la combinaci&#243;n de lamivudina y adefovir han mostrado mejores resultados que con lamivudina en monoterapia&#44; con tasas entre el 0 y el 6&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;17</span>&#46; Tambi&#233;n la combinaci&#243;n&#44; incluyendo an&#225;logos de &#250;ltima generaci&#243;n &#40;entecavir y tenofovir&#41;&#44; parece ofrecer mejores resultados que la monoterapia con lamivudina&#44; con tasas de recurrencia entre el 0 y el 6&#44;3&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;8&#44;15</span>&#46; Por tanto&#44; esta estrategia de tratamiento combinado con HBIG &#43; AN durante un per&#237;odo de tiempo pos-TH seguida de retirada de HBIG y continuaci&#243;n con una combinaci&#243;n de un an&#225;logo de nucle&#243;sido y un an&#225;logo de nucle&#243;tido parece una buena estrategia&#44; al menos en los pacientes con bajo riesgo de recurrencia&#46; Es posible que con los nuevos antivirales &#40;entecavir&#44; tenofovir&#41; pueda ser suficiente el mantenimiento en monoterapia&#44; pero ello necesita ser probado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">8&#46; Nuevos antivirales</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El entecavir y el tenofovir son los antivirales de primera l&#237;nea en el tratamiento de la hepatitis B por su mayor potencia y alta barrera gen&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">1</span> y esto hace que muy probablemente su utilizaci&#243;n se generalice en la profilaxis de la recurrencia del VHB tras TH&#46; Sin embargo&#44; la informaci&#243;n disponible hasta el momento es muy limitada<span class="elsevierStyleSup">8&#44;15</span>&#46; Se han comunicado resultados del uso de entecavir combinado con HBIG y en monoterapia&#46; En el primer estudio se compara el tratamiento combinado de HBIG en dosis bajas y entecavir con HBIG y lamivudina&#44; mostrando la superioridad del grupo de entecavir &#40;0&#160;&#37; de recurrencia del VHB&#41; sobre la lamivudina &#40;11&#160;&#37;&#41; &#40;p &#61; 0&#44;04&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el segundo estudio se investig&#243; la persistencia o recurrencia del HBsAg &#40;&#43;&#41; en una cohorte de 80 pacientes &#40;74&#160;&#37; con ADN-VHB positivo en el momento del TH&#41; que recibieron entecavir en monoterapia&#59; tras una mediana de seguimiento de 26 meses &#40;5-40&#41;&#44; 28 &#40;22&#44;5&#160;&#37;&#41; presentaron HBsAg &#40;&#43;&#41;&#44; en 8 persist&#237;a el HBsAg y en 10 recurri&#243;&#46; El 94&#160;&#37; &#40;17&#47;18&#41; ten&#237;an ADN-VHB &#40;-&#41; y solo 1 paciente ten&#237;a ADN-VHB &#40;&#43;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La persistencia&#47;recurrencia del HBsAg &#40;&#43;&#41; pos-TH no se asoci&#243; a los niveles de ADN-VHB en el momento del TH y s&#237; a la concentraci&#243;n de HBsAg en el momento del TH&#44; que fue mayor en los HBsAg &#40;&#43;&#41;&#46; Esto podr&#237;a indicar que la determinaci&#243;n de la concentraci&#243;n de HBsAg en el momento del TH podr&#237;a ser de utilidad para estimar el riesgo de recurrencia del VHB tras el TH&#46; Asimismo&#44; este estudio plantea la cuesti&#243;n de cu&#225;l es la significaci&#243;n a largo plazo del HBsAg &#40;&#43;&#41; con ADN-VHB &#40;-&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">9&#46; Retirada completa de la profilaxis</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha investigado la retirada completa de la profilaxis en una cohorte de 30 pacientes con bajo riesgo de recurrencia del VHB&#44; todos HBeAg &#40;-&#41; y ADN-VHB &#40;-&#41; en el momento del TH&#44; que hab&#237;an recibido durante al menos tres a&#241;os profilaxis combinada con HBIG y lamivudina &#40;&#177; adefovir&#41; tras el TH&#46; A todos ellos se les retir&#243; de forma secuencial la HBIG&#44; y despu&#233;s la lamivudina&#44; tras comprobar en biopsias hep&#225;ticas la negatividad del ADN-VHB total y del ADN-VHB ccc&#46; Tras una mediana de seguimiento de 28&#44;7 meses &#40;22-42&#41;&#44; se observ&#243; recurrencia del HBsAg en 5 &#40;16&#44;6&#160;&#37;&#41;&#44; de los cuales solo 1 tuvo ADN-VHB &#40;&#43;&#41; y elevaci&#243;n de transaminasas&#44; con buena respuesta al tratamiento con tenofovir&#44; en 1 se negativiz&#243; el HBsAg tras restituir el tratamiento con HBIG y en los otros 3 se produjo el aclaramiento espont&#225;neo del HBsAg con seroconversi&#243;n a anti-HBs&#46; En el tejido hep&#225;tico&#44; los 5 pacientes con recurrencia mostraban ADN-VHB total &#40;&#43;&#41;&#44; pero solo 1 ten&#237;a ADN-VHC ccc &#40;&#43;&#41;&#44; que correspond&#237;a al paciente con ADN-VHB &#40;&#43;&#41; en suero&#46; De los 25 pacientes sin recurrencia&#44; 23 ten&#237;an el ADN-VHB total y el ADN-VHB ccc &#40;-&#41; en tejido hep&#225;tico y 2 mostraron ADN-VHB total &#40;&#43;&#41; con ADN-VHB ccc &#40;-&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Estos resultados abren la posibilidad te&#243;rica de poder utilizar la determinaci&#243;n del ADN-VHB en tejido hep&#225;tico como herramienta para decidir en qu&#233; pacientes se podr&#237;a retirar la profilaxis&#59; sin embargo&#44; no parece pr&#225;ctica&#44; desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; la realizaci&#243;n seriada de biopsias hep&#225;ticas&#46; Por otra parte&#44; se necesitar&#237;a mejorar la fiabilidad y estandarizaci&#243;n de estas t&#233;cnicas que han mostrado resultados muy variables<span class="elsevierStyleSup">5&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Debe cambiarse la definici&#243;n de recurrencia del virus de la hepatitis B tras el trasplante hep&#225;tico&#63;</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La recurrencia del VHB se define como la reaparici&#243;n del HBsAg &#40;&#43;&#41; tras el TH&#46; Sin embargo&#44; la observaci&#243;n de persistencia de ADN-VHB en el tejido hep&#225;tico o en c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica &#40;CMSP&#41; en una proporci&#243;n importante de pacientes sin evidencia de recurrencia del HBsAg hasta diez a&#241;os despu&#233;s del TH plantea la cuesti&#243;n de si no debe incluirse en la definici&#243;n de recurrencia del VHB no solo el HBsAg &#40;&#43;&#41;&#44; sino tambi&#233;n la detecci&#243;n de ADN-VHB en suero&#44; tejido hep&#225;tico o en CMSP&#44; debiendo tener en cuenta tambi&#233;n la cifra de alanina aminotransferasa &#40;ALT&#41; y el da&#241;o histol&#243;gico al considerar la enfermedad recurrente por VHB&#46; La persistencia de la infecci&#243;n del VHB pone tambi&#233;n en cuesti&#243;n la retirada de la profilaxis del VHB tras el TH<span class="elsevierStyleSup">5&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROFILAXIS EN LOS RECEPTORES HBsAg NEGATIVO DE INJERTOS HEP&#193;TICOS DE DONANTES ANTI-HBc POSITIVO</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de donantes anti-HBc &#40;&#43;&#41; en el TH conlleva un riesgo de desarrollo de infecci&#243;n por VHB <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>pos-TH del 25 al 95&#160;&#37; en funci&#243;n de la serolog&#237;a del VHB del receptor&#46; Los receptores sin contacto previo con el VHB &#40;anti-HBc negativo&#47;anti-HBs negativo&#41; presentan alto riesgo&#44; los receptores anti-HBc &#40;&#43;&#41; aislado o anti-HBs &#40;&#43;&#41; aislado presentan un riesgo intermedio&#44; mientras que los receptores anti-HBc &#40;&#43;&#41;&#47;anti-HBs &#40;-&#41; tienen un riesgo muy escaso<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En un metaan&#225;lisis de 21 estudios que inclu&#237;an 788 pacientes trasplantados hep&#225;ticos HBsAg &#40;-&#41; que recibieron un injerto de donante anti-HBc &#40;&#43;&#41;&#44; la tasa de infecci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> por VHB pos-TH fue del 48&#160;&#37; en los <span class="elsevierStyleItalic">naive</span> para VHB&#44; del 13&#44;1&#160;&#37; en los anti-HBc &#40;&#43;&#41; aislado&#44; del 9&#44;7&#160;&#37; en los anti-HBs &#40;&#43;&#41; aislado y del 1&#44;4&#160;&#37; en los anti-HBc &#40;&#43;&#41;&#47;anti-HBs &#40;&#43;&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La observaci&#243;n de casos de hepatitis por VHB pos-TH en receptores anti-HBs &#40;&#43;&#41; aislado que pueden haber sido obtenidos tras vacunaci&#243;n antes del TH indica que la respuesta a esta no excluye el riesgo de desarrollar infecci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> tras el TH&#44; por lo que estos pacientes deben recibir profilaxis o al menos ser monitorizados estrechamente en el seguimiento pos-TH&#46; Teniendo en cuenta que la prevalencia de anti-HBc &#40;&#43;&#41; en los donantes de nuestro pa&#237;s se sit&#250;a en torno al 12&#160;&#37; y alcanza el 27&#160;&#37; en los &#62; 65 a&#241;os&#44; que constituyen hoy en d&#237;a una proporci&#243;n significativa de la poblaci&#243;n donante en Espa&#241;a&#44; resulta claro que no es posible prescindir de estos y hace necesaria la profilaxis antihepatitis B en los que vayan a recibir injertos hep&#225;ticos de donantes anti-HBc &#40;&#43;&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En el metaan&#225;lisis citado anteriormente&#44; se se&#241;ala que la profilaxis con lamivudina&#44; HBIG o la combinaci&#243;n de ambas reduce la tasa de infecci&#243;n por VHB pos-TH de forma significativa en todas las situaciones serol&#243;gicas del receptor y&#44; asimismo&#44; se muestra que la lamivudina ofrece una eficacia similar a la combinaci&#243;n de lamivudina &#43; HBIG&#44; con tasas de infecci&#243;n por VHB del 0&#160;&#37; en los anti-HBc &#40;&#43;&#41;&#47;anti-HBs &#40;&#43;&#41; y en los anti-HBs &#40;&#43;&#41; aislado&#44; del 3&#44;4&#160;&#37; y 4&#160;&#37; en los anti-HBc &#40;-&#41;&#47;anti-HBs &#40;-&#41; y del 4&#160;&#37; en los anti-HBc &#40;&#43;&#41; aislado<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Otro metaan&#225;lisis en el que se incluyeron 13 estudios con 183 pacientes receptores de injerto de donante anti-HBc &#40;&#43;&#41; y que reciben profilaxis con lamivudina en monoterapia o combinada con HBIG no encontr&#243; diferencias significativas en la tasa de infecci&#243;n por VHB tras el TH entre una y otra estrategia &#40;2&#44;7&#160;&#37; frente a 3&#44;6&#160;&#37;&#59; p &#61; ns&#41;&#44; tras una mediana de seguimiento de 25 y 31 meses&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Por tanto&#44; la lamivudina parece una buena estrategia coste-efectiva de profilaxis en los pacientes que reciben un injerto hep&#225;tico de donante anti-HBc &#40;&#43;&#41; y debe ser administrada a los receptores con serolog&#237;a para el VHB negativa&#44; con anti-HBc &#40;&#43;&#41; aislado o anti-HBs &#40;&#43;&#41; aislado&#44; no siendo necesaria en los que tienen ambos &#40;anti-HBc y anti-HBs&#41; positivos&#44; pero deben ser monitorizados cada tres meses<span class="elsevierStyleSup">1&#44;18&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROFILAXIS DE LA INFECCI&#211;N POR VIRUS DE LA HEPATITIS B EN LOS RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL HBsAg POSITIVO</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La prevenci&#243;n y el control de la infecci&#243;n por el VHB en el paciente trasplantado renal va a tener un impacto favorable&#58; evitando la progresi&#243;n de la enfermedad hep&#225;tica producida por el VHB y sus complicaciones &#40;cirrosis y hepatocarcinoma&#41;&#44; reduciendo la p&#233;rdida del injerto y disminuyendo la mortalidad global del paciente<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Un metaan&#225;lisis de estudios publicados en 2005 concluy&#243; que la infecci&#243;n por VHB aumenta la mortalidad en el TR &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93;&#44; 2&#44;49&#41; y el riesgo de p&#233;rdida del injerto &#40;RR&#44; 1&#44;4&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Por ello&#44; en todos los pacientes candidatos a TR ha de evaluarse el estado serol&#243;gico del VHB y tambi&#233;n habr&#225; que tenerlo en cuenta en el donante en el momento del trasplante<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de HBsAg &#40;&#43;&#41; en las unidades de di&#225;lisis de los pa&#237;ses desarrollados va desde &#60; 1&#160;&#37; al 7&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Sin profilaxis&#44; en m&#225;s del 80&#160;&#37; de los casos va a progresar la enfermedad hep&#225;tica asociada al VHB&#44; con desarrollo de cirrosis en un 28&#160;&#37; tras una mediana de seguimiento de 66 meses<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La indicaci&#243;n de tratamiento de la infecci&#243;n por VHB en el paciente en hemodi&#225;lisis ha de ser la misma que en otras situaciones&#44; valorando la ALT&#44; niveles de ADN-VHB y la lesi&#243;n histol&#243;gica&#46; Los f&#225;rmacos de elecci&#243;n son el entecavir y el tenofovir con los ajustes de dosis correspondientes a la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; si bien la mayor parte de la experiencia comunicada ha sido con lamivudina&#46; En el momento del TR&#44; si el paciente no est&#225; en tratamiento antiviral&#44; ha de comenzar profilaxis que deber&#225; mantener de forma indefinida tras el TR<span class="elsevierStyleSup">1&#44;23&#44;25</span>&#46; La lamivudina ha sido el f&#225;rmaco m&#225;s utilizado y ha mostrado su beneficio&#44; reduciendo la tasa de reactivaci&#243;n del VHB&#44; los casos de reactivaci&#243;n cl&#237;nica y la mortalidad secundaria al VHB<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#59; sin embargo&#44; al igual que ocurre en otras situaciones&#44; se asocia a alta tasa de resistencias &#40;62&#160;&#37; a los cuatro a&#241;os en TR&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Por este motivo&#44; se recomienda la utilizaci&#243;n de entecavir o tenofovir tambi&#233;n en la profilaxis de la infecci&#243;n por VHB tras el TR<span class="elsevierStyleSup">1&#44;23</span>&#46; Se ha referido una mayor incidencia de disfunci&#243;n tubular en relaci&#243;n con el uso prolongado de tenofovir&#44; lo que har&#237;a al entecavir el f&#225;rmaco de elecci&#243;n en los pacientes con disfunci&#243;n renal&#44; aunque no se dispone de informaci&#243;n en el contexto del TR&#46; En pacientes resistentes a la lamivudina&#44; el tratamiento ha de ser el tenofovir&#44; y los que presentan resistencia a ambos f&#225;rmacos deben ser tratados con combinaci&#243;n de tenofovir y un an&#225;logo de nucle&#243;sido &#40;lamivudina&#44; emtricitabina o entecavir&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROFILAXIS DE LA INFECCI&#211;N POR VIRUS DE LA HEPATITIS B EN LOS RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL HBsAg NEGATIVO&#47;ANTI-HBc POSITIVO</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes HBsAg &#40;-&#41;&#47;anti-HBc &#40;&#43;&#41; tienen un bajo riesgo de desarrollar una reactivaci&#243;n del VHB tras el TR&#46; Se han comunicado tasas de reactivaci&#243;n entre el 0 y el 8&#44;7&#160;&#37;&#44; que en conjunto se sit&#250;an en &#60; 3&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; En estos pacientes se recomienda determinar el ADN-VHB y&#44; en caso de ser detectable&#44; realizar profilaxis igual que si fuera HBsAg &#40;&#43;&#41;&#59; si el ADN-VHB es negativo&#44; se recomienda una monitorizaci&#243;n de ALT&#44; ADN-VHB y HBsAg cada 1-3 meses para detectar precozmente la reactivaci&#243;n de presentarse&#59; si no fuera posible asegurar un seguimiento estrecho&#44; se recomienda la profilaxis indefinida con lamivudina<span class="elsevierStyleSup">1&#44;28</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROFILAXIS DE LA INFECCI&#211;N POR VIRUS DE LA HEPATITIS B EN EL RECEPTOR DE UN INJERTO RENAL DE DONANTE ANTI-HBc POSITIVO</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo de desarrollar infecci&#243;n por VHB <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> tras recibir un injerto de un donante anti-HBc &#40;&#43;&#41; es muy bajo&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica de 9 estudios&#44; que inclu&#237;an 1385 pacientes&#44; mostr&#243; que 45 &#40;3&#44;24&#160;&#37;&#41; desarrollaron alg&#250;n marcador del VHB tras el TR y solo 4 &#40;0&#44;28&#160;&#37;&#41; fueron HBsAg &#40;&#43;&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Por ello&#44; no est&#225; indicada la profilaxis sistem&#225;tica&#44; pero s&#237; la monitorizaci&#243;n de ALT&#44; ADN-VHB y HBsAg cada tres meses<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El autor declara que no tiene conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12082&#95;19115&#95;45527&#95;es&#95;12082&#95;tabla1&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12082&#95;19115&#95;45527&#95;es&#95;12082&#95;tabla1&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Puntos clave de la profilaxis de la infecci&#243;n por VHB en el trasplante hep&#225;tico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12082&#95;19115&#95;45528&#95;es&#95;12082&#95;tabla2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12082&#95;19115&#95;45528&#95;es&#95;12082&#95;tabla2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Puntos claves en la profilaxis de la infecci&#243;n por VHB en el trasplante renal</p>"
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Información del artículo

ISSN: 20137575
Idioma original: Español

DOI:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2013.Apr.12082

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	26	11	37
2024 Octubre	221	54	275
2024 Septiembre	881	55	936
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2024 Julio	177	33	210
2024 Junio	196	82	278
2024 Mayo	178	55	233
2024 Abril	176	69	245
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2024 Febrero	169	54	223
2024 Enero	135	40	175
2023 Diciembre	139	39	178
2023 Noviembre	144	63	207
2023 Octubre	134	34	168
2023 Septiembre	158	59	217
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