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puede ser persistente e incapacitante&#44; con frecuentes brotes inflamatorios muy dolorosos&#46; La artritis gotosa es la causa m&#225;s habitual de inflamaci&#243;n articular en adultos&#44; ya que afecta aproximadamente a un 1-2&#37; de los adultos en los pa&#237;ses desarrollados<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde que&#44; a comienzos del siglo XIX&#44; Mahomed y Garrod observaron la asociaci&#243;n entre gota&#44; hiperuricemia y afectaci&#243;n renal&#44; sabemos que la hiperuricemia es el factor cr&#237;tico en la aparici&#243;n de la artritis gotosa<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; &#201;sta se debe de forma mayoritaria a un defecto en la excreci&#243;n urinaria de &#225;cido &#250;rico&#44; aunque aproximadamente en el 20&#37; de los casos la causa es una sobreproducci&#243;n de &#225;cido &#250;rico&#44; que cristaliza como sal monos&#243;dica en el l&#237;quido sinovial sobresaturado del entorno periarticular&#46; En la artritis gotosa&#44; los cristales de urato monos&#243;dico son el est&#237;mulo que inicia y prolonga la respuesta inflamatoria a trav&#233;s de los inflamasomas y la v&#237;a de la interleucina &#40;IL&#41; 1&#946;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; El proceso inflamatorio agudo suele ocurrir en las estructuras articulares o periarticulares&#44; incluyendo bursa y tendones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ataques agudos de gota suelen ser muy dolorosos&#44; con enrojecimiento&#44; calor e hinchaz&#243;n articular que ocasionalmente se acompa&#241;a de fiebre y que&#44; si no se trata&#44; suele resolverse en unos d&#237;as hasta la aparici&#243;n del siguiente ataque&#46; El dep&#243;sito continuo de los cristales de urato monos&#243;dico conduce a la formaci&#243;n de tofos o n&#243;dulos blandos que se forman subcut&#225;neamente en las &#225;reas de fricci&#243;n y que se endurecen&#59; m&#225;s adelante se producen erosiones &#243;seas que pueden conducir a la destrucci&#243;n articular<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERURICEMIA E HIPERTENSI&#211;N ARTERIAL</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; en las &#250;ltimas d&#233;cadas diversos investigadores han observado una asociaci&#243;n entre la hiperuricemia y la gota con la hipertensi&#243;n arterial&#44; el riesgo cardiovascular y la enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">8-16</span>&#46; En m&#250;ltiples estudios epidemiol&#243;gicos la hiperuricemia se asocia de forma independiente con el riesgo cardiovascular y con el desarrollo y la progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;&#46; Sin embargo&#44; una de las principales dificultades para poder considerar que los niveles elevados de &#225;cido &#250;rico son <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> un factor de riesgo cardiovascular estriba en el hecho de que habitualmente la hiperuricemia suele asociarse a otros factores de riesgo cardiovascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La hiperuricemia es muy frecuente en los pacientes con hipertensi&#243;n arterial&#58; entre el 25 y el 40&#37; de los hipertensos no tratados presenta con frecuencia cifras elevadas de &#225;cido &#250;rico&#44; porcentaje que se eleva hasta el 50&#37; en el caso de los hipertensos tratados con diur&#233;ticos y hasta el 80&#37; en los pacientes con hipertensi&#243;n maligna<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; debido a la reducci&#243;n del flujo sangu&#237;neo renal que habitualmente acompa&#241;a al estado hipertensivo y que estimula la reabsorci&#243;n tubular proximal de &#225;cido &#250;rico y a la afectaci&#243;n microvascular renal que conduce a isquemia tisular&#46; Pero&#44; adem&#225;s&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os estudios experimentales y cl&#237;nicos sugieren que el &#225;cido &#250;rico puede ser un factor importante en el desarrollo de hipertensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">18-29</span>&#46; La elevaci&#243;n de la presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; podr&#237;a deberse a una vasoconstricci&#243;n arterial y sist&#233;mica como resultado de la activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina y la reducci&#243;n en los niveles de oxido n&#237;trico<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ni&#241;os y adolescentes con hipertensi&#243;n de reciente comienzo&#44; los niveles sangu&#237;neos de &#225;cido &#250;rico se correlacionan tanto con la PA sist&#243;lica como con la diast&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; y en el Framingham Heart Study la hiperuricemia precede al desarrollo de la hipertensi&#243;n&#44; con un aumento del riesgo de un 17&#37; por cada incremento de 1&#44;3 mg en los niveles de uricemia<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; En un estudio controlado con placebo&#44; cruzado&#44; doble ciego&#44; realizado en 30 adolescentes con hipertensi&#243;n e hiperuricemia&#44; el tratamiento con alopurinol produjo una ca&#237;da significativa tanto de la PA en consulta como ambulatoria&#46; La PA lleg&#243; a normalizarse hasta en el 86&#37; de los ni&#241;os tratados que redujeron sus cifras de &#225;cido &#250;rico con alopurinol&#44; en comparaci&#243;n con s&#243;lo un 3&#37; que normalizaron sus cifras de PA en tratamiento con placebo<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERURICEMIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre los niveles elevados de &#225;cido &#250;rico y la enfermedad cardiovascular&#44; que se conoce desde comienzos del siglo XIX&#44; todav&#237;a es objeto de controversia&#44; aunque se ha observado una asociaci&#243;n entre los niveles de &#225;cido &#250;rico y el riesgo cardiovascular en diversos estudios epidemiol&#243;gicos&#46; La hiperuricemia podr&#237;a ser simplemente un marcador de otros factores tradicionales de riesgo cardiovascular que se asocian con frecuencia a la gota&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los estudios observacionales documentan una asociaci&#243;n independiente entre los niveles de &#225;cido &#250;rico y el riesgo cardiovascular&#46; El estudio epidemiol&#243;gico norteamericano NHANES I &#40;National Health and Nutrition Examination Survey&#41; ha demostrado una correlaci&#243;n positiva<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; En una cohorte de 484&#46;568 adultos participantes en un programa de despistaje de enfermedad cardiovascular en Taiw&#225;n desde 1994 y que fueron seguidos una media de 8&#44;5 a&#241;os&#44; los individuos que presentaron niveles de &#225;cido &#250;rico basales por encima de 8 mg&#47;dl tuvieron un significativo mayor riesgo de muerte cardiovascular y de mortalidad por todas las causas&#46; Sin embargo&#44; los datos del Framingham Heart Study no demuestran una relaci&#243;n significativa entre los niveles de &#225;cido &#250;rico y el riesgo cardiovascular una vez corregidos para el uso de diur&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un suban&#225;lisis del estudio ARIC &#40;Atherosclerosis Risk in Communities&#41;&#44; la hiperuricemia se asocia a incremento del riesgo de muerte en la poblaci&#243;n sin ERC&#44; aunque la presencia de ERC aten&#250;a esta asociaci&#243;n&#46; Un reciente trabajo en pacientes trasplantados renales observ&#243; igualmente una asociaci&#243;n entre las cifras elevadas de &#225;cido &#250;rico y los eventos cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La demostraci&#243;n de la causalidad entre la hiperuricemia y la enfermedad cardiovascular requiere estudios de intervenci&#243;n que demuestren que el descenso de los niveles de &#225;cido &#250;rico puede reducir el riesgo cardiovascular&#46; En la actualidad no existen estudios que demuestren que la disminuci&#243;n de los niveles de &#225;cido &#250;rico sea capaz de reducir este riesgo en la poblaci&#243;n general&#44; aunque un reciente trabajo realizado en pacientes con ERC e hiperuricemia asintom&#225;tica s&#237; ha observado una disminuci&#243;n significativa de un 71&#37; de eventos cardiovasculares en pacientes con ERC tratados con alopurinol y que redujeron significativamente las cifras de &#225;cido &#250;rico&#44; frente a los que no recibieron alopurinol<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERURICEMIA Y DESARROLLO Y PROGRESI&#211;N DE LA ENFERMEDAD RENAL CR&#211;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">En estudios experimentales en ratas se ha observado que la hiperuricemia inducida por &#225;cido ox&#243;nico produce un cuadro lentamente progresivo de albuminuria&#44; arteriolopat&#237;a preglomerular&#44; glomeruloesclerosis y da&#241;o tubulointersticial&#44; que parece mediado por un mecanismo no dependiente de la elevaci&#243;n de la PA<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En estos animales&#44; el control de la hiperuricemia con alopurinol o agentes uricos&#250;ricos previene el da&#241;o microvascular y la lesi&#243;n histopatol&#243;gica&#44; y preserva la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n diversos estudios epidemiol&#243;gicos han documentado la asociaci&#243;n entre &#225;cido &#250;rico y enfermedad renal&#46; En 8 de los 12 estudios recogidos en una revisi&#243;n muy completa se observa un papel independiente del &#225;cido &#250;rico en el desarrollo y&#47;o progresi&#243;n de la ERC<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; El estudio m&#225;s amplio recoge el seguimiento&#44; a lo largo de 25 a&#241;os&#44; de 177&#46;570 personas con funci&#243;n basal previa normal en el registro americano USRDS &#40;United States Renal Data System&#41;&#46; En este estudio&#44; las personas que ten&#237;an cifras de &#225;cido &#250;rico basales en el cuartil m&#225;s elevado presentaron un riesgo 2&#44;14 veces superior de desarrollar ERC&#44; riesgo que &#250;nicamente fue superado por las personas con proteinuria y con obesidad severa<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Sin embargo&#44; en 4 de los 12 estudios recogidos en esta revisi&#243;n no se pudo demostrar una asociaci&#243;n entre la hiperuricemia y la ERC<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Un estudio reciente que incluy&#243; a 900 adultos donantes de sangre&#44; normotensos&#44; evaluados basalmente y a los 5 a&#241;os&#44; demostr&#243; que el nivel s&#233;rico de &#225;cido &#250;rico es un factor independiente de riesgo de disminuci&#243;n de la funci&#243;n renal en personas sanas normotensas<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad existen muy pocos datos que permitan evaluar la eficacia de la reducci&#243;n de los niveles de &#225;cido &#250;rico en la progresi&#243;n de la enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">14&#44;38</span>&#46; En un reciente estudio aleatorizado en 113 pacientes con ERC&#44; el tratamiento con alopurinol durante 2 a&#241;os fue capaz de reducir la progresi&#243;n de la ERC sin que se observaran modificaciones ni en la PA ni en la albuminuria&#46; Se apreci&#243; una correlaci&#243;n inversa significativa entre los cambios observados en el filtrado glomerular estimado y la reducci&#243;n en las cifras de &#225;cido &#250;rico&#44; lo que sugiere que este efecto positivo de alopurinol sobre la progresi&#243;n del da&#241;o renal debe de estar mediado por el descenso de la uricemia<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Al disminuir los niveles de &#225;cido &#250;rico&#44; alopurinol podr&#237;a reducir la presi&#243;n capilar glomerular modulando el efecto activador del sistema renina-angiotensina producido por la hiperuricemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NUEVOS F&#193;RMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERURICEMIA Y LA GOTA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Alopurinol fue uno de los &#250;ltimos f&#225;rmacos autorizados para el tratamiento de la gota&#44; en el a&#241;o 1964&#59; desde la aprobaci&#243;n de alopurinol y de la benzobromarona&#44; no hab&#237;a aparecido ninguna novedad terap&#233;utica hasta que en 2008 la EMEA &#40;European Medicines Agency&#41; y en 2009 la FDA &#40;Food and Drug Administration&#41; aprobaron febuxostat&#44; un an&#225;logo no pur&#237;nico inhibidor de la xantina oxidasa&#46; A partir de ese momento&#44; se han abierto nuevas expectativas terap&#233;uticas en el tratamiento de la gota<span class="elsevierStyleSup">39 </span>&#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los nuevos f&#225;rmacos en el tratamiento de la gota son fundamentalmente de dos tipos&#58; los que reducen los niveles de &#225;cido &#250;rico y los inhibidores de la IL-1&#44; ya que la IL-1&#946; es una citoquina clave en el proceso inflamatorio de la gota&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los f&#225;rmacos que reducen los niveles de &#225;cido &#250;rico existen dos estrategias terap&#233;uticas&#58; la reducci&#243;n de la producci&#243;n de &#225;cido &#250;rico mediante la inhibici&#243;n de la xantina oxidasa &#40;febuxostat&#41; o mediante una uricasa recombinante pegilada &#40;pegloticasa&#41; y el incremento de la uricosuria para aumentar la excreci&#243;n renal de &#225;cido &#250;rico &#40;RDEA594&#44; registrado como lesinurad&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los nuevos f&#225;rmacos en desarrollo del tipo inhibidores de la IL-1 destacan anakinra&#44; rilonacept y canakinumab&#44; aunque todav&#237;a no han sido autorizados para la indicaci&#243;n de tratamiento de la gota &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Febuxostat</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Febuxostat resulta m&#225;s eficaz que alopurinol en la reducci&#243;n de los niveles de &#225;cido &#250;rico&#44; no es un an&#225;logo pur&#237;nico e inhibe selectivamente la xantina oxidasa&#46; Se absorbe en un 85&#37; a la hora de su administraci&#243;n&#44; tiene una vida media de 5-8 horas y es eficaz en una sola toma diaria&#46; Su metabolismo fundamental es hep&#225;tico y se elimina en un 50&#37; por heces&#59; el otro 50&#37; es excretado en la orina&#46; La dosificaci&#243;n de febuxostat no necesita modificarse en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada<span class="elsevierStyleSup">40-46</span> y parece ser una alternativa de mayor eficacia en aquellos pacientes en los que no se consigue normalizar los niveles de &#225;cido &#250;rico con alopurinol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pegloticasa</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Uricasa es una enzima que convierte el urato en alanto&#237;na&#46; Es de 5 a 10 veces m&#225;s soluble que el urato y se elimina con mayor facilidad&#46; Uricasa no est&#225; presente ni en el hombre ni en algunos primates&#44; ya que se perdi&#243; mediante una mutaci&#243;n gen&#233;tica en el gen que codifica esta enzima&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pegloticasa es una uricasa recombinante en mam&#237;feros &#40;porcina&#41; pegilada mediante uni&#243;n covalente con polietilenglicol&#46; Parece una buena alternativa enzim&#225;tica al tratamiento convencional reductor de los niveles urato&#44; que suele fracasar en el 3&#37; de los pacientes que padecen gota&#44; y ha sido aprobada por la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; en septiembre de 2010 para el tratamiento de la gota cr&#243;nica refractaria al tratamiento convencional<span class="elsevierStyleSup">47-51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los estudios doble ciego GOUT1 y GOUT2 &#40;Gout Outcome and Urate Therapy 1 y 2&#41; se observaron 212 pacientes aleatorizados a tratamiento con 8 mg de pegloticasa cada dos semanas &#40;n &#61; 85&#41;&#44; cada cuatro semanas &#40;n &#61; 84&#41; o a placebo &#40;n &#61; 43&#41; por v&#237;a intravenosa&#46; Aproximadamente el 40&#37; de los pacientes tratados con pegloticasa lograron una concentraci&#243;n plasm&#225;tica de &#225;cido &#250;rico &#60; 6 mg&#47;dl durante al menos el 80&#37; del per&#237;odo estudiado&#46; El n&#250;mero medio de articulaciones dolorosas disminuy&#243; significativamente con el tratamiento&#58; &#8211;7&#44;4 en el grupo que recib&#237;a el medicamento cada dos semanas&#44; &#8211;6&#44;1 en el grupo que lo recib&#237;a cada cuatro semanas y &#8211;1&#44;2 en el grupo placebo&#46; El tratamiento con pegloticasa tambi&#233;n se asoci&#243; a una reducci&#243;n m&#225;s pronunciada de los tofos&#44; mayor capacidad f&#237;sica y mejor calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como efectos adversos&#44; hay que destacar que las reacciones a la infusi&#243;n fueron muy frecuentes y constituyeron la mayor causa de retirada del estudio&#46; Adem&#225;s&#44; hasta el 80&#37; de los pacientes sufrieron de ataques agudos de gota debido al r&#225;pido descenso de los niveles de &#225;cido &#250;rico&#46; Por ello se recomienda un tratamiento antiinflamatorio agresivo para prevenir los ataques agudos&#44; con colchicina&#44; esteroides o inhibidores de la IL-1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; hasta en un 89&#37; de los pacientes se detectaron anticuerpos antipegloticasa&#44; lo que produjo p&#233;rdida de respuesta y aumento del riesgo de reacciones a la infusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pegloticasa podr&#237;a tener una utilizaci&#243;n mucho m&#225;s restringida que febuxostat&#46; Uricasa recombinante podr&#237;a estar indicada en pacientes con hiperuricemia severa&#44; resistente al tratamiento convencional&#44; con gota tof&#225;cea extensa&#44; persistentes ataques de gota y artropat&#237;a o intolerancia al tratamiento convencional<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RDEA594 &#40;lesinurad&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">En el hombre&#44; la mayor parte del urato filtrado es reabsorbido en el t&#250;bulo proximal y &#250;nicamente el 10&#37; es excretado en orina&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con gota tienen una excreci&#243;n urinaria de &#225;cido &#250;rico ineficiente como mecanismo de la hiperuricemia&#46; El transportador 1&#44; que es un intercambiador de urato y aniones &#40;URAT1&#41;&#44; es el principal transportador de &#225;cido &#250;rico de la luz tubular a la c&#233;lula epitelial proximal y regulador de la excreci&#243;n urinaria de &#225;cido &#250;rico<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; RDEA594 es un inhibidor selectivo del URAT1&#44; actualmente en desarrollo&#44; capaz de normalizar la excreci&#243;n de &#225;cido &#250;rico en pacientes gotosos&#46; El incremento en la excreci&#243;n urinaria de &#225;cido &#250;rico modulando la actividad transportadora del URAT1 podr&#237;a ser un m&#233;todo m&#225;s fisiol&#243;gico y apropiado para controlar la hiperuricemia cuando se utiliza solo o en combinaci&#243;n con alopurinol o febuxostat<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio en fase 2b&#44; multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; doble ciego y controlado con placebo&#44; se evalu&#243; la eficacia y seguridad del RDEA594 en 208 pacientes que presentaban hiperuricemia &#40;&#225;cido &#250;rico &#62; 6 mg&#47;dl&#41; a pesar del tratamiento con una dosis estable de alopurinol&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">end point</span> primario fue la reducci&#243;n porcentual de &#225;cido &#250;rico a las 4 semanas de tratamiento asociando de 200 a 600 mg de RDEA594&#44; en comparaci&#243;n con alopurinol solo&#46; Como <span class="elsevierStyleItalic">end point</span> secundario&#44; se consider&#243; el porcentaje de pacientes que obtuvieron el objetivo de acido &#250;rico &#60; 6 mg&#47;dl&#46; Con la dosis m&#225;s elevada de RDEA594 600 mg&#44; se obtuvo una reducci&#243;n media de un 30&#37; de los niveles de &#225;cido &#250;rico a las 4 semanas en comparaci&#243;n con un incremento de un 3&#37; en el grupo placebo&#46; El 87&#37; de los pacientes a los que se administraba esta dosis de 600 mg consigui&#243; el objetivo de niveles de &#225;cido &#250;rico &#60; 6 mg&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores de la interleucina-1</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El inflamasoma NALP3 y la IL-1&#946; desempe&#241;an un papel crucial en el proceso inflamatorio de la gota&#46; La IL-1&#946;&#44; citoquina proinflamatoria&#44; es un ligando del receptor de la IL-1 clave en el ataque agudo inflamatorio&#46; Los cristales de urato monos&#243;dico son fagocitados por los macr&#243;fagos en la articulaci&#243;n&#44; lo que produce ensamblamiento y activaci&#243;n del inflamasoma NALP3&#44; y resulta en la activaci&#243;n de una proteasa que favorece la activaci&#243;n de la IL-1&#946; a partir de la pro-IL-1&#946; que se segrega desde los macr&#243;fagos en forma biol&#243;gicamente activa<span class="elsevierStyleSup">5&#44;56</span>&#46; Los macr&#243;fagos murinos producen IL-1&#946; en respuesta al dep&#243;sito de cristales de urato monos&#243;dico<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#59; a su vez&#44; la IL-1&#946; activa otros macr&#243;fagos para producir factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;&#44; IL-6 y quimioatrayentes de neutr&#243;filos&#44; y as&#237; amplificar el proceso inflamatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento actual de las crisis agudas de gota consiste en antiinflamatorios no esteroideos&#44; colchicina o esteroides&#59; por ello&#44; el descubrimiento del papel clave que desempe&#241;a la IL-1&#946; en el proceso inflamatorio agudo de la gota en modelos experimentales llev&#243; r&#225;pidamente a desarrollar diversos inhibidores de la IL-1&#946;&#46; En el a&#241;o 2007 se public&#243; un estudio piloto con <span class="elsevierStyleBold">anakinra</span>&#44;<span class="elsevierStyleBold"> </span>antagonista del receptor de la IL-1 que se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide&#46; En 10 pacientes con gota refractaria al tratamiento convencional que recibieron 100 mg de anakinra subcut&#225;nea durante tres d&#237;as se consigui&#243; una respuesta positiva&#44; con resoluci&#243;n de la inflamaci&#243;n en 9 de los 10 pacientes a los tres d&#237;as del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Rilonacept es un<span class="elsevierStyleBold"> </span>receptor soluble de IL-1 unido a la porci&#243;n Fc o fragmento cristalizable de la inmunoglobulina&#44; que inhibe la IL-1&#945; y la IL-1&#946; y que se utiliza en ni&#241;os con el s&#237;ndrome autoinflamatorio asociado a criopirina&#44; en el cual la IL-1 juega un importante papel patog&#233;nico&#46; En un estudio en fase 2 controlado con placebo&#44; 83 pacientes con dos o m&#225;s ataques de gota anuales y en tratamiento con alopurinol fueron aleatorizados a recibir tratamiento con 160 mg subcut&#225;neos de rilonacept o placebo&#46; A lo largo de un seguimiento de 16 semanas&#44; 41 pacientes en tratamiento con rilonacept sufrieron 9 ataques agudos de gota&#44; frente a 39 ataques en los 42 pacientes del grupo placebo &#40;p &#61; 0&#44;003&#41;&#46; El 48&#37; de los pacientes con placebo presentaron ataques agudos de gota&#44; frente a s&#243;lo el 22&#37; de los pacientes tratados con rilonacept<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Canakinumab</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Canakinumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano anti-IL-1&#946; que tiene una larga vida media de 21 a 28 d&#237;as&#59; se une selectivamente a la IL-1&#946; con gran afinidad y previene la uni&#243;n de la IL-1&#946; a su receptor IL-1RI&#46; Fue aprobado en 2009 por la FDA para su uso en el s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado a criopirina&#46; La inhibici&#243;n selectiva de la IL-1&#946; permite suprimir el proceso inflamatorio y reducir los s&#237;ntomas de la artritis gotosa&#46; La administraci&#243;n subcut&#225;nea de una dosis de 150 mg de canakinumab ha demostrado ser superior a 40 mg de triamcinolona en pacientes con gota aguda refractaria al tratamiento convencional o intolerantes a colchicina o antiinflamatorios no esteroideos&#44; reduciendo el dolor mas r&#225;pidamente que tiamcinolona&#44; as&#237; como el riesgo de nuevos ataques agudos de gota&#46; &#218;nicamente el 3&#44;7&#37; de pacientes tratados con 150 mg de canakinumab presentaron nuevos ataques de gota frente a un 45&#44;4&#37; de los pacientes tratados con 40 mg de triamcinolona &#40;p &#61; 0&#44;006&#41;<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los f&#225;rmacos inhibidores de la IL-1 ofrecen una perspectiva prometedora en el tratamiento de los ataques agudos de gota refractaria o en pacientes intolerantes al tratamiento convencional&#44; aunque habr&#225; que esperar el resultado de nuevos estudios amplios con rilonacept y canakinumab en el tratamiento de la gota aguda y su profilaxis&#46; Por otra parte&#44; estos f&#225;rmacos son presumiblemente muy caros y deber&#237;an reservarse para aquellos pacientes con gota refractaria al tratamiento convencional o con contraindicaci&#243;n para la utilizaci&#243;n de antiinflamatorios no esteroideos&#44; colchicina o esteroides&#46; Quiz&#225; podr&#237;a beneficiarse de estos f&#225;rmacos la poblaci&#243;n de pacientes con ERC&#44; ya que no suelen tolerar los antiinflamatorios no esteroideos ni la colchicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran han participado como ponentes en el simposium &#171;Avances en el tratamiento de la gota en pacientes con insuficiencia renal&#187;&#44; patrocinado por Menarini&#46;<br></br><br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="11443&#95;19115&#95;28424&#95;es&#95;11443&#95;tabla&#95;1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11443&#95;19115&#95;28424&#95;es&#95;11443&#95;tabla&#95;1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Objetivos terap&#233;uticos en la gota</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11443&#95;19115&#95;28425&#95;es&#95;11443&#95;tabla&#95;2&#46;docx" class="elsevierStyleCrossRefs">11443&#95;19115&#95;28425&#95;es&#95;11443&#95;tabla&#95;2&#46;docx</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Nuevos f&#225;rmacos para el tratamiento de la gota</p>"
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Introducción: avances en el tratamiento de la gota
José Luñoa, Marian Goicoecheaa, Soledad García-de Vinuesaa
a Servicio de Nefrología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, , ,
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puede ser persistente e incapacitante&#44; con frecuentes brotes inflamatorios muy dolorosos&#46; La artritis gotosa es la causa m&#225;s habitual de inflamaci&#243;n articular en adultos&#44; ya que afecta aproximadamente a un 1-2&#37; de los adultos en los pa&#237;ses desarrollados<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde que&#44; a comienzos del siglo XIX&#44; Mahomed y Garrod observaron la asociaci&#243;n entre gota&#44; hiperuricemia y afectaci&#243;n renal&#44; sabemos que la hiperuricemia es el factor cr&#237;tico en la aparici&#243;n de la artritis gotosa<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; &#201;sta se debe de forma mayoritaria a un defecto en la excreci&#243;n urinaria de &#225;cido &#250;rico&#44; aunque aproximadamente en el 20&#37; de los casos la causa es una sobreproducci&#243;n de &#225;cido &#250;rico&#44; que cristaliza como sal monos&#243;dica en el l&#237;quido sinovial sobresaturado del entorno periarticular&#46; En la artritis gotosa&#44; los cristales de urato monos&#243;dico son el est&#237;mulo que inicia y prolonga la respuesta inflamatoria a trav&#233;s de los inflamasomas y la v&#237;a de la interleucina &#40;IL&#41; 1&#946;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; El proceso inflamatorio agudo suele ocurrir en las estructuras articulares o periarticulares&#44; incluyendo bursa y tendones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ataques agudos de gota suelen ser muy dolorosos&#44; con enrojecimiento&#44; calor e hinchaz&#243;n articular que ocasionalmente se acompa&#241;a de fiebre y que&#44; si no se trata&#44; suele resolverse en unos d&#237;as hasta la aparici&#243;n del siguiente ataque&#46; El dep&#243;sito continuo de los cristales de urato monos&#243;dico conduce a la formaci&#243;n de tofos o n&#243;dulos blandos que se forman subcut&#225;neamente en las &#225;reas de fricci&#243;n y que se endurecen&#59; m&#225;s adelante se producen erosiones &#243;seas que pueden conducir a la destrucci&#243;n articular<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERURICEMIA E HIPERTENSI&#211;N ARTERIAL</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; en las &#250;ltimas d&#233;cadas diversos investigadores han observado una asociaci&#243;n entre la hiperuricemia y la gota con la hipertensi&#243;n arterial&#44; el riesgo cardiovascular y la enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">8-16</span>&#46; En m&#250;ltiples estudios epidemiol&#243;gicos la hiperuricemia se asocia de forma independiente con el riesgo cardiovascular y con el desarrollo y la progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;&#46; Sin embargo&#44; una de las principales dificultades para poder considerar que los niveles elevados de &#225;cido &#250;rico son <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> un factor de riesgo cardiovascular estriba en el hecho de que habitualmente la hiperuricemia suele asociarse a otros factores de riesgo cardiovascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La hiperuricemia es muy frecuente en los pacientes con hipertensi&#243;n arterial&#58; entre el 25 y el 40&#37; de los hipertensos no tratados presenta con frecuencia cifras elevadas de &#225;cido &#250;rico&#44; porcentaje que se eleva hasta el 50&#37; en el caso de los hipertensos tratados con diur&#233;ticos y hasta el 80&#37; en los pacientes con hipertensi&#243;n maligna<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; debido a la reducci&#243;n del flujo sangu&#237;neo renal que habitualmente acompa&#241;a al estado hipertensivo y que estimula la reabsorci&#243;n tubular proximal de &#225;cido &#250;rico y a la afectaci&#243;n microvascular renal que conduce a isquemia tisular&#46; Pero&#44; adem&#225;s&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os estudios experimentales y cl&#237;nicos sugieren que el &#225;cido &#250;rico puede ser un factor importante en el desarrollo de hipertensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">18-29</span>&#46; La elevaci&#243;n de la presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; podr&#237;a deberse a una vasoconstricci&#243;n arterial y sist&#233;mica como resultado de la activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina y la reducci&#243;n en los niveles de oxido n&#237;trico<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ni&#241;os y adolescentes con hipertensi&#243;n de reciente comienzo&#44; los niveles sangu&#237;neos de &#225;cido &#250;rico se correlacionan tanto con la PA sist&#243;lica como con la diast&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; y en el Framingham Heart Study la hiperuricemia precede al desarrollo de la hipertensi&#243;n&#44; con un aumento del riesgo de un 17&#37; por cada incremento de 1&#44;3 mg en los niveles de uricemia<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; En un estudio controlado con placebo&#44; cruzado&#44; doble ciego&#44; realizado en 30 adolescentes con hipertensi&#243;n e hiperuricemia&#44; el tratamiento con alopurinol produjo una ca&#237;da significativa tanto de la PA en consulta como ambulatoria&#46; La PA lleg&#243; a normalizarse hasta en el 86&#37; de los ni&#241;os tratados que redujeron sus cifras de &#225;cido &#250;rico con alopurinol&#44; en comparaci&#243;n con s&#243;lo un 3&#37; que normalizaron sus cifras de PA en tratamiento con placebo<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERURICEMIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre los niveles elevados de &#225;cido &#250;rico y la enfermedad cardiovascular&#44; que se conoce desde comienzos del siglo XIX&#44; todav&#237;a es objeto de controversia&#44; aunque se ha observado una asociaci&#243;n entre los niveles de &#225;cido &#250;rico y el riesgo cardiovascular en diversos estudios epidemiol&#243;gicos&#46; La hiperuricemia podr&#237;a ser simplemente un marcador de otros factores tradicionales de riesgo cardiovascular que se asocian con frecuencia a la gota&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los estudios observacionales documentan una asociaci&#243;n independiente entre los niveles de &#225;cido &#250;rico y el riesgo cardiovascular&#46; El estudio epidemiol&#243;gico norteamericano NHANES I &#40;National Health and Nutrition Examination Survey&#41; ha demostrado una correlaci&#243;n positiva<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; En una cohorte de 484&#46;568 adultos participantes en un programa de despistaje de enfermedad cardiovascular en Taiw&#225;n desde 1994 y que fueron seguidos una media de 8&#44;5 a&#241;os&#44; los individuos que presentaron niveles de &#225;cido &#250;rico basales por encima de 8 mg&#47;dl tuvieron un significativo mayor riesgo de muerte cardiovascular y de mortalidad por todas las causas&#46; Sin embargo&#44; los datos del Framingham Heart Study no demuestran una relaci&#243;n significativa entre los niveles de &#225;cido &#250;rico y el riesgo cardiovascular una vez corregidos para el uso de diur&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un suban&#225;lisis del estudio ARIC &#40;Atherosclerosis Risk in Communities&#41;&#44; la hiperuricemia se asocia a incremento del riesgo de muerte en la poblaci&#243;n sin ERC&#44; aunque la presencia de ERC aten&#250;a esta asociaci&#243;n&#46; Un reciente trabajo en pacientes trasplantados renales observ&#243; igualmente una asociaci&#243;n entre las cifras elevadas de &#225;cido &#250;rico y los eventos cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La demostraci&#243;n de la causalidad entre la hiperuricemia y la enfermedad cardiovascular requiere estudios de intervenci&#243;n que demuestren que el descenso de los niveles de &#225;cido &#250;rico puede reducir el riesgo cardiovascular&#46; En la actualidad no existen estudios que demuestren que la disminuci&#243;n de los niveles de &#225;cido &#250;rico sea capaz de reducir este riesgo en la poblaci&#243;n general&#44; aunque un reciente trabajo realizado en pacientes con ERC e hiperuricemia asintom&#225;tica s&#237; ha observado una disminuci&#243;n significativa de un 71&#37; de eventos cardiovasculares en pacientes con ERC tratados con alopurinol y que redujeron significativamente las cifras de &#225;cido &#250;rico&#44; frente a los que no recibieron alopurinol<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERURICEMIA Y DESARROLLO Y PROGRESI&#211;N DE LA ENFERMEDAD RENAL CR&#211;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">En estudios experimentales en ratas se ha observado que la hiperuricemia inducida por &#225;cido ox&#243;nico produce un cuadro lentamente progresivo de albuminuria&#44; arteriolopat&#237;a preglomerular&#44; glomeruloesclerosis y da&#241;o tubulointersticial&#44; que parece mediado por un mecanismo no dependiente de la elevaci&#243;n de la PA<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En estos animales&#44; el control de la hiperuricemia con alopurinol o agentes uricos&#250;ricos previene el da&#241;o microvascular y la lesi&#243;n histopatol&#243;gica&#44; y preserva la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n diversos estudios epidemiol&#243;gicos han documentado la asociaci&#243;n entre &#225;cido &#250;rico y enfermedad renal&#46; En 8 de los 12 estudios recogidos en una revisi&#243;n muy completa se observa un papel independiente del &#225;cido &#250;rico en el desarrollo y&#47;o progresi&#243;n de la ERC<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; El estudio m&#225;s amplio recoge el seguimiento&#44; a lo largo de 25 a&#241;os&#44; de 177&#46;570 personas con funci&#243;n basal previa normal en el registro americano USRDS &#40;United States Renal Data System&#41;&#46; En este estudio&#44; las personas que ten&#237;an cifras de &#225;cido &#250;rico basales en el cuartil m&#225;s elevado presentaron un riesgo 2&#44;14 veces superior de desarrollar ERC&#44; riesgo que &#250;nicamente fue superado por las personas con proteinuria y con obesidad severa<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Sin embargo&#44; en 4 de los 12 estudios recogidos en esta revisi&#243;n no se pudo demostrar una asociaci&#243;n entre la hiperuricemia y la ERC<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Un estudio reciente que incluy&#243; a 900 adultos donantes de sangre&#44; normotensos&#44; evaluados basalmente y a los 5 a&#241;os&#44; demostr&#243; que el nivel s&#233;rico de &#225;cido &#250;rico es un factor independiente de riesgo de disminuci&#243;n de la funci&#243;n renal en personas sanas normotensas<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad existen muy pocos datos que permitan evaluar la eficacia de la reducci&#243;n de los niveles de &#225;cido &#250;rico en la progresi&#243;n de la enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">14&#44;38</span>&#46; En un reciente estudio aleatorizado en 113 pacientes con ERC&#44; el tratamiento con alopurinol durante 2 a&#241;os fue capaz de reducir la progresi&#243;n de la ERC sin que se observaran modificaciones ni en la PA ni en la albuminuria&#46; Se apreci&#243; una correlaci&#243;n inversa significativa entre los cambios observados en el filtrado glomerular estimado y la reducci&#243;n en las cifras de &#225;cido &#250;rico&#44; lo que sugiere que este efecto positivo de alopurinol sobre la progresi&#243;n del da&#241;o renal debe de estar mediado por el descenso de la uricemia<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Al disminuir los niveles de &#225;cido &#250;rico&#44; alopurinol podr&#237;a reducir la presi&#243;n capilar glomerular modulando el efecto activador del sistema renina-angiotensina producido por la hiperuricemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NUEVOS F&#193;RMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERURICEMIA Y LA GOTA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Alopurinol fue uno de los &#250;ltimos f&#225;rmacos autorizados para el tratamiento de la gota&#44; en el a&#241;o 1964&#59; desde la aprobaci&#243;n de alopurinol y de la benzobromarona&#44; no hab&#237;a aparecido ninguna novedad terap&#233;utica hasta que en 2008 la EMEA &#40;European Medicines Agency&#41; y en 2009 la FDA &#40;Food and Drug Administration&#41; aprobaron febuxostat&#44; un an&#225;logo no pur&#237;nico inhibidor de la xantina oxidasa&#46; A partir de ese momento&#44; se han abierto nuevas expectativas terap&#233;uticas en el tratamiento de la gota<span class="elsevierStyleSup">39 </span>&#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los nuevos f&#225;rmacos en el tratamiento de la gota son fundamentalmente de dos tipos&#58; los que reducen los niveles de &#225;cido &#250;rico y los inhibidores de la IL-1&#44; ya que la IL-1&#946; es una citoquina clave en el proceso inflamatorio de la gota&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los f&#225;rmacos que reducen los niveles de &#225;cido &#250;rico existen dos estrategias terap&#233;uticas&#58; la reducci&#243;n de la producci&#243;n de &#225;cido &#250;rico mediante la inhibici&#243;n de la xantina oxidasa &#40;febuxostat&#41; o mediante una uricasa recombinante pegilada &#40;pegloticasa&#41; y el incremento de la uricosuria para aumentar la excreci&#243;n renal de &#225;cido &#250;rico &#40;RDEA594&#44; registrado como lesinurad&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los nuevos f&#225;rmacos en desarrollo del tipo inhibidores de la IL-1 destacan anakinra&#44; rilonacept y canakinumab&#44; aunque todav&#237;a no han sido autorizados para la indicaci&#243;n de tratamiento de la gota &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Febuxostat</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Febuxostat resulta m&#225;s eficaz que alopurinol en la reducci&#243;n de los niveles de &#225;cido &#250;rico&#44; no es un an&#225;logo pur&#237;nico e inhibe selectivamente la xantina oxidasa&#46; Se absorbe en un 85&#37; a la hora de su administraci&#243;n&#44; tiene una vida media de 5-8 horas y es eficaz en una sola toma diaria&#46; Su metabolismo fundamental es hep&#225;tico y se elimina en un 50&#37; por heces&#59; el otro 50&#37; es excretado en la orina&#46; La dosificaci&#243;n de febuxostat no necesita modificarse en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada<span class="elsevierStyleSup">40-46</span> y parece ser una alternativa de mayor eficacia en aquellos pacientes en los que no se consigue normalizar los niveles de &#225;cido &#250;rico con alopurinol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pegloticasa</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Uricasa es una enzima que convierte el urato en alanto&#237;na&#46; Es de 5 a 10 veces m&#225;s soluble que el urato y se elimina con mayor facilidad&#46; Uricasa no est&#225; presente ni en el hombre ni en algunos primates&#44; ya que se perdi&#243; mediante una mutaci&#243;n gen&#233;tica en el gen que codifica esta enzima&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pegloticasa es una uricasa recombinante en mam&#237;feros &#40;porcina&#41; pegilada mediante uni&#243;n covalente con polietilenglicol&#46; Parece una buena alternativa enzim&#225;tica al tratamiento convencional reductor de los niveles urato&#44; que suele fracasar en el 3&#37; de los pacientes que padecen gota&#44; y ha sido aprobada por la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; en septiembre de 2010 para el tratamiento de la gota cr&#243;nica refractaria al tratamiento convencional<span class="elsevierStyleSup">47-51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los estudios doble ciego GOUT1 y GOUT2 &#40;Gout Outcome and Urate Therapy 1 y 2&#41; se observaron 212 pacientes aleatorizados a tratamiento con 8 mg de pegloticasa cada dos semanas &#40;n &#61; 85&#41;&#44; cada cuatro semanas &#40;n &#61; 84&#41; o a placebo &#40;n &#61; 43&#41; por v&#237;a intravenosa&#46; Aproximadamente el 40&#37; de los pacientes tratados con pegloticasa lograron una concentraci&#243;n plasm&#225;tica de &#225;cido &#250;rico &#60; 6 mg&#47;dl durante al menos el 80&#37; del per&#237;odo estudiado&#46; El n&#250;mero medio de articulaciones dolorosas disminuy&#243; significativamente con el tratamiento&#58; &#8211;7&#44;4 en el grupo que recib&#237;a el medicamento cada dos semanas&#44; &#8211;6&#44;1 en el grupo que lo recib&#237;a cada cuatro semanas y &#8211;1&#44;2 en el grupo placebo&#46; El tratamiento con pegloticasa tambi&#233;n se asoci&#243; a una reducci&#243;n m&#225;s pronunciada de los tofos&#44; mayor capacidad f&#237;sica y mejor calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como efectos adversos&#44; hay que destacar que las reacciones a la infusi&#243;n fueron muy frecuentes y constituyeron la mayor causa de retirada del estudio&#46; Adem&#225;s&#44; hasta el 80&#37; de los pacientes sufrieron de ataques agudos de gota debido al r&#225;pido descenso de los niveles de &#225;cido &#250;rico&#46; Por ello se recomienda un tratamiento antiinflamatorio agresivo para prevenir los ataques agudos&#44; con colchicina&#44; esteroides o inhibidores de la IL-1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; hasta en un 89&#37; de los pacientes se detectaron anticuerpos antipegloticasa&#44; lo que produjo p&#233;rdida de respuesta y aumento del riesgo de reacciones a la infusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pegloticasa podr&#237;a tener una utilizaci&#243;n mucho m&#225;s restringida que febuxostat&#46; Uricasa recombinante podr&#237;a estar indicada en pacientes con hiperuricemia severa&#44; resistente al tratamiento convencional&#44; con gota tof&#225;cea extensa&#44; persistentes ataques de gota y artropat&#237;a o intolerancia al tratamiento convencional<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RDEA594 &#40;lesinurad&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">En el hombre&#44; la mayor parte del urato filtrado es reabsorbido en el t&#250;bulo proximal y &#250;nicamente el 10&#37; es excretado en orina&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con gota tienen una excreci&#243;n urinaria de &#225;cido &#250;rico ineficiente como mecanismo de la hiperuricemia&#46; El transportador 1&#44; que es un intercambiador de urato y aniones &#40;URAT1&#41;&#44; es el principal transportador de &#225;cido &#250;rico de la luz tubular a la c&#233;lula epitelial proximal y regulador de la excreci&#243;n urinaria de &#225;cido &#250;rico<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; RDEA594 es un inhibidor selectivo del URAT1&#44; actualmente en desarrollo&#44; capaz de normalizar la excreci&#243;n de &#225;cido &#250;rico en pacientes gotosos&#46; El incremento en la excreci&#243;n urinaria de &#225;cido &#250;rico modulando la actividad transportadora del URAT1 podr&#237;a ser un m&#233;todo m&#225;s fisiol&#243;gico y apropiado para controlar la hiperuricemia cuando se utiliza solo o en combinaci&#243;n con alopurinol o febuxostat<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio en fase 2b&#44; multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; doble ciego y controlado con placebo&#44; se evalu&#243; la eficacia y seguridad del RDEA594 en 208 pacientes que presentaban hiperuricemia &#40;&#225;cido &#250;rico &#62; 6 mg&#47;dl&#41; a pesar del tratamiento con una dosis estable de alopurinol&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">end point</span> primario fue la reducci&#243;n porcentual de &#225;cido &#250;rico a las 4 semanas de tratamiento asociando de 200 a 600 mg de RDEA594&#44; en comparaci&#243;n con alopurinol solo&#46; Como <span class="elsevierStyleItalic">end point</span> secundario&#44; se consider&#243; el porcentaje de pacientes que obtuvieron el objetivo de acido &#250;rico &#60; 6 mg&#47;dl&#46; Con la dosis m&#225;s elevada de RDEA594 600 mg&#44; se obtuvo una reducci&#243;n media de un 30&#37; de los niveles de &#225;cido &#250;rico a las 4 semanas en comparaci&#243;n con un incremento de un 3&#37; en el grupo placebo&#46; El 87&#37; de los pacientes a los que se administraba esta dosis de 600 mg consigui&#243; el objetivo de niveles de &#225;cido &#250;rico &#60; 6 mg&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores de la interleucina-1</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El inflamasoma NALP3 y la IL-1&#946; desempe&#241;an un papel crucial en el proceso inflamatorio de la gota&#46; La IL-1&#946;&#44; citoquina proinflamatoria&#44; es un ligando del receptor de la IL-1 clave en el ataque agudo inflamatorio&#46; Los cristales de urato monos&#243;dico son fagocitados por los macr&#243;fagos en la articulaci&#243;n&#44; lo que produce ensamblamiento y activaci&#243;n del inflamasoma NALP3&#44; y resulta en la activaci&#243;n de una proteasa que favorece la activaci&#243;n de la IL-1&#946; a partir de la pro-IL-1&#946; que se segrega desde los macr&#243;fagos en forma biol&#243;gicamente activa<span class="elsevierStyleSup">5&#44;56</span>&#46; Los macr&#243;fagos murinos producen IL-1&#946; en respuesta al dep&#243;sito de cristales de urato monos&#243;dico<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#59; a su vez&#44; la IL-1&#946; activa otros macr&#243;fagos para producir factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;&#44; IL-6 y quimioatrayentes de neutr&#243;filos&#44; y as&#237; amplificar el proceso inflamatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento actual de las crisis agudas de gota consiste en antiinflamatorios no esteroideos&#44; colchicina o esteroides&#59; por ello&#44; el descubrimiento del papel clave que desempe&#241;a la IL-1&#946; en el proceso inflamatorio agudo de la gota en modelos experimentales llev&#243; r&#225;pidamente a desarrollar diversos inhibidores de la IL-1&#946;&#46; En el a&#241;o 2007 se public&#243; un estudio piloto con <span class="elsevierStyleBold">anakinra</span>&#44;<span class="elsevierStyleBold"> </span>antagonista del receptor de la IL-1 que se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide&#46; En 10 pacientes con gota refractaria al tratamiento convencional que recibieron 100 mg de anakinra subcut&#225;nea durante tres d&#237;as se consigui&#243; una respuesta positiva&#44; con resoluci&#243;n de la inflamaci&#243;n en 9 de los 10 pacientes a los tres d&#237;as del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Rilonacept es un<span class="elsevierStyleBold"> </span>receptor soluble de IL-1 unido a la porci&#243;n Fc o fragmento cristalizable de la inmunoglobulina&#44; que inhibe la IL-1&#945; y la IL-1&#946; y que se utiliza en ni&#241;os con el s&#237;ndrome autoinflamatorio asociado a criopirina&#44; en el cual la IL-1 juega un importante papel patog&#233;nico&#46; En un estudio en fase 2 controlado con placebo&#44; 83 pacientes con dos o m&#225;s ataques de gota anuales y en tratamiento con alopurinol fueron aleatorizados a recibir tratamiento con 160 mg subcut&#225;neos de rilonacept o placebo&#46; A lo largo de un seguimiento de 16 semanas&#44; 41 pacientes en tratamiento con rilonacept sufrieron 9 ataques agudos de gota&#44; frente a 39 ataques en los 42 pacientes del grupo placebo &#40;p &#61; 0&#44;003&#41;&#46; El 48&#37; de los pacientes con placebo presentaron ataques agudos de gota&#44; frente a s&#243;lo el 22&#37; de los pacientes tratados con rilonacept<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Canakinumab</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Canakinumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano anti-IL-1&#946; que tiene una larga vida media de 21 a 28 d&#237;as&#59; se une selectivamente a la IL-1&#946; con gran afinidad y previene la uni&#243;n de la IL-1&#946; a su receptor IL-1RI&#46; Fue aprobado en 2009 por la FDA para su uso en el s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado a criopirina&#46; La inhibici&#243;n selectiva de la IL-1&#946; permite suprimir el proceso inflamatorio y reducir los s&#237;ntomas de la artritis gotosa&#46; La administraci&#243;n subcut&#225;nea de una dosis de 150 mg de canakinumab ha demostrado ser superior a 40 mg de triamcinolona en pacientes con gota aguda refractaria al tratamiento convencional o intolerantes a colchicina o antiinflamatorios no esteroideos&#44; reduciendo el dolor mas r&#225;pidamente que tiamcinolona&#44; as&#237; como el riesgo de nuevos ataques agudos de gota&#46; &#218;nicamente el 3&#44;7&#37; de pacientes tratados con 150 mg de canakinumab presentaron nuevos ataques de gota frente a un 45&#44;4&#37; de los pacientes tratados con 40 mg de triamcinolona &#40;p &#61; 0&#44;006&#41;<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los f&#225;rmacos inhibidores de la IL-1 ofrecen una perspectiva prometedora en el tratamiento de los ataques agudos de gota refractaria o en pacientes intolerantes al tratamiento convencional&#44; aunque habr&#225; que esperar el resultado de nuevos estudios amplios con rilonacept y canakinumab en el tratamiento de la gota aguda y su profilaxis&#46; Por otra parte&#44; estos f&#225;rmacos son presumiblemente muy caros y deber&#237;an reservarse para aquellos pacientes con gota refractaria al tratamiento convencional o con contraindicaci&#243;n para la utilizaci&#243;n de antiinflamatorios no esteroideos&#44; colchicina o esteroides&#46; Quiz&#225; podr&#237;a beneficiarse de estos f&#225;rmacos la poblaci&#243;n de pacientes con ERC&#44; ya que no suelen tolerar los antiinflamatorios no esteroideos ni la colchicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran han participado como ponentes en el simposium &#171;Avances en el tratamiento de la gota en pacientes con insuficiencia renal&#187;&#44; patrocinado por Menarini&#46;<br></br><br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="11443&#95;19115&#95;28424&#95;es&#95;11443&#95;tabla&#95;1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11443&#95;19115&#95;28424&#95;es&#95;11443&#95;tabla&#95;1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Objetivos terap&#233;uticos en la gota</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11443&#95;19115&#95;28425&#95;es&#95;11443&#95;tabla&#95;2&#46;docx" class="elsevierStyleCrossRefs">11443&#95;19115&#95;28425&#95;es&#95;11443&#95;tabla&#95;2&#46;docx</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Nuevos f&#225;rmacos para el tratamiento de la gota</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 37 17 54
2024 Octubre 364 88 452
2024 Septiembre 297 77 374
2024 Agosto 277 104 381
2024 Julio 370 69 439
2024 Junio 384 75 459
2024 Mayo 464 73 537
2024 Abril 382 76 458
2024 Marzo 301 58 359
2024 Febrero 323 54 377
2024 Enero 381 44 425
2023 Diciembre 353 38 391
2023 Noviembre 513 72 585
2023 Octubre 508 43 551
2023 Septiembre 390 61 451
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2023 Julio 353 68 421
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2023 Mayo 405 65 470
2023 Abril 156 37 193
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